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권문혁
권문혁(Moonhyuk Kwon) 저자 이메일 보기
경상국립대학교, University of Calgary
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180 KB
  CV updated 2021-12-31 10:20
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Cytochrome P450-catalyzed biosynthesis of a dihydrofuran neoclerodane in magic mint (Salvia divinorum)

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

사루비아 디비노럼(Salvia divinorum)은 꿀풀과에 속하는 식물로 다이터페노이드 계열 천연물질인 항정신병 효과가 큰 살비노린, 살비니신을 생산하기 때문에 고대부터 아즈텍 인디언들이 종교의식이나 치료제로 활용하여 매직 민트라는 애칭을 가지고 있습니다. 특히 살비노린과 살비니신은 인간의 감정을 조절하는 것으로 알려진 특정 오피오이드 수용체에만 선택적으로 결합하는 독특한 구조를 가지고 있습니다. 지금까지 알려진 오피오이드들은 거의 대부분 알칼로이드 계열의 물질들인데, 매직 민트가 만드는 다이터페노이드들은 현존하는 유일한 비알칼로이드성 오피오이드 수용체 결합물질로 알려져 있어서 항정신병 치료제의 기본 골격으로 무한한 잠재력을 가지고 있는 물질로 주목받고 있습니다. 따라서 이 물질을 합성하는 유전자들을 발굴해서 효모에 도입하면 발효를 통해 화학자들에게 기본 골격을 제공할 수 있어서 관련 분야에 큰 공헌을 할 것으로 예상되었습니다.

이에 저희 연구진은 지난 2017년 UC Davis의 Phillip Zerbe 교수 연구팀과의 공동연구를 통해 생합성 첫 단계의 유전자를 발견하였고, 이번 연구를 통해 다음 단계 효소인 P450를 발견하여 매직 민트에서 일어나는 다이터페노이드 대사 과정을 이해하는 데 한 걸음 더 딛게 되었습니다. 특히 이 연구는 단순히 효소의 활성을 발견하는데 그치지 않고, 화학자들과 함께 효소의 작용 메커니즘을 규명하여 primary alcohol에서 산화 반응을 통해 dihydrofuran ring이 형성되는 과정을 명확하게 밝혔다는 점에서 향후 유사 물질 생합성 연구에 큰 도움이 될 것으로 생각합니다.

지난 세기까지 식물 대사 연구는 식물의 생장과 조절에 관련된 primary metabolism이 주류를 이루었습니다. 이에 따라 애기장대나 벼와 같은 모델 식물이나 식량과 관련된 주요 작물들이 연구의 주요 대상이 되었습니다. 반면 식물의 다양하고 고유한 천연물질 생산과 관련된 specialized metabolism은 주로 약용 식물을 대상으로 연구해야 하므로 분자생물학적 도구와 유전체 정보의 부족으로 인해 상대적으로 많은 연구가 진행되지 못하였습니다. 특히 식물마다 대사경로가 특화되어 있어 몇몇 모델 식물의 연구 결과를 일반화하기 어렵습니다.

하지만 21세기 들어 NGS 기술의 발달로 유전체/전사체 분석이 용이해지고 있고, 분자생물학적 도구의 발달로 약용 식물의 specialized metabolism 연구가 활성화되고 있습니다. 대다수의 식물유래 천연물은 자연에 극히 미량 존재하고, 많은 약용 식물들은 제한된 지역이나 특정 계절에서만 서식하며, 품종개량이 미비하여 역병에 취약합니다. 특히 지구온난화로 인한 식생 파괴 문제와 탄소 문제를 해결하고, 지속 가능한 성장을 위해 천연물 생합성 대사 경로를 기존 생물체에 도입하여 목표 물질을 생산하는 세포공장 개발을 위해 각국이 치열한 경쟁을 하고 있습니다. 이에 천연물 생합성에 관련된 유전자원 확보와 생물체의 대사 재설계가 세계를 선도할 주요 기술로 주목받고 있습니다.

우리는 항말라리아 치료제와 마약성 진통제로 사용되는 아르테미시닌과 모르핀이 효모 발효를 통해 생산되는 것이 이제 더 이상 놀랄 일이 아닌 시대에 살고 있습니다. 하지만 이러한 미생물 개발에는 반드시 두 물질을 생합성하는 유전자들의 발굴이 전제되어야 한다는 것을 과학자들은 잘 이해하고 있습니다. 앞으로 관련 연구가 더 활발히 진행되어 베일에 쌓여 있는 다양한 천연물질 생산 과정이 규명되는 것을 흥미롭게 지켜보고, 참여하시면 좋겠습니다.
 

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.

이 연구는 경상국립대학교 연구교수로 재직하면서 캐나다 캘거리대학교에 2년간 파견되어 있을 때 수행되었습니다. 캐나다 중서부 지방의 거점도시인 캘거리에 위치한 캘거리대학교는 1966년도에 설립되어 비교적 짧은 역사를 가지고 있지만, 우수한 과학자들이 모여 세계적인 명문으로 성장한 학교입니다. 특히 식물 분야 연구를 이끌어 가는 교수님들이 함께 시너지를 창출하는 것으로 유명합니다. 경상국립대학교는 생명과학 특성화 대학의 명성에 걸맞게 바이오 분야 연구를 선도하고 있으며, 특히 제가 속해 있는 식물생명공학연구소와 항노화 바이오소재 세포공장 지역혁신연구센터(ABC-RLRC)를 비롯해 식물을 비롯해 합성생물학 연구에서 국내뿐 아니라 국외에서도 인정받는 유수한 연구기관들이 있습니다.

두 기관 모두 기초 연구에서 실용적인 연구개발에 관련한 식물학자, 생화학자, 대사공학자, 미생물학자 등 다양한 분야의 전공자들이 서로의 장점을 공유하고 도와주며 개개인이 가지고 있는 능력을 배로 발휘하며 연구하는 훌륭한 환경을 가지고 있어 즐겁게 일하였고, 현재에도 재미있게 연구하고 있습니다.
 

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

제가 대학원생일 때부터 현재까지 연구활동을 하면서 만난 세 분의 지도교수님들을 우선 소개드려야 할 것 같습니다. 아르테미시닌 생합성에 필요한 두 유전자 모두 제 지도 교수님이셨던 서울대학교 김수언 교수님과 캘거리대학교 노대균 교수님이 발굴하셨고, 특히 노대균 교수님은 효모에 도입하여 발효 생산이 가능한 생물체를 개발하셨습니다. 또한 세계최초로 레티노이드 생산 미생물을 개발한 김선원 교수님까지 세 분 모두 천연물 생합성 연구와 이를 활용하여 미생물 세포공장을 개발하는 연구의 세계적인 권위자들이십니다.

이러한 환경에서 많은 것을 배우고, 논의하고, 치열하게 경쟁하여 연구하는 방법을 터득하게 되었습니다. 특히 유기화학, 식물 생화학, 대사공학을 아우르는 소위 천연물질의 실용화에 필요한 전반적인 모든 지식과 노하우를 각 교수님들로부터 배우고 제 연구에서 자연스럽게 융합하고 있습니다. 어떠한 유용 천연물이라도 그 합성 과정을 이해하고 활용하여 산업적으로 생산이 가능한 생물체 개발할 수 있는 뼈대를 세 분으로부터 배울 수 있어 무척 자부심이 큽니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

합성생물학 분야는 화학, 생물학, 공학에 이르는 다양한 분야가 융합된 학문입니다. 모든 분야를 자신이 혼자서 헤쳐 나간다고 생각하는 순간, 자신의 지식이 얕음을 느끼고 폭넓은 연구를 하지 못하게 됩니다. 필요하면 다른 전문가와 손을 잡아 더 배우고, 전문적인 조언이나 공동연구를 하는 데 주저하지 않았으면 합니다. 박사과정에 들어서는 순간 자신의 지식은 좁고 깊어질 수밖에 없기 때문에 모른다고 부끄러워하지 말고, 상대가 누구든 조언을 구하고 배우는 자세로 연구하면 어느 순간 본인의 능력이 많이 향상되어 있음을 느낄 수 있을 것입니다.

또한 천연물을 연구하기 위해 NGS, 유기화학적, 분석화학적 공부를 많이 하기를 조언 드립니다. 유전자를 발굴하고, 생합성 메커니즘이나 효소 생성물, 대사체 분석, 대사공학적 설계에 필수적인 지식들이 베이스가 된다면 틀림없이 훌륭한 과학자가 될 수 있을 것으로 생각합니다.

5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

우선 매직 민트가 생산하는 다이터페노이드의 대사과정을 모두 규명하고 싶습니다. 특히 dihydrofuran ring 구조에서 furan ring 구조를 만드는 효소를 최우선적으로 발굴할 계획입니다. 나아가 CRISPR을 활용하여 식물의 다양한 specialized metabolism을 규명하고 싶고, 세포 공장 개발에도 많은 연구를 수행하고자 합니다. 그래서 기초연구에 그치지 않고 연구의 결과를 실용화하여 실제로 인류가 필요한 물질들을 지속적으로 공급하고 싶습니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들....

박사과정 지도교수 이셨던 김수언 교수님께서 작년에 타계하셨습니다. 하늘에서 제자가 하는 많은 연구들을 지켜봐 주시고, 흐뭇해 하실 수 있는 연구자가 되도록 더 많은 노력을 기울이려고 합니다.

논문을 쓰기 위한 연구를 하지 말고, 과학적인 시각에서 반드시 필요한 기초연구나 사회에 필요한 연구개발에 보다 집중하라고 지금껏 지도교수님들께 많이 배워왔습니다. 숫자나 성과에 얽매이지 않고, 연구 자체에 더 집중하면 좋은 결과가 나올 것이라 생각합니다. 앞으로 더 관심있게 이 분야 연구를 지켜봐 주시면 감사하겠습니다.

#Plant Specialized Metabolism #Synthetic Biology #Enzyme Mechanism
Category: Biotechnology, Plant Science, Biochemistry
등록일 2022-01-18
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