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김예슬
김예슬(Yeseul Kim) 저자 이메일 보기
국립암센터, 연세대학교 의과대학
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136 KB
  CV updated 2022-04-04 12:00
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조회 2098  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
Functional impairment of CD19+CD24hiCD38hi B cells in neuromyelitis optica spectrum disorder is restored by B cell depletion therapy

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

면역계에서 B세포는 본래 antigen presentation 및 항체 생성의 역할을 한다고 알려져 있었지만, 현재는 그 외에 B세포의 다양한 역할들이 규명이 되었고, 조절 B세포는 조절 사이토카인 (IL-10)을 생성하고 cell-to-cell contact을 통해 T 세포와 직접 상호 작용함으로써 면역 반응을 조절한다고 알려졌습니다. CD24hiCD38hi B 세포는 원래 immature transitional B cell로 알려졌었던 세포타입인데 현재는 bystander activation에 의해 IL-10을 분비하여 CD4+ T 세포가 Th1과 Th17 세포로 분화하는 것을 막고, Tfh세포의 증가를 억제하며, effector T 세포를 조절 T세포로 유도하여 조절 역할을 합니다. 최근까지 CD24hiCD38hi B 세포는 여러 자가면역질환에서 연구되었습니다.

시신경척수염 (neuromyelitis optica spectrum disorder)은 자가면역성 중추신경계 염증성 질환중 하나입니다. 발병률은 낮지만, 주로 젊은 환자에서 발병하며 반복되는 재발은 시력 소실 및 보행장애를 유발하여 재발을 막고 질환 완화를 유지하는게 매우 중요합니다. 시신경쳑수염은 질환특이적인 자가항체 (aquaporin-4-IgG)가 특징적인데 이러한 자가항체를 생성하기에 시신경척수염에서의 B 세포의 pathogenic한 역할은 규명이 되어있지만, 염증반응을 조절하는 기능을 가진 조절 B세포의 역할에 대해서는 알려진 바가 없습니다. 따라서 본 연구에서는 시신경척수염 질병 활성도 (relapse / remission)에 따른 조절 B세포를 연구하여 조절 B세포의 시신경척수염 발병에 어떠한 기여를 하는지 알아보고자 하였습니다.

본 연구에서는 재발 상태의 시신경척수염 환자의 말초에서 조절 B세포의 수적 결핍을 관찰하였고, 특히 bystander activation에 의한 IL-10 생성에 cell-intrinsic한 deficit을 확인하였습니다. 또한, 시신경척수염 환자의 조절 B세포는 CD4+ T 세포의 pro-inflammatory cytokine production을 억제하지 못하였으며, Tfh 세포의 expansion 억제와 조절 T 세포의 증가를 유도하는 기능의 impairment를 보였습니다.

시신경척수염의 대표적인 면역억제제 중 하나인 anti-CD20 therapy (B cell depletion therapy, BCDT)는 CD20을 발현하는 세포들을 타겟하여 pathogenic B 세포를 제거하여 질병 활성도를 낮추고 완화 상태를 오래 유지하도록 하지만, BCDT가 조절 B 세포에 미치는 영향에 대해서는 연구가 부족한 상황입니다. 본 연구에서는 cross-sectional study와 3 years longitudinal analysis에서 BCDT 치료가 조절 B세포의 numerical deficiency를 회복시켰으며, BCDT 치료 후 bone marrow부터 새로 repopulate 된 조절 B 세포의 IL-10 생성 기능이 회복되었고, 이렇게 회복된 조절 B세포에 의한 CD4+ T 세포의 IFN-y, 및 IL-17 생성 억제를 관찰하였습니다.

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결론적으로 본 연구에서는 autoreactive T 세포와 B 세포가 interact하여 disease pathology에 기여하는 시신경척수염에서 CD24hiCD38hi B 세포의 수적 결핍과 impair된 조절 기능이 염증반응을 조절하지 못하여 disease exacerbation에 기여한다고 봅니다. B cell depletion 후, 새로 repopulate 된 B 세포는 functionally competent한 CD24hiCD38hi B 세포의 수적 증가와, pathogenic B 세포의 제거가 함께 면역 균형을 in favour of tolerance로 restore한다고 생각됩니다.
 

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.

저는 국립암센터 종양면역연구과 및 신경과의 김호진 교수님의 지도 아래에 연구를 진행하였습니다. 국립암센터 신경과는 국내 최초로 중추신경계 자가면역질환인 다발성경화증 (multiple sclerosis)과 시신경척수염 (neuromyelitis optica spectrum disorder) 그리고 MOG질환 (myelin oligodendrocyte glycoprotein associated disease) 환자를 전문적으로 진료하는 클리닉을 열어 현재 국내에서 가장 큰 환자 코호트를 구축해 진료 및 연구 중입니다. 저희 연구실은 이러한 코호트와 자체적으로 가지고 있는 바이오뱅크 (PBMC 5000샘플 이상, serum 20000샘플 이상, CSF 3000샘플이상)를 이용한 translational research를 주로 하는데 신경과학과 면역학을 바탕으로 중추신경계 자가면역질환 환자들의 immunophenotyping, 질환군 면역세포의 blood-brain-barrier migration 연구, autoantibody-producing B세포 generation, B-T 세포 상호연관성 연구등을 하고 있고 그 외에 다발성경화증 동물모델 (experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE)로 다양한 약물 테스팅 및 유효성 평가를 하고 있습니다.

저희 연구팀은 특히 임상팀과 실험실로 이루어져 있어 국내에서 드물게 환자 샘플을 가지고 대부분의 연구를 진행하는 곳입니다. Translational research, 특히 면역학 쪽으로 관심이 있으신 연구자분들께는 최적의 연구실이라 생각됩니다. 또한, 국립암센터 자체 대학원인 국제암대학원대학교 혹은 다른 대학교들 (연세대, 이대, 한양대, 성대, 카이스트) 과의 학연과정으로 학위를 할 수 있는 좋은 기회들도 있습니다.
 

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

실험을 하다보면 그 결과가 모여 당장 우리의 생활에 영향을 주기까지는 많은 인내와 오랜 시간이 필요한데, 환자 샘플로 연구를 하다보면 그 시간이 많이 단축되는것 같습니다. 예를들어 저희 연구팀은 질환 특이 자가항체를 immunofluorescence assay와 flow cytometry를 기반으로하는 detection assay를 개발하였는데, daily로 이 assay를 이용하여 환자들의 진단을 돕고, disease activity를 모니터링 할 때 큰 보람을 느꼈습니다. 혹은 조절 B 세포가 환자들의 disease activity와 높은 correlation을 보여 disease activity의 마커로써의 가능성을 보였을 때입니다.

또한 처음 우리 연구실에 들어왔을때 비해 현재는 다양한 경력이 있는 팀원들이 많아져 여러 성과를 내고 있는데 우리 연구실의 성장기에 함께 할 수 있어서 영광입니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

다른 많은 훌륭한 연구자분들이 지난 인터뷰에 언급하신 성실함과 인내를 저도 1순위로 강조하고 싶습니다. 다음으로는 negative 데이터의 중요성입니다. 결국엔 positive 데이터가 성과를 이루지만, 수많은 negative 데이터가 없다면 positive 데이터가 있을 수 없다 생각합니다. 저는 석사 때부터 현재 연구실에 와서도 선배가 없어서 처음 시작할때 여러 시행착오를 겪었습니다. 기존 쌓여있는 데이터가 없어서 하나씩 시도해보며 negative 데이터를 쌓은 후 결국엔 positive 데이터를 쌓을 수 있었습니다. 힘든 시간이었지만 제 손으로 직접 무엇이 되고 안되는 지를 확인해 봤기에 결국엔 모두 값진 자원이 되었다고 생각합니다. 결국엔 피와 살이 될테니 모두들 힘내시길 바랍니다.

그외에 저의 경험을 바탕으로 조금 더 보태자면, 한 연구를 진행하면서 절대 혼자 힘으로 할 수 없는 부분들이 많은데 이럴때 꼭 필요한게 바로 communication, 소통 이라고 생각합니다. 단순히 지식만을 공유하는 소통이 아닌, 상대방과의 협업이 원활하게 되게끔 이끄는 커뮤니케이션 스킬이 모두에게 중요하겠지만, 특히 translational research에 관심이 있으신 분들이라면 꼭 필요하다고 생각합니다.

5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

저는 앞으로도 중추신경계 자가면역질환을 이해하는데 도움이 될 연구를 계속 이어갈 예정입니다. 특히 본 연구에 이어서 조절 B세포의 기전을 좀 더 깊게 탐구해 보고 싶습니다. 최종적으로는 중추신경계 자가면역질환을 포함한 다른 자가면역질환에도 사용 가능한 부작용이 적으며 환자들의 삶의 질을 더욱 향상시킬 치료제 개발에 집중하고 싶습니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들....

먼저 이 연구를 가능하게 해준 시신경척수염 환자들에게 감사의 말씀 드립니다. 아무것도 모를때들어온 저를 좀 더 독립적인 연구자로 클 수 있게 자유로운 연구 환경을 만들어주시고 지도해주신 김호진 교수님, 늘 존경하고 교수님의 제자여서 행복했습니다. 또한 환자들을 위해 밤낮으로 뛰어다니는 임상팀과 늘 서로를 챙기고 배려하며 역대급 팀워크를 보여주는 실험실 동료들도 감사합니다. 본 연구에 관심을 가지고 많은 환자들을 연구에 포함시키려 환자분들 설득해주고 애써주신 장현민 선생님과 매번 언제 올지 모르는 환자 샘플덕에 늘 야근이었지만 지난 몇년간 저와 함께 해주신 유세포분석실의 김태식 선생님이 아니었다면 이 연구가 보다 완성도 높고 이렇게 좋은 저널에 실릴 수 없었을 겁니다. 마지막으로 늘 무한한 서포트와 응원을 해주는 가족, 특히 매번 새로운 자극을 주시는 할아버지께 사랑하고 감사하다고 말하고 싶습니다.

Category: Immunology
등록일 2022-01-10
  댓글 1
회원작성글 김토끼  (2022-01-10 23:54)
꺄 김예슬 멋지다🤩👏👏👏
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