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박솔잎
박솔잎(Solip Park) 저자 이메일 보기
CNIO (Spanish National Cancer Research Center)
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168 KB
  CV updated 2021-12-06 23:20
  논문초록보기
조회 1432  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
Higher order genetic interactions switch cancer genes from two-hit to one-hit drivers

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

우리의 유전자는 생물학적인 부모를 통해 각각 받은 two-copies 로 이루어져 있습니다. 예전부터 알려진 학설로는, cancer driver gene (체세포의 변형이 cancer 를 일으킨다고 알려진 유전자들) 중에서, oncogene 의 경우, single mutation 만으로 암을 일으킨다고 알려져 있으며 (dominant effect) tumor suppressor gene의 경우, 각 각의 copy 가 mutation 이나 copy-number changes 를 가지고 있는 (bi-allelic inactivation) 을 보인다고 생각해 왔습니다. 하지만, 대량의 cancer genomics data 들이 축적됨으로 인해, 다양한 예외의 유전자들이 발견되었고 classical model 의 변형이 필요하다는 논의가 시작되었습니다.

이 논문은 이와 관련하여 두가지 질문을 던지고 있습니다. (1) 암 유형별로 (cancer-type) cancer driver genes 들이 mutation x copy-number change 간의 관계가 얼만큼 diverse 한가? (2) 암 유형별로 차이를 보인다면, 그 이유는 무엇일까?

이 질문에 대한 답으로 cancer genomics 를 이용하여 처음으로 high-order interactions (3-way interaction) 을 제시하였습니다. 즉, 첫번째 유전자 내에서의 mutation 과 copy-number alteration 의 상관 관계 (2-way interaction; cis-interaction) 을 파악하고, 더 나아가 두번째 유전자의 mutation 정보가 어떻게 첫번째 유전자의 2-way interaction 이 바꿀 수 있는지를 분석한 논문입니다. 예를 들어, skin cancer 의 경우, 대표적인 oncogene, BRAFBRAF mutation 과 BRAF copy-number gain 이 유의미하게 같이 나타나지만 (positive 2-way interaction), 이 interaction 은 NRAS mutation 에 따라서 달라지게 됩니다. NRAS mutation 을 가진 cancer sample 의 경우, 2-way interaction 이 사라지게 되고, 반대로 NRAS mutation 이 없는 sample 의 경우, 2-way interaction 이 강화되는 현상을 보게 됩니다 (negative 3-way interaction).

위와 같은, high-order interaction 의 경우, yeast 나 E.coli 등에서는 실험적으로 검증이 되었으나 (cancer) genomics 에서는 처음으로 이 연구를 통해서 분석되었습니다. 특히, 한 명의 암환자가 최소 3개 이상의 다른 cancer driver genes 변형을 가지고 있다고 보고되었기에, 서로 다른 유전자들간의 관계를 밝히는 일은 매우 중요합니다.

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2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.

제가 현재 소속된 연구소는 CNIO (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas; Spanish National Cancer Research Center) 로 스페인, 마드리드에 위치해 있습니다. 이름에서 보듯 국립 암 연구소로, basic science 부터 clinical oncology & biotechnology 까지 암과 관련된 모든 연구를 지원해주고 있습니다. 상대적으로 미국에 비해서, 혹은 다른 유럽의 나라들에 비해서 인지도가 낮을 수 있으나, 전 세계의 cancer research institute 들 중에서 top10 에 드는 내실 높은 연구소 입니다 (Nature Index). Mouse 를 이용한 model organism based experiment approach 를 위한 지원이 가장 독보적이긴 하지만, 제가 소속되어있는 biocomputing 분야 및 EM 을 이용한 structure biology department 등 암과 관련된 거의 대부분에 대한 지원이 확실히 제공되는 연구소 입니다. 한국에서도 많은 연구자 분들에게 소개되어 같이 연구할 수 있는 기회가 있기를 바랍니다.

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3. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

생물학에 모든 분야들이 놀라운 속도로 발전하고 있지만 특히 genomics 분야의 속도는 매우 압도적입니다. Sequencing technology 발전으로, 몇 천명 사람의 sequencing 분석은 많은 논문에서 너무 쉽게 접할 수 있으며 10K 정도의 대규모 분석 역시 여러 consortium 이 진행되고 있습니다. 그렇기에 이 분야에서는 어떤 질문을 던질 수 있느냐가 중요한 능력이라고 생각합니다. 단순히 sample size 가 impact 를 만들 수 없는 시점에서, (1) 얼마나 남다른 질문으로 sample 를 구성할 것인가, 혹은 (2) 기존의 이미 공유된 sequencing (or big-data) 를 이용하여 새로운 질문을 도출할 수 있을 것인가 등이 필요합니다. 이 점은, 다르게 본다면 생물학에 대한 배경이 단단 하다면 자신이 가진 가설을 기존의 big-data 를 통해서 검증할 수 있는 매우 매력적인 분야라고 볼 수도 있다고 봅니다. 이를 위한 bioinformatics/systems biology 에 대한 지식 및 경험은 필수로 갖추고 있다면 많은 분들이 도전할 만한 분야라고 추천드립니다.

4. 연구 활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

이번에 소개된 논문과 연관되어 두가지 프로젝트를 진행하고 있습니다. 첫번째는 time 정보를 적용하여 high-order (trans) interactions 를 밝히고자 하는 연구입니다. 이번 논문에서는 somatic alteration 만을 이용하여 분석하였기에 cause 와 consequence 를 아는 것이 어려웠습니다. 이를 극복하기위해, germline variant 와 somatic alteration 간의 high-order interaction 및 somatic alteration 중에서도 early 와 late event 를 구별하여 분석하는 연구를 진행하고 있습니다. 또한, context-specific high-order interaction 에도 관심을 두고 있습니다. 예를 들어, smoking or alcohol-specific high-order interaction 등에 대한 연구도 진행하고 있습니다.

그 외에도, 다양한 features 들을 통해서 새로운 cancer predisposition genes (germline variants 가 cancer risk 를 높인다고 알려진 유전자) 를 찾는 연구 및 exonic variant 외에 non-exonic variant 를 중점으로 둔 cancer risk factor 찾는 연구를 진행하고 있습니다.

5. 다른 하시고 싶은 이야기들.....

모든 논문들이 중요하고 의미가 있지만 이번 논문은 시기적으로 특별한 두가지 점이 있습니다. Nature Portfolio 에 Behind the Paper 라는 칼럼에서 적었듯이 (https://go.nature.com/3CRgz7W), 이 논문은 제가 postdoc fellow 에서 group leader 로 자리를 옮기는 시점에서 제가 계속 진행해 왔던 일입니다. 이 일을 마무리 하기 위해서 하루에 몇시간은 PI 역할을 수행하면서 학생들을 지도 하거나 grant 작성 등을 하면서, 또 몇시간은 이 프로젝트를 위해서 직접 분석하고 Figure 를 완성하는 작업들을 병행해야 했습니다. 100%의 시간을 쓰지 못했기에 좀 더 빨리 일을 진행시킬 수 없음에 답답하고 아쉬웠지만, 한편으로는 다시 한번 data 를 만들고 figure 를 만들어 내는 노력을 다시금 느끼게 되어 학생들의 progress 를 좀 더 진중하게 보게 도와주었습니다. 또 하나 이 일을 진행했던 시기가 바로 pandemic 상황이었다는 것입니다. 물론 현재도 여전히 끝나지 않은 이야기이지만, 유럽의 다른 나라들 중에서도 높은 사망률 및 감염률을 보인 스페인, 마드리드에서 어린 아이와 함께 연구를 한다는 것은 또 하나의 미션이었습니다. 저는 특히, 마드리드에 도착한지 채 몇 개월도 되지 않은 시점에서, 랩은 아직 setting 도 되지 않은 시점에서 학교에는 갈 수 없는 깨어있는 시간 동안 계속 관심을 요구하는 아이와 함께 하는 연구 생활은 참으로 어려웠습니다. 사실, 연구의 진행은 마드리드에서 summer camp 를 열었던 시점부터 라고 볼 수 있을 정도로 보육 시스템의 유무는 매우 결정적인 요소 였습니다. 오랜 lock down 후에 처음으로 아이를 full-time 으로 camp 를 보냈을 때, 하루가 정말로 길게 느껴지고 이렇게 많은 일을 하룻동안 할 수 있다니 놀랐던 기억이 강렬히 남아있습니다. 많은 분들이 외국에서 아이를 양육하면서 예상치 못한 이런 상황에 다들 고군분투 하셨으리라 생각합니다. 또한, 많은 연구자들이 양육에 관계없이 해외에서 가족과 떨어져 고립되는 상황에서 많은 외로움과 불안함을 겪으셨 을지 상상이 됩니다. 특히, 저처럼 새로운 곳에서 시작한지 얼마 되지 않은 곳에서의 고립은 지지기반이 없기에 더욱 힘들었을 것입니다. 다행히, 저의 연구소는 조금씩 직접적인 만남이 늘고 있고, 항상 도움을 구할 때 들어줄 수 있는 다른 senior 분이 많다는 걸 느끼게 되어 정서적으로 큰 도움을 받고 있습니다. 혹시, 해외에서 이런 어려움을 겪는 분들이 계신다면 미미하지만 응원을 보내며, 주저 말고 주위 분들에게 도움을 구하거나 만남을 추진해보시길 권유 드립니다.

마지막으로, 이름을 언급하지 않아도 한국에서 혹은 해외 곳곳에서, 제가 조금씩 나아가는데 많은 도움을 주신 모든 분들께 감사함을 전합니다.

#Cancer genomics #Systems Biology #oncology
Category: Systems Biology, Cancer Biology/Oncology, Bioinformatics
등록일 2021-12-08
  댓글 1
회원작성글 0907  (2021-12-08 15:53)
솔잎아 축하해 ^^
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