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황희윤
황희윤(Hui-Yun Hwang) 저자 이메일 보기
연세대학교
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  CV updated 2020-11-04 15:35
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Antidepressant drug sertraline modulates AMPK-MTOR signaling-mediated autophagy via targeting mitochondrial VDAC1 protein

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

오토파지는 세포의 항상성과 기능을 유지하기 위해 리소좀을 통해 변형된 단백질이나 손상된 소기관 등을 끊임없이 분해시키는 과정입니다. 오토파지에 의한 관련 질병으로는 현재 암, 신경퇴행성 질환, 노화, 비만, 당뇨 등이 알려져 있으며, 따라서 본 질환을 효과적으로 조절하기 위해 오토파지를 조절하는 메커니즘이 전세계적으로 주목 받고 있습니다. 최근 연구에 따르면 오토파지 관련 질환을 효과적으로 표적 하는 많은 오토파지 조절자가 발굴되고 있지만, 아직 효과적으로 오토파지를 조절할 수 있는 약물의 수가 적고 정확한 표적 및 매커니즘을 규명한 연구는 부족한 상황입니다.

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[그림 1, 본 논문 결과 요약도]


따라서 본 연구를 통해 기존에 임상에서 활용되는 clinical drug library 2,896 종을 활용하여 오토파지를 효과적으로 조절하는 생리 활성 화합물로서 ‘Sertraline ‘ 약물을 오토파지 표현형에 근거한 탐색법으로 발굴하였습니다. 본 화합물은 기존에 항우울제 의약품으로 활용되고 있으며, 임상적으로 안정성 및 독성 평가가 완료되었기 때문에 새로운 활성의 약물개발에 있어 안정성 및 제조상의 장점을 가지고 있습니다. 본 연구에서는 Sertraline이 미토콘드리아 단백질 VDAC1과 직접적인 결합을 통한 저해를 통해 세포 내의 ATP 수준 감소, AMPK 활성화, mTOR/S6K signaling 저해가 순차적으로 진행됨으로써 오토파지 유도 활성이 나타나는 것을 새로이 규명하였습니다. 아울러 VDAC1 단백질 결손 세포에서 Sertraline의 AMKP/mTOR 신호전달 및 오토파지 유도 활성이 완전히 억제되는 것을 확인하였습니다. 이러한 Sertraline의 오토파지 유도 활성은 알츠하이머의 원인 인자 중 하나인 타우 (Tau) 단백질을 분해함으로써 타우 병증을 효과적으로 억제할 수 있음을 제시하였습니다. 본 연구를 통해 Sertraline이 새로운 오토파지 유도제로서의 활용 가능성을 제시하였고, VDAC1 단백질을 표적함으로써 오토파지 관련 질환을 치료하기 위한 새로운 약물 후보 군으로 활용될 수 있음을 입증하였습니다.

뿐만 아니라 sertraline 화합물은 VDAC1 단백질의 저해 기전을 연구하는데 있어 새로운 선도물질로 유용이 활용될 수 있을 것으로 기대합니다. 본 연구는 중국 마카오 대학교 보건과학부 심중섭 교수님과 본 연구실의 김다솔 대학원생이 공동연구자로 참여하여 수행되었으며, 2020년 10월 30일 Autophagy저널에 online 발간 되었습니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.

연세대학교 생명공학과 ‘화학유전체학 글로벌연구실’은 권호정 교수님의 지도하에 13명의 박사 및 학생들로 구성되어 있습니다. 저희 실험실은 각 학생들이 교수님의 지도하에 1~3개 이상의 연구 프로젝트를 수행함으로써 개인의 소질과 역량을 향상시키기 좋은 실험실입니다. 저희 연구실은 암, 퇴행성질환, 대사성질환 등과 같은 다양한 질환을 효과적으로 제어하는 화합물을 발굴하고, 이들의 표적 단백질을 결정함으로써 생체 내 단백질 및 유전체의 기능을 분석하는 화학유전체학 연구를 통해 국제적으로 경쟁력 있는 유전체기능 연구 및 신약개발 기초연구를 수행하고 있습니다.

특히 지도 교수님 이신 권호정 교수님은 국내외 화학생물학 및 단백체학 연구의 leading scientist (h-index 49, 최고 과학자급) 로서 해당 분야의 연구 및 교육을 늘 창의적이며 진취적으로 수행하고 있을 뿐만 아니라, AOHUPO 현 회장, 생화학분자생물학회 화학생물학분과 현 위원장, 한국혈관학회 전임 회장, KHUPO 전임 회장, HUPO 이사 등 국내외 관련 학회에서 오랫동안 봉사해옴으로써 학생들의 귀감이 되어주실 뿐만 아니라, 전문 연구원 간의 발표 및 심층 토의를 통해 해당 분야의 연구자들과 풍성한 교류의 장을 마련해 주십니다. 이를 통해 국내외적으로 연구자간의 학술교류 및 협력연구를 원활하게 수행하는 연구실입니다.

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

현재의 생명공학 분야는 신비한 생명의 지식을 탐구하고 동시에 그것을 응용하고 기술화하여 첨단과학기술을 급속히 발전시켜 나가고 있습니다. 생명공학의 본질을 이해하는 데에 있어서 중요한 요소로서 생명 현상과 기능을 연구하는 순수기초과학연구가 근간이 되고 있으며, 이를 통해서 기술개발의 원리를 독창적으로 추구해야 한다고 봅니다. 현재까지의 대학원 과정을 통해 지도 교수님의 지도에 따라 오토파지의 생명현상 및 이를 제어하는 조절자를 발굴함으로써 개인적으로 연구의 근간을 구축하였고, 공동연구팀과 긴밀한 협조를 통해 다방면적 기술을 도입함으로써 협업 연구 성과를 이루어 냈다는 점에서 의미가 있다고 생각합니다. 본 연구를 통해 연구자의 개인적인 호기심과 만족을 충족하는 것뿐 만 아니라, 궁극적으로 임상적/산업적 활용을 위한 이행 연구를 수행함으로써 본 분야에 종사하는 연구자들 및 산업계분들에게 작게나마 일조할 수 있는 결과를 도출할 수 있었다는 점에서 보람을 느낍니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

아직도 나아갈 길이 멀고 계속 집중하여 연구해야 할 때이지만, 개인적으로 생명공학 연구에 종사하고자 하는 후배 분들에게 조언하자면, 연구를 함에 있어서 가장 중요한 것은 ‘끈기와 꾸준함’과 ‘스스로 문제를 해결하고자 하는 마음가짐’이라고 생각합니다. 대학원 초기에는 학부시절에 대부분 책으로만 배운 분야에 대해 집중적이고 실제적인 연구를 수행해야 했기 때문에 실수도 잦고 새로운 시도에 두려움이 막연하게 느껴지는 것이 사실이었습니다. 실험 결과들은 설정한 가설과 맞지 않는 것이 대부분이었고, 여러 연구 프로젝트를 수행하면서 예기치 않은 결과로 인해 실험 진행이 되지 않은 경우가 많았습니다.

특히 생리활성화합물의 동정된 표적단백질 후보군 중 생리활성과 관련된 표적단백질을 선정하는 부분에 많은 어려움이 있었습니다. 여러 표적단백질 후보 군에 대해 실험하고 선정하는 과정에서 3년 이상의 시간이 소요되었고, 본 기간 동안 슬럼프도 겪었고 좌절도 했습니다. 하지만 이 과정이 없었다면 현재와 같은 유의한 연구성과를 내지 못했을 것입니다. 또한 정규교육과정부터 학부시절까지의 과정과는 다르게 대학원은 누군가가 연구 프로젝트 및 학위를 책임져주지 않기 때문에, 책임감 있게 자신의 일을 스스로 묵묵하게 수행하는 자세가 필요하다고 생각합니다. 누군가의 도움으로 한시적으로는 문제가 해결될 수 있지만, 스스로 문제에 부딪치고 해결하는 능력을 기르지 못한다면 앞으로의 일에 대한 막연함은 오랜 기간 지속될 것입니다. 생명공학 연구는 특성상 장거리 마라톤과 같다고 생각합니다. 연구에 스스로 꾸준히 집중하며 가끔 지칠 때 주의를 다른 곳으로 돌려 환기할 필요가 있습니다. 현재가 있어야 미래가 존재하며, 현재의 행복이 미래의 행복이 될 수 있다고 생각합니다. 꾸준한 자기 관리와 스트레스 조절을 통해 현재의 행복을 찾고, 실패와 경험을 밑거름 삼아 성공한 연구자로서의 꿈을 미래의 행복으로 설정하여 연구에 정진한다면 좋은 결실을 맺을 수 있을 것입니다.

5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

석박사 과정 초기 때는 비록 새롭고 처음 하는 일에 두려움을 가져 실수도 잦았지만, 지도교수님의 아낌없는 격려와 지도덕분에 묵묵히 자신의 일을 하며 실험을 주도 함으로써 한층 성장할 수 있는 발판을 마련하였습니다. 아직은 박사 학위과정이 남아있기 때문에 섣불리 어떠한 구체적인 일을 하겠다고 말하는 것은 시기상조라고 생각하지만, 개인적으로 생명 공학 분야 졸업 후 국내정부출연 연구기관의 연구원으로 종사하고 싶습니다. 또한 바이오 분야 핵심 인재로 성장하기 위해 꾸준히 자기계발에 힘쓰고자 합니다. 주도적인 연구계획 설계 및 수행을 위해 여러 분야의 포괄적인 공부를 수행하고, 또한 어학 능력도 지속적으로 향상시킴으로써 다양한 배경을 가진 글로벌 연구자들과 보다 효율적인 커뮤니케이션 및 공동연구를 하고 싶습니다. 앞으로의 연구를 통해 여러 교수님들의 발자취를 따라 미력이나마 생명공학 연구에 도움이 되는 연구자로 성장하는 것이 장래 포부입니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들....

다시 한 번 아낌없는 격려와 지도를 통해 부족한 저를 이끌어주신 권호정 교수님께 감사의 인사를 드립니다. 연구 부분뿐만 아니라 여러 고민을 함께 해 주시며 언제나 넓은 시각으로 연구를 바라보고 도전할 수 있도록 지도해주신 덕분에 포기하지 않고 달려올 수 있었습니다. 또한 오랜 학위 기간 동안 언제나 변치 않는 지지를 보내주시고 위로와 사랑을 주시는 저희 부모님께 감사의 말씀을 드립니다. 그리고 본 논문의 질적 향상을 위해 노력해주신 심중섭 교수님 (공저자), 2% 부족한 연구를 채워준 다솔이 (공저자), 입학부터 박사과정 말년까지 언제나 함께한 태영이 또한 실험실 구성원, 공동연구팀 분들께도 감사의 말씀을 전합니다.

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Category: Biochemistry, Chemical Biology
등록일 2020-11-09
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