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조효제
조효제(Hyo Je Cho) 저자 이메일 보기
University of Michigan, 현 (주)에일론
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Covalent inhibition of NSD1 histone methyltransferase

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

본 연구 논문은 소아 백혈병 발생과 밀접하게 연관된 것으로 보고된 히스톤 메틸화 효소 중의 하나인 NSD1 단백질의 SET 도메인을 대상으로 구조 기반의 비가역적인 저분자 저해제 물질 (irreversible small-molecule inhibitors)을 최초로 제시하며 이의 약물 효과를 검증한 내용입니다.

2012년에 제가 본 연구를 시작할 무렵, 구조생물학적 관점에서는 이미 NSD1 SET domain의 3차 구조는 밝혀져 있어 프로젝트 진행이 순조로울 것으로 예상하였습니다. 하지만, 실제로 NMR 실험을 통한 Hit 물질이 도출된 결과에 대한 분석과정에서 기존의 3차 구조가 밝혀진 construct에서의 C-말단 부분의 구조적 변화가 약물의 결합 및 작용에 중요한 역할을 할 것으로 분석되었기에, C-말단 부위의 길이 변화를 포함한 다양한 constructs를 디자인하여 후보 물질이 결합된 복합체 구조 결정을 위한 실험을 반복 수행하였지만, 처음 예상과 달리 저해제 후보 물질이 결합된 3차 구조 획득의 어려움이 있었습니다. 3차 구조 기반의 아미노산 서열 조작 작업을 통해 대략 350여 개의 다양한 constructs를 제작하였습니다. 본 논문에 소개된 BT3 후보 물질에 대한 복합체 구조는 단백질 결정화 조건 획득을 위한 스크리닝 실험 이후에 한달 정도의 시간이 지난 상태에서 딱 하나의 조건에서, 예쁘게(?) 생성된 결정을 확인하였고, 추가 재연은 되지 않았기에, 조심스럽게 준비한 회절 실험 데이터를 통해 성공적으로 복합체 구조를 확인할 수 있었습니다. 사실 2년의 시간 동안 거의 매달 가속기 빔타임 때마다 다양한 조건의 soaking 실험을 준비했지만 native 단백질 구조만 확인되었고, 어떤 경우는 salt crystal이었고, 어떤 경우는 회절 해상도가 너무 낮아 구조 해석에 어려움을 겪기도 하여 프로젝트 자체를 포기할 시점에 새로운 출발점이 되는 실험 데이터를 확인했던 순간이었던 것 같습니다.

복합체 구조를 확인하고서, 최종 논문이 출판되기까지 수년의 시간이 경과되었습니다. 이유는 신약 후보 물질의 개발 과정에서, 복합체 구조는 SAR 실험을 위한 새로운 시작 단계가 되었고, 약물 효과 검증을 위한 다양한 추가 실험들이 반복되었기에, 초기 중요한 시작점을 제시한 이후로 저의 역할은 다른 연구자들의 결과를 해석하며, 추가로 필요한 in-vitro assay 부분에 집중되었던 것 같습니다. 그리고 NSD 단백질 저해제 관련되어서는 docking, 모델링을 통한 다수의 논문이 다른 연구 그룹에서 발표되었습니다. 실제 3차 구조를 통해 결과를 알고 있는 상황에서 저해제 후보 물질에 관한 모델링 논문을 보며, 이러한 virtual screening (docking) 연구 방법 및 결과 해석의 의미에 대해서도 관심을 갖게 되는 계기가 되었던 것 같습니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁드립니다.

미국 미시간주 앤아버(Ann Arbor)에 위치한 미시간대학교 의과대학 소속의 Tomasz Cierpicki 랩에서 2012년부터 2017년까지 포스닥 과정으로 연구를 진행했습니다. 본 연구실의 궁극적인 목표는 특정 단백질의 활성을 저해하는 물질 (small molecule inhibitor)을 개발하고, 비임상 실험 단계 까지를 내부적으로 자체 수행하며, 상용화를 위한 특허 출원 및 제약회사와의 계속적 협업이 주된 연구과제였습니다. 랩에는 다양한 분야의(세포생물학, 유기 합성, 생물리화학, 생화학, 구조생물학) 전공 지식을 갖춘 10여 명의 포스닥과 테크니션들이 각자의 분야에서 최고의 능력을 발휘하며 프로젝트 단위의 팀 연구를 진행했습니다. 저는 학위 과정에서는 X-선 결정학 방법으로 구조 해석 및 생화학적 실험 기법으로 기능을 규명하는 연구를 주로 했었고, 포스닥 과정에서는 Xtal 뿐만 아니라 NMR 실험을 병행하여 효율적으로 target 단백질과의 저분자 저해제 복합체 구조해석 및 다양한 생물리화학적 실험 기법들을 활용하여 다수의 신약 개발 연구 프로젝트에 참여하며, academic 수준에서 경쟁력 있는 신약 개발의 초기 단계 과정을 경험하는 계기가 되었습니다.

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

학부 졸업을 앞두고, 대학원 진학을 고민할 때, 어떠한 전공으로 대학원 과정을 선택할지 고민을 했던 적이 있습니다. 당시 학과에 새로 부임하시는 지도교수님께서 포스닥 과정 동안 X-ray crystallography라는 당시의 hot 한 연구 기법으로 신생 연구실이 셋팅되는 것을 알고서 지도교수님을 찾아가서 면담 이후에 첫 번째 제자가 되었습니다. 교수님께 직접 다양한 실험 과정을 빡세게(?) 배우는 계기가 되었습니다. 석, 박사 과정 동안 총 13개 단백질의 구조를 규명한 연구 실적을 바탕으로, 졸업과 동시에 미국으로 포스닥 과정을 나왔을 때, 미국의 새로운 환경은 낯설었지만, 연구실 환경은 너무나도 똑같아 금방 새로운 프로젝트에 쉽게 익숙해졌던 것 같았습니다.

또한 미시간대학교의 생물학 전공 관련 연구자 모임인 KBM에서 만난 분들과의 네트워킹은 다양한 분야에 대한 지식을 넓히고, 지금까지도 계속 연락을 하는 소중한 사람들을 알게 된 것 같습니다. 발표된 논문의 method 부분에 적용된 실험 방법이 16가지 정도입니다. 비공개 실험 데이터까지 포함하면 정말로 다양한 분야의 실험, 전공 지식이 융합된 내용이라 생각됩니다. 새로운 연구 방법에 대한 계속된 적용과 결과에 관한 토론 그리고 연구 방향의 효율적 설계 과정을 익히며 연구의 질적 향상이 되었던 것 같습니다.

4. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

현재 저는 학교에서의 연구 경험들을 바탕으로, AI 기업체에서 인공지능 기술을 활용한 신약 개발 연구를 진행하고 있습니다. 단백질 3차 구조 기반의 저분자 저해제 물질 도출 과정(SBDD)을 인공지능 기술을 적용하여, 약물 개발의 초기 단계에서 시간과 비용을 단축하며 최적화된 후보 물질을 제시할 AI 모델을 개발하고 있습니다. 그리고 단백질 구조 기반의 AI 모델 개발 과정에서 가장 취약점인 밝혀진 단백질의 3차 구조의 개수 및 종류가 제한적인 부분과 3차 구조가 밝혀지지 않은 target에 대해서도 효과적인 Hit 도출 AI 모델의 적용을 위해서, 그동안의 단백질 3차 구조 해석에 관한 오랜 연구 경험을 바탕으로 인공지능 모델을 통한 단백질을 구성하는 1차원 아미노산 서열로부터 3차원 구조 예측 방법을 개발하여 특허를 출원하고서, CASP14 (국제 단백질 구조 예측 경진대회)에 참가하였습니다.

처음 회사로부터 입사 제의가 왔을 때, 그리고 작년 11월 인공지능 관련 컨퍼런스에서 어느 교수님께서, 본인은 인공지능으로 단백질 구조 예측은 불가능한 연구 분야라고 딱 잘라서 말하는 것을 들었을 때, 저는 빈 연습장에 하나씩 단백질의 구조가 형성되는 과정을 적으며, 생물학적으로 발생되는 단백질의 folding 부분을 어떻게 컴퓨터 언어를 통해서 그리고 인공지능 모델을 적용하여 예측할 수 있을지 고민해 보았습니다. 그리고 “정말로 불가능한 것인가?”에 대해 스스로 되물어 보곤 했습니다. 그동안 배우고, 경험했던 전공 관련 지식은 많지만, python 언어를 통한 RNN, CNN 등의 알려진 machine learning 기법을 통한 연계성이 저에게는 너무나 부족한 부분이었기에, 기존의 다양한 연구 그룹의 논문, 방법들을 찾아보고, CASP13 대회에서 이슈가 되었던 알파폴드 예측 방법에 대해서도 파악해 가는 시간을 가졌습니다. 비록 몇 개월 동안의 짧은 대회 준비 기간이었지만, 회사에서 함께 연구를 진행한 훌륭한 팀원들 덕분에 저의 구조생물학적 관점의 아이디어를 전산학적 언어로의 표현이 효율적으로 진행되는 과정을 보면서 더욱더 이 분야에 대해서 제 개인적으로 흥미와 관심이 더 커지게 된 것 같습니다. CASP14 대회 결과는 올 연말에 발표가 되기에, 저희가 개발한 새로운 기술이 어느 정도의 예측 능력으로 평가될지는 모르겠지만, 제 스스로는 최소한 실험적으로 단백질 결정 구조를 확인할 수 있는 단백질체에 대해서는 인공지능 기술로 3차 구조를 예측할 정도의 능력을 갖춘 모델이 개발된 것으로 판단됩니다. 물론, 이번 CASP14 대회에 참가하면서, 예측 정확도 향상 및 구조 예측 기술의 효율적 적용을 위해 계속해서 연구 개발이 필요한 부분을 더욱 절실히 알게 되었기에, 그러한 부분에 대한 연구는 계속되고 있습니다. 그리고 단백질의 결합 공간에 대한 3차원 구조 정보를 바탕으로 최적의 Hit 물질을 도출하는 목적으로 개발된 다수의 AI 모델 (AdamNet 플랫폼) 역시 내부적으로 다양한 조건에서의 테스트를 계속해서 진행하며 의미 있는 검증 결과들이 확인되고 있으며, 현재는 Hit 이후의 Lead 발굴 및 lead optimization 과정에 대한 후속 모델들이 연속적으로 개발되고 있습니다.

2019년에 GENTRL이라는 기술을 통해 DDR1 kinase의 저해물질을 46일 만에 도출, 실험적으로 저해 효과를 확인한 논문이 발표되었고, 제 스스로에게도 흥미로운 결과였지만, 내부적으로 분석을 했을 때, 도무지 어떠한 과정으로 진행된 것인지에 대한 구체적 설명이 생략되어 답답했던 적이 있습니다. 현재는 이 논문에서 어떠한 문제점, 어려움이 있었을지에 대한 추측이 되고, 개선 방향이 조금씩 눈에 들어오기 시작하였습니다. AI 기술은 계속해서 급속하게 발전되고 있고, 현재 코로나바이러스 사태가 길어지며 더욱더 “인공지능 기술을 활용한 신약 개발이 가능하지 않을까?”하는 기대 속에 많은 도전이 계속되고는 있지만, 현재까지 뚜렷한 효과 있는 약물의 발굴은 성공적으로 진행되지 못한 현실입니다. 제 개인적으로는 생물학적 지식, 약리학적 지식, 의약합성 그리고 전산학적 지식 이 모든 domain 지식에 대한 효과적 융합의 어려움이 가장 큰 문제점이라 생각됩니다. 다양한 전공 지식의 구성원들이 함께 머리를 맞대어 시너지 효과가 절실히 필요한 상황인 듯합니다. 본 인터뷰 내용을 보며, 평소에 인공지능 기술을 활용한 신약개발에 높은 관심과 함께 시스템생물학 혹은 생물정보학등의 생물학적 배경지식과 함께 컴퓨터 언어에 대한 이해와 구사 능력이 있으신 훌륭한 분들의 연락을 기대해 봅니다^^ 제 개인적으로는 새로운 분야에 대해서, 새로운 접근법으로 즐겁게 연구할 수 있는 기회로 생각하며, 의미 있는 성과 도출을 위해 계속 노력하고 있습니다.

5. 다른 하시고 싶은 이야기들....

본 연구를 성공적으로 마무리할 수 있게 해주고, 포스닥 과정 동안 언제나 즐겁게 연구할 기회와 환경을 제공해준 Tomek과 Jola 교수님께 항상 감사하게 생각하며, 함께 연구했던 동료들에게도 고맙게 생각합니다. 그리고 저에게 많은 가르침을 주신 강범식 지도교수님께도 이러한 기회를 통해 감사의 마음을 전합니다. 또한 회사에서 다양한 AI 모델을 통한 신약 개발 연구에 집중할 수 있도록 아낌없는 지원과 환경을 제공해 주시는 ㈜와이디생명과학 이진우 회장님과 ㈜에일론 조경민 대표님 이하 관계자분들 모두에게 감사드립니다. 마지막으로 저를 계속해서 응원해주는 사랑하는 와이프 이수진 박사와 가족 모두에게 고마움과 감사의 마음을 전합니다.

 등록일 2020-09-09
Category: Chemical Biology, Structural_Biology, Cancer Biology/Oncology
  댓글 3
회원작성글 모기시로.  (2020-09-10 00:10)
조효제 박사님 축하드립니다.
회원작성글 xtal  (2020-09-10 10:28)
안녕하세요~ 정찬 박사님 맞으시죠?^^ 감사합니다.
얼마전에 소개된 박사님 논문도 봤습니다.
계속해서 좋은 논문 많이 발표하시네요, 축하드려요~!!
회원작성글 모기시로.  (2020-09-10 10:33)
네.. 맞습니다.
저는 이제서야 포닥동안 한 연구가 논문으로 나오네요.
박사님께서는 회사 생활 하시면서 연구하시기 힘드실텐데 존경스럽습니다.
앞으로도 좋은 연구 결과 기대하겠습니다.
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