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곽상수
곽상수(Sang Su Kwak) 저자 이메일 보기
Massachusetts General Hospital/Harvard Medical School
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Amyloid-β42/40 ratio drives tau pathology in 3D human neural cell culture models of Alzheimer’s disease

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

알츠하이머병(Alzheimer’s disease, AD)은 가장 흔한 치매(dementia)의 한 형태로서 발병 시 기억상실, 사고기능 저하 및 행동양식의 변화 등을 동반하는 질병입니다. 여러 임상연구를 통해 관찰한 결과 알츠하이머병은 보통 60세 이후의 노년층에서 주로 발병이 확인이 되고, 나이가 5년 늘어날수록 발병확률이 두 배 정도 증가하는 것으로 파악되고 있습니다. 세계적으로도 알츠하이머병 환자의 수는 계속 증가추세에 있기 때문에 적절한 치료법이 개발되지 않으면 상당수의 사람들이 알츠하이머병과 함께 노년을 맞이할 수 있다는 연구결과들이 발표되고 있습니다. 이에 많은 연구자들이 알츠하이머병의 발병 원인 및 발병 기작을 밝히고 알츠하이머병의 치료제 개발을 위한 신약후보물질 발굴을 위해 많은 연구 자원을 투자하고 있습니다. 하지만 안타깝게도 현재까지도 알츠하이머병의 발병 원인이 무엇인지, 적절한 치료법은 무엇인지에 대한 명확한 답을 얻지 못하고 있습니다. 실제로 많은 제약회사들이 수 십 년간 알츠하이머병의 치료제 개발을 위해 많은 신약들을 시험해 오고 있지만, 거의 모든 신약들이 임상시험에서 실패하고 있는 상황입니다.

알츠하이머병의 치료제 개발이 어려운 이유 중의 하나는 전임상시험에서 필수적인 실험동물의 부재라고 할 수 있습니다. 물론, 많은 연구 그룹에서 다양한 생쥐 모델을 만들어서 알츠하이머병을 연구하고 있기 때문에 실험동물 모델이 전혀 존재하지 않는 것은 아닙니다. 하지만, 생쥐 모델의 가장 큰 문제는 인간에서 나타나는 알츠하이머병의 복잡한 병리현상이 생쥐 모델에서는 상당부분 일어나지 않는다는 점입니다. 알츠하이머병의 가장 큰 병리적 특징으로는 대뇌 조직에서 노인성반(Amyloid plaques)과 신경섬유다발(Neurofibrillary tangles, NFTs)로 알려진 두 가지의 비정상적인 단백질 응집체가 나타나는 것입니다. 생쥐 모델에서는 이 두 가지 특징이 제대로 구현되지 않기 때문에 인간의 유전자를 과발현시키는 방법으로 실험동물 모델을 만들 수 밖에 없습니다. 하지만, 이 과정에서도 신경세포의 사멸 등과 같은 중요한 병리적 소견이 나타나지 않습니다.

이것을 해결하기 위해 많은 연구 그룹에서 인간 유도만능줄기세포(Induced pluripotent stem cell, iPSC)를 이용하여 알츠하이머병의 새로운 모델을 만들고 있습니다. 하지만, 알츠하이머병은 임상적 소견이 나타나기까지 대략 20여년 정도가 소요되는 것으로 알려져 있습니다. 즉, 충분히 노화가 진행된 신경세포에서 알츠하이머병의 병리적 특징이 나타난다는 의미입니다. 이에 반해, 유도만능줄기세포는 초기발생단계로 세포를 되돌리는 것이기 때문에 노화를 유도하기 위해서는 상당한 시간이 소요됩니다. 그럼에도 불구하고 유도만능줄기세포가 가지고 있는 잠재적 가능성이 매우 크기 때문에 새로운 in vivo 모델로 주목을 받고 있으며, 3차원 세포 배양 및 오가노이드 기술 등을 이용하여 보다 질병 환경과 유사한 모델을 구축하기 위해 많은 연구자들이 노력을 기울이고 있습니다.

본 연구는 선행연구에서 알츠하이머병 연구를 위해 개발한 3차원 세포 배양 모델을 개선/발전시키는 것으로 시작하였습니다. 선행연구에서는 인간 신경초기 세포(Human neural progenitor cell, hNPC)를 이용하여 아밀로이드-베타(Amyloid-β 또는 Aβ)를 다량으로 생산하는 세포주를 만들었고 이들을 3차원 세포배양 조건에서 분화시켜서 Aβ의 축적이 타우 단백질의 과인산화 및 축적/응집을 유도할 수 있음을 규명하였습니다. 이번 연구에서는 기존에 만들어진 세포들에서 단일세포 클론들을 선별하여 우선적으로 실험 환경의 균일성을 확보하였습니다. 흥미로운 점은 3차원으로 배양/분화된 신경세포 클론들은 각기 다른 Aβ42/40 비율을 나타내었고, 타우 단백질의 인산화 및 응집 등이 Aβ42/40 비율의 변화에 따라 조절되는 것을 관찰하였습니다. 즉, 높은 비율의 Aβ42/40은 타우 단백질의 과인산화를 강력하게 유발한다는 직접적인 증거를 제시하였습니다. 더욱 놀라운 점은 높은 비율의 Aβ42/40 조건이 주어지면 3차원 세포배양 조건에서 분화된 정상 신경세포에서도 타우 단백질의 과인산화 및 응집의 증가된다는 것이었습니다. 이러한 결과들은 알츠하이머병의 병리 발생, 특별히 타우 병리 발생에 있어서 Aβ42/40 비율이 Aβ의 절대량 변화보다 더 중요하다는 것을 의미하는 것으로 향후 신약개발 단계에서 중요하게 고려되어야 할 사항임을 의미하고 있습니다. Aβ42/40의 비율이 어떻게 타우 병리를 조절하는가에 대한 구체적인 세포학적 기작은 후속 연구를 통해서 밝히고자 합니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.

저는 박사학위 지도교수님이셨던 조철오 교수님의 추천을 받아서 미국 보스턴에 있는 매사추세츠종합병원(Massachusetts General Hospital) Genetics and Aging Research Unit으로 오게 되었습니다. 이곳은 신경과 소속의 연구 유닛으로 Rudolph Tanzi 교수의 총괄 지도하에 알츠하이머병을 연구하고 있으며 저는 김두연 교수님 연구팀에서 Research Fellow로 일하면서 3차원 세포배양과 관련된 다양한 연구 프로젝트를 수행하고 있습니다. 저희 연구팀은 3차원 세포배양 기법을 응용하여 in vivo 모델을 대체할 수 있는 다양한 in vitro 실험 모델을 개발하고 있습니다. 최근에는 단일세포 RNA 시퀀싱 및 생물정보학 분석을 통해서 알츠하이머병에서 특이적으로 발현하는 유전자를 탐색/분석하고 있으며 찾아낸 후보 유전자들이 타우 병리, 나아가서 알츠하이머병의 병리 발생에 어떤 역할을 하는가에 대한 기능연구를 진행하고 있습니다.

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

알츠하이머병을 연구하기 위해 지금의 연구실로 왔을 때에는 기대보다는 두려움이 더 많았습니다. 전공이 세포생물학이었기 때문에 어느 분야에서든 저의 장점을 충분히 활용할 수 있다는 것은 알고 있었지만 막상 신경생물학이라는 새로운 분야를 시작한다는 것은 저에게는 큰 도전이었습니다. 또한 연구실의 이름에서 알 수 있듯이 이곳은 유전학을 기반으로 알츠하이머병을 연구하는 곳이기 때문에 저의 전공이 이곳에서도 인정을 받을 수 있을지도 확실하지 않았습니다. 하지만, 논문을 읽으면서 떠오르는 아이디어를 지속적으로 제안하고 저의 장점을 충분히 활용할 수 있는 실험을 디자인 하면서 연구를 지속하다 보니 차츰 이 실험실에서도 저의 영역이 만들어지는 것을 느낄 수 있었습니다. 다행히 지도교수이신 김두연 교수님도 저와 비슷한 생각을 가지고 계셨기 때문에 상호 협력하여 아이디어를 발전시킬 수 있었습니다. 현재는 여러 팀원들과 협력하여서 미세유체기기(microfluidic device), 3차원 이중/삼중세포 공배양 기법 등 다양한 in vitro 실험 플랫폼을 개발하고 있으며 이 기기들을 이용하여 타우 병리 등과 같은 알츠하이머병의 병리 유발 기작을 분자적 수준에서 규명하는 연구를 수행하고 있습니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

연구를 수행하는 것은 낯선 세계와 마주하는 것과 같습니다. 그렇기 때문에 실패와 시행착오를 겪는 것은 어찌 보면 당연합니다. 세상의 모든 일들이 그렇듯 한 번에 쉽게 진행되는 일은 없는 것 같습니다. 대학원을 마치고 석사 혹은 박사학위를 받았다 하더라도 대학원에서 겪었던 비슷한 어려움들이 끊임없이 내 앞에 나타나는 것을 자주 경험하게 됩니다. 솔직히 저도 실험이 막히거나 계획했던 일이 뜻대로 진행되지 않을 때 누군가 답을 알려줬으면 하는 바람을 가질 때가 종종 있습니다. 하지만 대부분의 사람들이 아는 바와 같이 정해진 답이나 지름길 같은 것은 없습니다. 단지 내게 주어진 상황에서 얼마나 인내하고 고민 하느냐가 지금의 상황을 좋은 방향으로 이끌고 갈지 아니면 이곳에서 오래 머물지를 결정하는 것 같습니다. 한 가지 확실한 점은 그러한 일련의 과정들이 절대로 무의미하지 않다는 것입니다. 때로는 반복되는 실패 속에서 자존감이 무너지고 삶에서 회의가 느껴질 때가 오게 될 수도 있습니다. 하지만, 그 과정을 거치고 나면 어느새 한 단계 성장해 있는 나 자신을 보게 될 것입니다.

5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

저는 3차원 이중세포 공배양 기법을 이용하여 정상세포를 각기 다른 Aβ42/40 비율 조건에 노출시킨 후 각각의 조건에서 특이적으로 발현하는 유전자들을 단일세포 RNA 시퀀싱으로 분석하는 일을 진행하고 있습니다. 이 연구를 통해서 Aβ42/40 비율이 어떻게 타우 병리를 유발하는가에 대한 구체적인 기작을 연구하고자 합니다. 향후 신경염증과 대사조절 그리고 신경세포의 흥분독성(Excitotoxicity) 및 세포 사멸 등에 관한 연구를 진행하여 해당 유전자들의 기능적 역할을 밝히고자 합니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들....

늘 그렇듯이 논문은 제1저자 한 명의 노력으로 되지는 않는 것 같습니다. 아낌없는 조언과 재정적, 정신적으로 지원해 주신 김두연 교수님께 감사를 드리고, 실험을 수행할 때 많은 도움을 주었던 여러 공저자들에게도 큰 감사를 전하고 싶습니다. 특히 유닛의 리더로서 최상의 연구환경을 제공하기 위해 힘써주신 Rudolph Tanzi 교수님께 특별 감사의 말씀을 전해드립니다. 아울러 타지에서 아이들을 돌보느라 고생하는 아내와 낯선 언어에서도 씩씩하게 자라고 있는 두 아이에게도 사랑한다는 말을 전하고 싶습니다.

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 등록일 2020-03-24
Category: Neuroscience
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