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김경수(Kyungsoo Kim) 저자 이메일 보기
연세대학교
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  CV updated 2020-03-20 13:37
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Single-cell transcriptome analysis reveals TOX as a promoting factor for T cell exhaustion and a predictor for anti-PD-1 responses in human cancer

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

T 세포의 탈진(Exhaustion)은 최근 많이 연구가 되고 있는 분야입니다. 이는 최근에 많이 연구가 되고 있는 항암치료 중 면역항암치료법에서 가장 중요한 부분입니다. T 세포의 경우 정상적인 상황에서는 항원의 존재 하에 활성화되어 항원을 공격합니다. 하지만 T 세포가 지속적으로 항원에 노출되었을 시에는 T 세포가 지치는 상황이 발생하게 됩니다. 이런 지친 T 세포 (Exhausted T cell)는 정상적인 T 세포와 다르게 항원을 제대로 공격하지 못합니다. 이러한 T 세포의 탈진은 크게 두가지 경우에서 주로 연구가 되어왔습니다. 그 두가지는 바이러스 감염의 상황과 암 조직 내부의 상황입니다.

암 조직 내부에서는 많은 종류의 세포들이 어우러져서 암 미세 환경을 구성하고 있습니다. 구성 세포 들에는 크게 암세포, 면역 관련 세포와 주변 표피세포 등을 들을 수 있습니다. 면역 관련 세포들은 각각 맡은 역할을 수행하는데 이에는 T 세포 또한 포함되어 있습니다. 일반적으로 암 조직 내부에서 T 세포들은 암세포를 비자기세포로 인지하고 공격을 합니다. 하지만 암세포들 또한 T 세포들의 공격에 가만히 기다리고 있지는 않습니다. 암세포들은 T 세포의 공격을 피하기 위해 T 세포들의 탈진을 가속시킵니다. 이 때 암 세포는 표면에 PDL1을 발현하여 T 세포의 PD1과 결합, T 세포의 탈진을 유도하는 것으로 알려졌습니다. 그러나 이 과정에 대해서 자세히 알려지진 않아서 이 둘의 결합을 방해하는 방식으로 대부분의 면역항암제들이 개발되어왔습니다.

하지만 이러한 면역항암제는 암 종에 따라 반응률이 많게는 30%에서 적게는 5% 정도 밖에 되지 않는다는 문제점이 있습니다. 이러한 반응 여부의 차이에는 여러 요인이 작용하는데 이 중 암 미세 환경 자체가 반응 여부에 영향을 준다는 결과가 여러 연구에서 보고되어 왔습니다. 따라서 어떤 암 미세 환경의 차이가 반응성에 영향을 주는 지 많은 연구가 되고 있습니다.

과거에 면역 세포나 다른 단일 세포들의 특성을 연구할 때는 주로 FACS 방식이 이용되어 왔습니다. 이는 수 많은 단일세포들의 특성을 항체의 결합을 통해 수치화할 수 있는 훌륭한 기술이지만 알고 있는 물질에 대해서만 측정이 가능하다는 단점 또한 있습니다. 이에 최근에 단일 세포 전사체 분석법이 개발되었는데, 이는 단일 세포 내에 존재하는 전사체들의 서열을 모두 읽는 기술입니다. 이 때 각 세포들의 전사체들은 따로 표지 되어서 각각의 세포의 특성 연구가 가능합니다. 따라서 최근에 많은 연구자들이 단일 세포 전사체 분석을 통해서 암 미세 환경 내에서 면역세포의 차이점을 발견하고 이를 반응성의 차이와 연결시켰습니다.

본 연구실의 경우는 이러한 암 미세 환경 내에서 탈진 T 세포의 차이에 따른 암 환자의 예후 차이와 면역항암제 반응성의 차이를 주목하여 연구를 진행하였습니다. 연구 중에 TOX라는 물질이 실험용 쥐 뿐만 아니라 실제로 환자의 암 미세 환경 내부에 존재하는 T 세포의 탈진에 중요한 역할을 한다는 사실을 밝혀내었습니다. 또한 추가적인 분석을 통해서 암 환자의 예후와 면역항암제 반응성에 영향을 준다는 사실을 발견하였습니다.

이러한 단일 세포 연구법의 경우 최근 2-3년 이내에 수 많은 응용 법들과 연구법들이 개발되어서 추후에도 무궁무진하게 발전할 것으로 기대됩니다. 10 년 전의 microarray와 같이 짧게는 5년에서 길게 10년 정도는 꾸준히 이용될 것으로 보입니다.

이 연구 주제를 갖고 연구를 진행하게 된 계기에는 공동연구를 진행해 주신 연세대학교 하상준 교수님의 역할이 컸습니다. 제 지도교수님이신 이인석 교수님과 하상준 교수님의 공동 연구를 진행 중에 T 세포의 탈진에 관련 있는 유전자들의 목록을 만들게 되었습니다. 그 중 TOX라는 유전자가 목록의 상위에 존재를 하고 하상준 교수님께서 참석하신 다른 학회에서도 관련 목록에 보고가 되었다는 사실을 말씀해 주셔서 연구를 진행하게 되었습니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.

저는 현재 연세대학교 생명공학과 이인석 교수님 연구실에서 박사 과정을 마치고 동대학원에서 포닥생활을 하고 있습니다. 저희 연구실은 생화학과의 하상준 교수님, 세브란스의 김혜련 교수님을 비롯한 여러 의대 교수님들의 도움을 받아 연구를 진행하고 있습니다. 덕분에 많은 환자 샘플들을 이용해 분석을 진행할 수 있었습니다.

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

느낀 점이야 셀 수도 없이 많지만 대학원 생활을 하면서 가장 중요하다고 느낀 것은 이 분야의 변화는 속도가 매우 빠르다는 점입니다. 제가 대학원을 처음 지원하고자 생각했을 때 주로 사용되던 microarray 기술이 어느새 RNAseq 기술로 대체되고 최근에 이르러서는 single cell RNAseq 기술로 대체되었습니다. 이러한 분야의 특성에 발맞춰서 지도교수님이신 이인석 교수님께서는 항상 새로운 트렌드에 관심을 많이 가지셔서 좋은 연구를 진행을 할 수 있었던 것 같습니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

위의 답변과 연결되어서 드리고 싶은 말이 있습니다. 빨리 바뀌는 분야의 특성상 저는 많은 실패를 거듭하면서 졸업 관련 주제를 찾게 되었습니다. 그 때 그 때의 분야의 트렌드를 쫓으려 하기 보다는 항상 트여 있는 시야로 발전 가능성을 보고 연구를 진행하면 좋을 것 같습니다. 제가 대학원생 초기였을 때 인기 있던 많은 분야가 고작 3-4년 만에 인기를 식은 것을 보면 알 수 있을 것 같습니다.

5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

지금은 우선 연구실에서 진행하던 일들을 정리를 하고 외국으로 건너가 박사 후 과정을 진행하려고 계획 중에 있습니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들....

항상 좋은 가르침 주시는 이인석 교수님 감사합니다. 부족한 점이 많지만 항상 좋은 조언으로 이끌어 주셔서 연구를 진행할 수 있었던 것 같습니다. 또한 항상 연구에 귀감이 되는 동 연구실의 연구원들 모두 감사합니다.

Category: Genetics, Immunology
등록일 2020-03-30
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