한빛사 인터뷰
1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드
본 논문은 선천성 유전자 결함으로 인한 단백질 형태 이상 질환(Protein conformational disease, PCD)인 남포성 섬유증 (Cystic Fibrosis,CF) 및 펜드리드 증후군 (Pendred syndrome) 등의 치료제 개발을 위한 신규 타겟을 밝혔습니다. Cl-(염소)등 음이온을 운반하는 이온 채널(ion channel) 중 대표적인 단백질로 CFTR 과 pendrin 이 있습니다. 이들은 소화기, 호흡기 및 외분비선을 포함하는 분비기관 내 상피세포에서 음이온 전해질을 운반 함으로서 점액의 원활한 분비에 중요한 역할을 하며, 외부 병원체로부터 인체를 보호하는 일차 면역 기능에 유리한 환경을 만들어줍니다. 그러나 CFTR(ABCC7)의 F508 이 삭제되는 유전자 돌연변이 및 pendrin(SLC26A4) 의 H723R 돌연변이는 단백질 접힘 결함(protein folding defect)을 유발하며, 미접힘(misfolded) 단백질은 정상적인 골지(Golgi)-매개 단백질 분비경로로 진입할 수 없어 이온 채널에 장애가 발생하면서 이온 밸런스 붕괴로 인해 상피세포에서 두껍고 끈적거리는 점액이 만들어져, 궁극적으로 낭포성 섬유증 및 펜드리드 증후군을 각각 유발하게 됩니다.
본 연구진은 선행 연구를 통해 미접힘 단백질 ΔF508-CFTR 및 H723R-pendrin 의 단백질 수송을 회복시키는 골지 우회 ‘비전형적 단백질 분비 (Unconventional protein secretion, UPS)’ 로 불리는 새로운 기전을 규명한 바 있습니다. 이번 논문에서는 미접힘 단백질의 UPS 을 통한 세포막 발현을 특이적으로 단백질 미접힘 반응(UPR) 센서 중 IRE1α 의 키나아제 (kinase) 활성화를 통해 이룰 수 있음을 밝혔으며, IRE1α 키나아제 활성화제 유효성분인 화합물 (E)-2-(2-chlorostyryl)-3,5,6-trimethyl-pyrazine (CSTMP) 의 미접힘 단백질 UPS 활성화 효과를 세포주 및 유전자 결함 생쥐 모델에서 확인하였습니다. ‘비전형적 단백질 분비’는 지난 20년간 단백질 수송 (protein secretion) 분야에서 많은 관심을 받고 연구되어오고 있으며 기관지 확장증, 만성 췌장염, 선천성 청각장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 등 질환에 대한 연구에서 중요한 타겟으로 여겨지고 있습니다.
2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.
저는 연세대학교 의과대학 약리학교실 이민구 교수님 연구실에서 석박사 통합과정, 박사후 과정을 거쳐 현재는 강사로 재직 중이며 비전형적 단백질 분비를 연구하고 있습니다. 저희 연구실은 여러가지 질환들과 연관된 상피세포에 존재하는 수송단백, 수송체 등 단백에 대한 분자세포생물학적 조절기전 및 생리적 기능을 연구하고 있고, 또한 약물 수송과 관련된 유전자들의 next-generation sequencing (NGS) 등 분석을 통해 약물유전체학 연구를 하고 있습니다. 이민구 교수님께서는 상피세포의 수송단백 관련 연구의 세계적인 권위자이시며 분자세포생물학적, 전기생리학적 및 유전체 연구 방법을 동시에 적용하는 시너지 역량을 갖추고 계십니다. 또한 본 연구진은 한국연구재단 리더연구자 지원 사업 창의적연구 ‘세포 막수송 분자조절 연구단’으로 선정되어 별다른 연구비 걱정 없이 실험에 집중할 수 있는 좋은 연구환경을 가지고 있는 의생명 과학자 양성의 요람 역할을 하고 있습니다.
3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람
이번 논문을 통해 낭포성 섬유증 등 유전성 질환의 새로운 치료법을 밝혀냄으로써 해당 질환으로 인해 고통 받고 있는 환자들에게 희망이 될 수 있다는 점에서 가장 큰 자부심을 느낍니다. 대학교때 약학을 전공하면서 신약개발을 포함한 모든 연구는 수많은 실패와 좌절을 견뎌내야 가능하다고 배웠었습니다. 그럼에도 불구하고 좋은 약을 만듦으로 인류에 의미 있는 일을 하고 싶은 저의 열정과 소신이 꾸준한 연구를 통해 비로소 성과로 빛을 발할 때 가장 큰 보람을 느낍니다.
4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?
창의적인 아이디어는 꾸준한 문헌 공부는 물론 끊임없는 정보통합과 질문, 사색, 그리고 다른 연구자들과의 토론을 통해 얻어집니다. 대부분 연구자들이 그렇듯 저 또한 연구를 하면서 세웠던 수많은 가설들은 틀릴 때가 많았고, 실험은 예상을 벗어날 때가 정말 많았습니다. 하지만 실패한 원인을 분석하고 보완된 방법으로 다시 시도 하다 보면 정답을 찾아내는 순간들의 뿌듯함을 꼭 경험해보셨으면 합니다. 따라서 긍정적인 마인드와 인내심은 행복한 연구자에게 꼭 필요하다고 생각합니다.
세계적으로 노벨상을 거머쥔 많은 의과학자들이 단백질 수송에 대해 연구를 해온 만큼, 유전성 호흡기, 소화기 질환, 신경질환 및 종양 등을 연구하고자 하는 후배들과 유학준비생들에게 유망한 분야라고 생각합니다.
5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?
현재 CFTR 의 비전형적 단백 수송기전에 대해 계속해서 연구하고 있으며 본 논문의 후속 연구로 IRE1α 의 키나아제 활성화제 스크리닝 연구도 하고 있습니다. 앞으로 단백질 수송관련 다른 선천성 난치병에 대한 연구도 계획하고 있습니다.
6. 다른 하시고 싶은 이야기들....
저를 의과학 연구자로 입문하도록 인도해주시고 과학자로 성장하도록 양성해주신 이민구 교수님께 감사 드리며 동고동락하는 약리학 교실원 들에게 고맙다는 마음을 전합니다. 저를 삶과 과학을 사랑하는 아이로 키워주시고 인생의 희로애락을 항상 함께해 주시는 부모님께 깊은 감사 드립니다.
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