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조재호
조재호(Jae Cho) 저자 이메일 보기
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Structural basis of the UDP-diacylglucosamine pyrophosphohydrolase LpxH inhibition by sulfonyl piperazine antibiotics

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

제가 속해있던 실험실의 주 연구주제 중 하나가 그람 음성균의 외막의 필수 요소 중 하나인 Lipid A의 생합성 과정인데, 이번 연구는 그 생합성 과정에 관여하는 LpxH라는 효소의 작용을 억제함으로써 항생 효과를 내는 small molecule drug를 개발하는 연구입니다. 박테리아들이 현존하는 모든 항생제에 저항성이 생기고 있어서, 기존에 작용했던 요소들이 아닌 새로운 타겟에 작용하는 항생제 연구가 필수적입니다. 그럼에도 불구하고 제약회사 입장에서는 완전히 새로운 항생제는 연구비용이 너무 많이 드는 것에 비해 즉각적으로 얻는 이윤은 별로 없기에 개발에 투자를 잘 안하는 추세입니다. 상황에 이렇기에, 학계에서 새로운 타겟들을 발견해내어 항생제 개발의 첫 단추를 끼워 그 다음 단계로 나아갈 수 있도록 돕는게 시급합니다.

박테리아 중에서도 특히 그람 음성균은 내부 세포막, 펩티도글리칸 세포벽, LPS를 포함한 외막으로 바깥 요소들로부터 보호를 받을 수 있는 두터운 barrier를 가지고 있어서 항생제 개발이 더 어려운데, WHO에서 발표한 항생제 개발이 시급한 병원체 리스트를 보면 그 중 대부분이 그람 음성균에 해당합니다. 그렇기에 그람 음성균에게 필수요소인 Lipid A를 만드는 과정을 타겟으로 삼아 새로운 항생제 개발을 할 수 있지 않을까 하는 생각으로 연구를 진행했습니다.

한가지 효소를 타겟삼아 항생제 개발을 하려면 그 효소의 구조에 대한 이해가 필수이기에, 먼저 타겟 삼은 효소의 구조를 밝혀내었고 (Cho et al., (2016) Nature Microbiology), AstraZeneca의 한 그룹에서 찾아낸 lead compound를 기반으로 다양한 변형을 주어가며 항생제의 항균력이 향상이 되는지를 실험해보았지만, 큰 변화를 보기는 어려웠습니다. 그러던 중 기준을 삼은 lead compound가 타겟으로 삼은 효소에 어떻게 붙는지를 보여주는 구조를 X선 결정학으로 밝혀내었고, NMR을 통해서 X선 결정학으로는 보기 어려운 다른 binding 형태가 있다는 것을 알게 되었습니다. 그 실험결과들을 기반으로 small molecule compound를 합성하여 테스트해본 결과 항균력이 눈에 띄게 향상되었고, 더 다양한 종의 박테리아들에게 효과가 있었습니다. 이 연구를 통해 새로운 항생제의 binding mode를 밝혀내었고, 그 결과를 기반으로 의미있는 항균력 향상을 이룰 수 있다는 걸 보였기에, 앞으로 이 연구내용을 기준으로 실상에서 사용될 수 있는 수준의 새로운 항생제 개발까지 연구가 진행되어 갈 기반이 될 수 있을 거라 생각합니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.

이 연구는 듀크 대학의 생화학과에 속해있는 Pei Zhou 교수님의 지도하에, 듀크대 화학과의 홍지용 교수님 실험실과 협업을 통해 진행되었습니다. 듀크대 생화학과는 X-ray crystallography, NMR, Cryo-EM 등을 이용한 구조 생물학과 분자 생물학, cell signaling, RNA/DNA biology, protein design 등 다양한 연구를 하는 실험실들이 있고, 근처에 UNC, NCSU 등의 대학들과 Research Triangle Park에 있는 여러 Biotech 회사들과 NIEHS를 포함한 연구기관들이 있어서 다양한 협업을 하기에 좋은 곳에 위치해 있습니다.

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

연구를 함에 있어서 정말 끈기가 중요하다는 걸 여러번 느꼈습니다. 올바른 실험 조건을 찾기 위해선, 비슷한 실험을 끝없이 반복해야한다는 건 대부분의 연구분야가 비슷하겠지만, 구조 생물학은 특히 올바른 컨디션이 잡히기 전까진 실험 진행이 아예 안되는 경우가 많습니다. 첫 논문때는 몇 주만에 논문 진행이 가능할만한 결과가 나오는가 하면, 1-2년 동안 거의 제자리였던 적도 있습니다. 비슷한 주제를 가지고 몇년동안 씨름을 하다보니 하던 연구를 마무리부터 해야하는데, 지쳐서 새로운 연구를 하고 싶다는 생각이 계속 들었던 적도 있었습니다. 그래도 효소에 항생제가 붙어있는 구조를 통해서 어떻게 그 항생제가 작용하는지가 설명이 되고, 추가적인 변형들이 어떻게 항균력을 향상시키는지가 설명이 되는 걸 볼 때 비로소 잘 맞추어진 퍼즐을 보는 것 같아 보람이 있었습니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

한국에서 학부과정을 마친 후 미국으로 박사과정을 온 아내에게 듣기론, 한국에서 학부만 마치고 미국 대학원에 지원하는 게 한국에 있는 학생들 입장에서는 정말 큰 용기를 필요로 한다고 들었습니다. 하지만 아내를 비롯한 이 곳으로 유학 온 분들의 이야기를 들어보면, 처음 유학 오기 전에는 여기에 있는 사람들보다 자신이 많이 부족하지 않을까 고민을 많이 해서 두려움이 크셨다고들 하셨습니다. 하지만 실제로 여기에 오고 나서는 한국에 있는 분들과 열정과 실력면에서 차이를 못 느꼈다는 얘기들을 하셨습니다. 아직 박사과정에 들어가지도 않았는데, 이 곳에 오셔서 인터뷰를 읽고 있는 분이 있다면, 분명 학부때의 저보다 훨씬 더 큰 열정을 가지고 계신 분일 거라 생각합니다. 만약 유학을 시도해보고 싶은 마음이 있는데, 엄두가 나지 않으신다면 일단 시도는 꼭 해보셨으면 합니다. 그런 열정으로 준비하신다면 좋은 결과가 있을 거라 생각합니다.

5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

박사과정 동안에는 주로 protein의 구조를 밝혀내고, 그 것을 기반으로 항생제 개발하는 연구를 했지만, 이제는 분야를 넓혀서 RNA Biology와 genetics쪽으로도 더 연구를 하고 싶어서 지금은 National Institute of Environmental Health Sciences 라는 정부기관에서 연구를 하고 있습니다. 예전엔 drug의 대부분이 protein을 타겟으로 하는 small molecule compound였다면 이젠 그 타겟이 protein 만이 아닌 DNA와 RNA로까지 넓혀가고 있고, 이젠 drug의 역할을 하는 것도 small molecule을 넘어 peptides, recombinant proteins, RNA 등으로 확장되고 있습니다. 연구분야를 넓혀서 기존에 존재하지 않았던 방식으로 그래서 기존에는 치료하지 못했던 질병들을 효과적으로 치료할 수 있는 drug 개발을 하고 싶습니다.

 등록일 2020-02-26
Category: Biochemistry
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