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김헌석
김헌석(Heon Seok Kim) 저자 이메일 보기
한양대학교, 기초과학연구원
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Adenine base editors catalyze cytosine conversions in human cells

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

Cas9 nuclease로 대표되는 유전체 엔지니어링기술은, 연구자가 원하는 방향으로 유전체를 편집할 수 있는 매우 유용한 도구입니다. 그 강력함으로 인해 이 기술은 Cell Biology 뿐만 아니라, 유전자 치료 및 작물 개발 등에 매우 활발하게 이용되고 있습니다. 그러나 모든 기술이 그렇듯, 하나의 기술로 우리가 원하는 유전체 편집을 모두 할 수는 없었습니다. 그렇기에 DNA에 insertion/deletion을 일으키는 nuclease, gene의 발현량을 조절하는 activator/repressor, 더 나아가 DNA상의 단일 base만 치환하는 base editor까지 다양한 기술들이 개발되어 왔습니다. 이번 논문은 base editor, 그 중에서도 adenine base를 치환하는 adenine base editor (ABE)에 관련된 연구입니다.

Base editor는, DNA에 선택적으로 결합하는 nickase Cas9 (nCas9)과 base의 amine group을 제거하는 deaminase로 이루어져 있습니다. 현재까지 cytosine base editor (CBE)와 ABE가 개발되었으나, 둘의 개발과정은 다소 다릅니다. CBE는, 자연계의 다양한 종 유래의 cytosine deaminase를 이용해 각종 버전이 만들어 졌습니다. 그러나 ABE는 자연에 존재하지 않는, 인공적으로 만들어진 adenine deaminase를 이용해 만들어 졌습니다. 자연계에 존재하던 adenine deaminase는 대부분 RNA 를 표적 하는 단백질들로, DNA base 치환에는 효과가 없었기 때문입니다. 그래서 하버드의 리우 교수 그룹은 RNA 를 표적 하는 adenine deaminase의 효소 활성을 매우 끌어올려 DNA에도 작용할 수 있게 진화시켜 ABE를 만드는데 성공했습니다.

하지만, 이렇게 자연계에 존재하지 않던, hyper-active한 효소에 부작용이 전혀 없기는 불가능 하다는 생각이 들었습니다. 그래서 다양한 인간 세포와 시험관에서 테스트 해 본 결과 이 ABE가 adenine뿐 아니라 cytosine도 특정 조건에서 치환한다는 사실을 발견해 보고하게 되었습니다. 유전자 치료를 위해 ABE를 사용 함에 있어, 의도된 adenine 뿐 아니라 cytosine을 치환하게 되면, 치료의 결과가 완전히 예상하지 못한 방향으로 흘러갈 수 있습니다. 저희는 이번 연구를 통해, ABE가 cytosine을 치환하는 경우에 대해 자세히 연구해, 그 규칙을 발견해 내어 ABE 를 디자인 할 때의 가이드라인을 설정할 수 있었습니다. 한편, 이를 역 이용하여 특수한 경우의 cytosine만 치환하는 아주 정교한 base-editor로 ABE를 사용할 수 있는 가능성을 보였습니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.

한양대학교 화학과 Molecular Genome Engineering Lab은 배상수 교수님의 지도 아래 유전체를 편집하거나 조절하는 다양한 도구들을 개발, 검증하고 그와 관련된 분석 파이프라인까지 개발하는, genome engineering의 모든 것을 활발히 연구하는 곳입니다. 저와 배상수 교수님은 서울대학교 화학과 김진수 교수님 연구실에서 처음 학생과 post.doc으로 만나 연구를 함께 했는데, 제가 졸업 한 후에는 다시 PI와 post.doc 관계로 연을 이어가게 되었습니다. 현재 3명의 post.doc 연구원과 8명의 학위과정 학생께서 활발히 연구를 진행하고 계십니다.

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

매우 빠르고 활발한 분야를 연구하다 보니, 매일 어떤 논문이 나왔는지 확인하고, 하루라도 빨리 데이터를 얻어야 한다는 스트레스가 심했습니다. 다만 새로운 기술이 나오면 항상 빨리 시험해 볼 수 있었고, 트렌드를 빠르게 따라 갈 수 있는 점이 즐거웠습니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

새로운 기술을 연구하는 것은 재미있는 일인 것 같습니다. 새로운 도구나 방법론이 보고 되었을 때, 그때 그때 그들을 내 것으로 만들어 두시면 좋을 것 같아요. 그리고 주로 pipette을 잡고 실험하시는 분이라도 꼭 어느 정도의 bioinformatics는 공부 하셨으면 좋겠습니다. 분명히 큰 도움이 될 거에요.

5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

현재는 Stanford University의 Hanlee Ji lab에서 연구를 계속하고 있습니다. 저희 연구실은 clinical sample에 관련된 sequencing에 아주 큰 전문성을 가지고 있는 연구실입니다. 지금까지 단련해 왔던 각종 genome editing 기술과 sequencing 기술을 이곳에서 적용해, clinical sample에서의 genome editing과 single-cell sequencing, long-read sequencing을 엮어보고자 합니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들....

우선 이 일을 하는데 있어서 큰 도움을 준 한양대 유경씨, 규호 그리고 MGEL 구성원 모두에게 감사의 말씀을 전합니다. 학위 과정을 마친 후 연구를 계속 이어나가게 도와주신 경희대 의과대학 허준호 교수님, 한양대 화학과 배상수 교수님, 1년 남짓한 시간이지만 하고 싶은 연구를 제가 원하는 대로 마음껏 하게 지원해 주셔서 정말 즐겁게 지낼 수 있었습니다. 이 자리를 빌어 다시 감사의 말씀을 드리고 싶습니다.

현재 Stanford에서 연구를 이어 나갈 수 있도록 해 주신 UNIST 조승우 교수님, 많은 경험을 하게 해 주셔서 감사드려요. 아무 것도 모르던 학부생을 연구자로 만들어 주신 울산대학교 의과대학 김용섭 교수님, 권지연 박사님 감사드립니다. 연구의 모든 부분을 늘 도와준 다은이 가영이, 그리고 세종이 너무 고맙습니다. 학위 과정에 도움을 많이 받은 김진수 교수님 연구실 교수님과 구성원 모두 감사드립니다.

마지막으로 가족과, 늘 곁에서 가장 큰 힘이 되어주는 여자친구에게 무한한 감사를 드립니다.

 

 등록일 2019-10-04
Category: Biotechnology
  댓글 1
회원작성글 길라잡이  (2019-10-07 13:46)
좋은 연구 결과 축하드려요!
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