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최규성
최규성(Kyu Sung Choi) 저자 이메일 보기
KAIST
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Prediction of IDH genotype in gliomas with dynamic susceptibility contrast perfusion MR imaging using an explainable recurrent neural network

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

뇌교종(glioma)은 가장 흔한 원발성 뇌종양이고, 그 중 조직병리학적으로 악성도가 가장 높은 고등급 (grade IV)에 해당하는 다형성 교모세포종(Glioblastoma multiforme)이라는 질병은 지난 20년간 환자의 median survival로 대변되는 치료 성적이 별반 나아지지 않는 매우 어려운 질환입니다. 2016년 뇌종양의 WHO classification이 바뀌면서 뇌교종의 분류 기준이 기존과 달리, 이소시트르산 탈수소효소 (isocitrate dehydrogenase; 이하 IDH)의 유전자 변이와 1p/19q codeletion의 유무에 따라 재분류되게 되었으며, 이로써 더 예후를 잘 설명하게 되었습니다. 특히, IDH 유전자는 수많은 뇌교종의 유전자 변이들 중 driver gene으로 생각되는 유전자로, 절제연의 범위를 결정하거나, 치료 반응의 예측에 중요한 역할을 한다는 결과들이 밝혀져 왔습니다. 더불어, 최근 이러한 mutant IDH를 inhibition하는 small molecule 들을 이용한 여러 전임상 연구들에서 소기의 성과가 보고되고 있으며, 계속 진행되고 있습니다. 따라서 치료 계획 수립 또는 임상시험 평가에 있어 이렇게 수술전에 비침습적으로 IDH 유전자 변이 유무를 아는 것은 매우 중요한 정보입니다. 하지만, 이를 알기 위해 조직을 얻어야 하지만, 신경외과 의사 입장에서도 종양이 매우 심부에 위치했거나, 고령 환자가 많아 마취의 위험성 또한 부담스러운 것이 사실이었습니다. 따라서 영상의학과 의사의 입장에서는, 이러한 IDH 유전자의 변이 유무 정보를 비침습적으로, 신뢰할 수 있는 수준으로 예측할 수 있다면, 임상의와 환자에게 도움을 줄 수 있으리라고 생각하고 연구를 진행하였습니다.

본 연구는 IDH 변이와 종양 혈관신생이 관련이 있다는 보고들에 착안해, 뇌교종 환자들에서 종양내 혈류량 변화를 볼 수 있는 관류강조 자기공명영상(perfusion-weighted MRI)을 얻고, 시간에 따라 변하는 이러한 신호의 temporal pattern을 학습하는 convolutional LSTM with attention mechanism이라는 딥러닝 기법으로 분석하여 IDH 변이를 예측하고, 딥러닝 모델이 이러한 예측을 위해 attention한 부분이 IDH 변이를 잘 설명하는지에 대한 정성적 해석까지 진행한 연구입니다. 그 결과 기존의 평균 혈류량 (mean rCBV) 만으로는 구분해서 예측할 수 없었던 IDH 변이까지 바르게 예측할 수 있었으며, 이 때 모델이 attention 하는 부분이 IDH 변이 유무에 따라 유의하게 달랐으며 흥미로운 양상을 보여주었습니다. 최근에도 T2 FLAIR 및 T1 강조 조영증강영상과 같은 conventional structural MRI만을 이용, convolutional neural network으로 IDH 변이 예측을 한 딥러닝 이용 연구는 있었지만, 유전형 변이와 그로 인해 발현되는 conventional MRI의 신호 강도 (소위 imaging phenotype) 사이에는 관여하는 다른 변수가 너무 많아 그 관계를 modeling 하기에는 어려울 것으로 생각되었고, 결정적으로 딥러닝 모델이 왜 그러한 예측을 했는지에 대한 정성적인 해석이 어려웠습니다. 본 연구는 IDH 변이에 대해 보다 많은 정보를 담고 있는 관류강조 영상을 분석에 이용하므로써, 민감도와 특이도 등 진단능 (diagnostic performance) 도 개선하였지만, 정성적으로 해석도 가능하게 한 것에 연구의 의의가 있습니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.

저는 군의관 대신 KAIST 의과학대학원 박사과정에 진학하여 전문연구요원으로 복무하며 본 연구를 수행하였습니다. KAIST 의과학대학원은 매우 다양한 분야의 우수한 연구자들과 쉽게 공동연구를 할 수 있는 환경이어서 이 점이 다른 대학과 비교할 때 융합연구에 있어 큰 장점입니다. 또한 개인적으로는 의대에 편입하기 전 학부 때 전기공학을 전공한 것이 융합연구에 도움이 되었습니다. 한편, 저희 연구실은 주로 각종 뇌영상 분석이나 행동실험을 통해 인간의 감정과 행동에 대한 computational modeling 연구를 하는 연구실로, 지도교수님이신 KAIST 의과학대학원 정범석 교수님께서 학생의 연구 자율성을 매우 존중해주시고, 새로운 도전에 대한 지원을 아끼지 않으시며, 바쁘신 와중에도 자주 discussion 해주셔서 이것이 제가 딥러닝과 의과학을 융합하여 연구할 수 있었던 토양이 되었습니다.

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

누구나 그렇지만 저도 연구자로서 시작하는데 어려움이 많았습니다. 특히 방법론적으로도 빠르게 발전하는 딥러닝 및 기존의 뇌영상 분석 방법론을 이용하면서도 최신 의과학 연구주제를 선택하기 위해선, 양쪽 모두의 최신지견을 어느 정도 파악할 수 있어야 했고, 이러한 융합연구분야 자체가 초창기이기 때문에 마땅히 supervised 받을 곳이 없다는 점이 굉장히 어려웠고, 두 교신저자 교수님과 김병훈 선생님의 도움을 받아 간신히 주제에 안착할 수 있었습니다. 우선 지도 교수님께서는 진심으로 학생의 입장에서, 학생의 장래에 도움이 되는 것에 대해 항상 같이 고민해주시고, 학술적으로도 매우 열정적인 분이시며 세세한 것까지 꼼꼼히 지도해주셔서 연구 전반에 걸쳐 표면적인 것보다도 깊은 지혜들을 배울 수 있었고, 공동 교신 저자이신 서울대병원 영상의학과 최승홍 교수님 또한 학문적 성취도 뛰어나시지만, 연구를 이어가는 자세와 도전정신에 대해, 그리고 특히 연구 주제를 정하고 확장하는데 있어 정말 많은 점을 배울 수 있어 감사했습니다. 끝으로, 처음부터 주변에서 많이 말렸던 KAIST 의과학대학원 진학을 결심하고 많은 부분을 혼자 고군분투하여 작지만 결실을 이뤄낸 제 스스로에 대해서도 기특하다고 말해주고 싶습니다. 앞으로 연구를 이어가도 될 것 같다는, 연구자로서 스스로에 대한 믿음을 조금이나마 더 가지게 된 점이 가장 큰 수확이었습니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

이미 많은 연구자들이 본인의 연구분야에 딥러닝을 적용하고 있습니다. 하지만, 제대로 연구하기 위해서는 두 분야 모두 열심히 연구해야만 공허한 숫자에 그치지 않는 결과로 이어질 수 있는 것 같아 어찌보면 한쪽 길만 가는 것보다도 어려운 길 같습니다. 물론 데이터 확보도 중요하고, 학습하고자 하는 함수를 어떻게 잡느냐도 중요하며, 그에 따른 적절한 모델 설계를 위해서는 딥러닝 지식뿐 아니라 의과학의 domain knowledge 도 중요합니다. 하지만 - 요즘 저의 가장 큰 고민이기도 한데 - 무엇보다 결국 가장 중요한 것은, 본인이 오랜 시간 풀고자 하는 큰 문제를 확실히 정하는 것이 방법론에 끌려다니지 않는 길이라고 생각합니다. 이 점을 되새긴다면 보다 의미있는 의과학 연구를 할 수 있으리라 생각합니다.

5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

알파고는 의학 분야에도 커다란 변화를 몰고 왔습니다. Nature 와 같은 과학 저널뿐 아니라 JAMA, Lancet 등 주요 의학 저널들에서도 딥러닝을 이용한 연구들이 꾸준히 실리고 있으며, 영상뿐 아니라 각종 의료데이터 분석에 딥러닝을 활용해 의미있는 결과물을 만들어 내고 있습니다. 주목할 점은, 이러한 연구에 뛰어든 연구자들은 의과학자뿐만이 아니라는 점입니다. Google 같은 거대 테크기업도 의료 분야에 많은 관심을 가지고 의무기록 빅데이터로 딥러닝을 이용해 질병 예후 예측을 하거나, 폐암 검진, 심전도를 통한 부정맥이나 심부전 조기예측 등을 실제 의료현장에서 구현하고자 합니다. 심지어 이러한 변화에 의사들이 적응하지 못할 경우 인공지능으로 대체되는 것에 대해 우려하는 시각도 있습니다. 하지만 의과학에 대한 domain knowledge 없이 실제 의료현장에 적용되는 딥러닝 모델 설계는 불가능합니다. 나아가 앞으로도 많은 의과학자들이 이러한 의료데이터 분석을 통해 의과학의 지평을 넓히는 주도적인 역할을 하여, 그동안 상상하지 못했던 또다른 기회의 창출로 이어가야 한다고 생각합니다. 아울러 정확한 진단이나 예후 예측도 중요하지만, 의사로서 치료에 보다 도움이 되는 주제를 찾고자 합니다. Molecular/optical imaging을 통해 의과학적으로 중요한 단서를 알아내거나, 그동안 발전되어 온 의공학 기술에 딥러닝을 적절하게 적용할 때 치료에 기여할 길이 있다고 생각합니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들....

항상 저를 위해 헌신해주신 부모님께 진심으로 감사하고 그동안 연구에 매진할 수 있었던 것은 모두 부모님과 동생 덕이었다는 말씀을 꼭 드리고 싶습니다. 더불어 박사과정 중에 개인적으로 어려웠던 시간을 같이 잘 버텨주고 제 일처럼 기뻐해 준, 소중하고 예쁜 여자친구에게도 감사의 말을 전합니다. 아울러, 제가 첫 연구주제 진행에 실패하고, 딥러닝을 활용한 연구를 시작하게 된 가장 어려웠던 시기에 실질적으로도 그리고 심리적으로도 가장 큰 도움이 되어주신 KAIST 의과학대학원 동기 김병훈 선생님께 이 자리를 통해 꼭 감사의 말씀을 드리고 싶습니다. 또한, 처음 연구실에 적응하는데 많은 도움을 주신 연구실 선배님 분당서울대병원 신경과 신동우 선생님, 처음 linux와 FSL기초를 알려주신 연구실 선배님 단국대병원 정신과 김도현 선생님을 비롯해, 서로 배려하는 연구분위기를 만들어가는 우리 연구실의 랩장님 김민철, 김재중, 박규민, 윤석호, 김민섭, 박해오름, 김성환 선생님, 그리고 카이스트 예종철 교수님 연구실 한요섭 선생님께 감사의 말씀을 드립니다.

 

 등록일 2019-10-04
Category: Medicine, Cancer Biology/Oncology
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