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양윤미
양윤미(Yoon Mee Yang) 저자 이메일 보기
강원대학교, Cedars-Sinai Medical Center
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Hyaluronan synthase 2–mediated hyaluronan production mediates Notch1 activation and liver fibrosis

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

간경화 확진을 위해서는 생검을 통한 진단이 가장 확실한 방법입니다. 하지만 생검과정 중 얻은 조직은 미량이므로 전체 간을 대표하기 어렵고, 생검 과정 중 출혈 등의 합병증을 야기하기 때문에 비침습적 진단법에 대한 요구가 매우 높습니다. 하지만 아직까지 높은 정확도와 민감도를 지닌 비침습적 바이오마커는 개발되지 않았습니다. 유일하게 임상에서 사용되고 있는 비침습적 바이오마커로 혈중 히알루론산이 있습니다. 간섬유화 단계에 따라 혈중 히알루론산이 증가하는 것이 알려져 있습니다. 간에 있는 liver sinusoidal endothelial cell (LSEC)이 혈중 히알루론산을 제거하는 역할을 하고 있는데, 간섬유화가 진행되면 LSEC의 기능 이상으로 히알루론산이 효과적으로 제거되지 못하여 혈중 히알루론산이 증가한다고 보고되었습니다. 1980년~1990년대에 이러한 연구 결과들이 발표된 후로 간질환에서 히알루론산에 대한 연구는 거의 진행된 것이 없습니다. 히알루론산의 항상성 유지에는 생성과 분해의 균형이 중요합니다. 이번 연구에서는 간섬유화 진행시 히알루론산의 생성 측면에 주목하였습니다. 다양한 병인에 의해 유발되는 간섬유화에서 히알루론산을 생성하는 효소가 과발현된 것을 밝혔고, 히알루론산 생성 효소 억제제인 4-methylumbelliferone을 처치하였을 때 간섬유화 치료에 효과를 보였습니다.

Science Translational Medicine에 논문을 투고하고 리비젼 코멘트를 받았는데 double mutant mouse (HAS2 Tg/Notch1 KO)를 만들어 저희가 주장한 HAS2-HA-Notch1 pathway를 in vivo에서 공고히 밝히라고 하였습니다. 마우스를 만드느라 리비젼 기간을 2개월에서 10개월로 연장하고 실험을 진행하는 사이 Matrix Biology 저널에서는 Hyaluronan Biology 스페셜 이슈가 나오고, Science Translational Medicine에서는 Notch1이 NASH에 중요한 역할을 한다는 논문이 발표가 되었습니다. 또 간을 연구하는 몇몇 그룹에서 히알루론산에 관심을 가지고 있는 것을 알고 있어서 리비젼 실험을 잘 끝내려고 노력하였습니다. 다행히 좋은 결과를 얻을 수 있어 기쁩니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.

미국 캘리포니아 LA에 위치한 Cedars-Sinai Medical Center는 U.S. Hospital ranking으로는 8위를 차지하는 종합병원이고 Cardiology & Heart Surgery 분야에서 특히 유명합니다. 2015년 제가 포스닥을 시작하기 전후로 병원에서 Research에 많은 투자를 하며 여러 PI들을 영입하였습니다.

여러 임상의와 연구자들의 노력으로 제가 소속되었던 Gastroenterology 파트는 U.S. Hospital ranking에서 3위를 차지하고 있습니다. Cedars-Sinai Medical Center의 장점은 연구자간의 교류가 활발하다는 것입니다. 기초 연구자와 임상 연구자들이 다양한 아이디어를 교류하고 환자시료와 마우스 및 리소스를 공유하며 긍정적인 시너지를 발휘하는 것이 인상적이었습니다. 이번 연구에서도 병원 내 여러 파트의 연구자들과 협력하여 논문의 완성도를 높일 수 있었습니다.

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

간섬유화로부터 진행되는 간경변증은 간부전, 간암, 사망에 이르게 하는 심각한 질환입니다. Idiopathic pulmonary fibrosis의 경우 nintedanib (Ofev, Boehringer Ingelheim)과 pirfenidone (Esbriet, InterMune)이 FDA에서 치료 약물로 승인을 받은 것과는 달리, 안타깝게도 간섬유화/간경화를 대상으로 FDA에서 승인받은 약물은 전무합니다. 이번 연구를 통해 여러 병인에 공히 적용되는 간섬유화의 병리기전을 이해하고, 간섬유화를 제어할 수 있는 새로운 약물타겟을 제시하였다는 데 보람을 느낍니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

처음 Has2 flox/flox 마우스 한 쌍을 받고 논문이 나오기까지 4년의 시간이 걸렸습니다. 한국에 있는 가족과 떨어져 있는 시간이 길어지며 미안한 마음이 커졌지만 주어진 하루에 최선을 다하자고 다짐하였습니다. 불확실한 미래에 불안한 마음이 들 때도 있었지만 좋은 스승과 동료들을 만날 수 있어 감사한 시간이었습니다.

처음 6개월간 논문을 구상하며 연구 방향을 잡았고, 나머지 시간 동안은 스토리를 탄탄하게 만들기 위해 다각도로 노력을 기울였습니다. 여러 동물 모델을 확보하기 위해 많은 시간을 할애하였습니다. 또한 translational research를 위해 Cedars-Sinai Medical Center와 인근 병원 뿐 아니라 중국, 호주로부터 환자 샘플을 얻기 위하여 노력하였습니다. 연구 과정 중 여러 분야의 전문가들과 디스커션하며 피드백을 받는 것이 도움이 되었습니다. 학회에 참석할 기회가 있으시다면 관심있는 연구자들에게 질문도 열심히 하시고 적극적으로 교류를 하시길 권해드립니다.

5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

앞으로도 지방간, 지방간으로부터 매개되는 간섬유화와 암 등 여러 만성 간질환의 병리기전에 대한 연구와 약물학적 연구를 지속할 계획입니다. 또한 히알루론산에 관심을 가지고 후속연구를 진행하고 있습니다. 2019년 3월 강원대학교 약학대학에 부임하게 되었습니다. 이 분야에 관심있는 학생, 연구원들께서는 연락을 주십시오. ^^

6. 다른 하시고 싶은 이야기들....

논문을 완성하기까지 정말 많은 분들의 도움이 있었습니다. Dr. Ekihiro Seki와 모든 공저자 분들께 감사 드립니다. 연구자로 성장할 수 있게 키워주신 김상건 교수님, 존경합니다. 많은 도움 주신 노윤석 교수님, 김소연 박사님, 김정한 교수님, 양진원 교수님, 고광석 교수님께 감사합니다. 늘 응원해주신 배은주 교수님, 김영미 교수님, 강건욱 교수님, 기성환 교수님, 그리고 실험실 선후배님들 고맙습니다. 아버님, 어머님, 부모님께 감사 인사 올립니다. 제가 걸어온 모든 걸음 뒤에 양가 부모님의 헌신이 있으셨음을 늘 기억하겠습니다. 재인이, 아인이 예쁘게 커줘서 고맙고 사랑해! 언제나 한없는 사랑으로 믿고 응원해준 남편 정윤건에게 이 논문을 바칩니다. 끝으로 선하고 신실하신 하나님께 모든 영광을 올려드립니다.

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 등록일 2019-07-01
Category: Medicine
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