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윤한울
윤한울(Hanwool Yoon) 저자 이메일 보기
University of Southern California
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Exploring the Catalytic Mechanism of Cas9 Using Information Inferred from Endonuclease VII

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

본 논문에서는 현재 유전자 교정 기술로 많은 주목을 받고있는 크리스퍼 가위의 효소 촉매 반응 메커니즘의 관한 연구를 다뤘습니다. 최근 몇년간 CRISPR Cas9 시스템이 어떠한 방식으로 높은 정확도를 가지고 타겟 DNA strand를 잘라내는지에 대해 많은 논문들이 발표가 되었습니다.

Cas9의 메커니즘은 크게 보면 RNA binding- PAM recognition/DNA binding- DNA double helix unwinding/ DNA-RNA hybrdization 등의 과정을 거쳐 마지막에 타겟 DNA를 끊어내는 효소촉매반응이 일어나는데 각 단계에서 중요한 conformational change들을 규명해낸 수많은 논문들이 지난 몇년간 발표되었습니다. 특히 computational chemistry/biophysics 쪽에선 주로 Molecular Dynamics를 이용한 conformational states를 규명해내는데 초점을 두어왔지만 Cas9의 precatalytic state에 해당하는 crystal 구조가 아직 발표되지 않았기때문에 효소촉매반응 자체에 대한 연구는 많이 있지 않았습니다.

하지만 다른 많은 nuclease들에서 아주 비슷한 precatalytic structure들이 보고되어 왔고 이런 유사점들을 토대로  Endonuclease VII 에서 저희의 EVB 모델을 calibration 시켜서 active site를 비슷한 모습으로 변형시킨 Cas9에 적용하여 어떠한  conformational change와 어떤 특정한 amino acid가 cleavage에 관여를 할지 free energy calculation을 통하여 예측하였습니다.

사실 전반적인 계산학쪽 Biophysics 분야에서 이렇게 아직 실험으로 발견되지 않은것을 가정을 가지고 예측하는 논문이 많이 나오지는 않습니다. 박사 졸업전 마지막으로 마음을 내려놓고 논문발표로는 약간 리스크를 가지고 하던 연구였는데 다행이 좋은 저널에 통과되어 뿌듯합니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.

저희 연구실 교수님 Arieh Warshel은 제가 1년차였던 2013년에 효소촉매반응의 free energy계산을 위한 QM/MM 개발의 공로를 인정받아 노벨화학상을 받으셨습니다. 하지만 정작 요새 저희 연구실에서 하는 대부분의  Enzymatic catalysis free energy 계산은 computational cost가 많은 QM/MM 대신 본 논문에서도 썼었던 Molecular Dynamics기반의 Empirical Valence Bond(EVB) 모델을 이용해 계산을 하고 있습니다. 이밖에도 단백질 구조를 Coarse grained 하게 표현하거나 water insertion 알고리즘으로 샘플링 시간을 단축해 계산하는등 다양한 Biophysical 모델들을 개발/응용해 메커니즘을 설명하고 규명하는 연구실입니다.

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

저는 사실 학부때 Computer Science를 전공하다가 computational drug design 랩에서 프로그래머로 아르바이트 하던게 인연이 계속되어 박사를 화학과에서 하게되었습니다. 지난 박사 5년동안 생소했었던 물리/화학/생물을 새로운 마음가짐으로 배우면서 제가 가지고 있던 컴퓨터쪽 스킬을 이용해 알고리즘 개발도 하고 다양한 주제로 논문까지 여러편 내는 과정 자체가 재미있었고 또 이런 저만의 특이한 두분야의 백그라운드에서의 장점을 발휘해 개발에서 분석까지 다방면에서 연구를 해왔던것에 대한 자부심을 느낍니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

솔직히 쉽지 않다고 얘기드리고 싶습니다. 학계 어느 분야든지 경쟁이 치열하겠지만 특히 Molecular Dynamics나 Free energy calculation쪽을 하는 정통 계산학쪽은 그것만 가지고 학계든 제약산업쪽이든 하고있는 사람수에 비해 포지션이 많지 않은게 현실입니다.  다만 요새는 머신러닝쪽과 연계해서 계산학쪽 새로운 트렌드가 생기는등 많은 새로운 세부 연구분야들이 나오고 있습니다. 무작정 지원하기보다는 조금더 크게 이런 전반적인 흐름을 보고 맞춰서 계획을 먼저 짜놓는게 좋을것 같습니다.

5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

지난달 박사과정을 끝내고  Computer Science와  Biophysics 백그라운드를 가지고  인공지능 기반으로 신약개발하는 회사에서 일을 시작했습니다. 박사 과정때 터득했던  Biophysics쪽 지식을 쏟아져 나오고 있는 각종 최신 AI 아키텍쳐들을 이용하여 이미 수많은 연구 진척이 이루어지고 있어서 하루하루 즐거운 마음으로 개발에 몰두하고 있습니다. 학계쪽 생각을 아주 접은것은 아니지만 당분간은 현재 빠르게 새로 성장하고 있는 AI 제약분야에서 일을 하면서 저변을 조금더 넓히며 자기개발을 해나가려고 합니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들....

먼저 지금 제가 이자리에 있게 해준 부모님에게 감사하고 또 10년동안 각종 학위를 따는동안 기다려와준 와이프 미셸에게 사랑하고 고맙다는 말을 전합니다.

박사 5년동안 Warshel교수님 밑에서 배운다는것은 크나큰 영광이었고 노벨상 발표 당일 현장에 있었던것은 인생에서 잊기 힘든 추억일것 같습니다.  연구실에서 같이 일하던 포닥들, 후배들인 Dibyendu와 이명진 박사를 응원하고 항상 조언해주신 미네소타에  Yuk Sham 전 지도교수님에게 항상 감사한 마음입니다.

박사 생활을 즐겁게 할수 있었던  KGSA 학우들도 응원하며 마지막으로 우리  Kylo가 있었기에 덜 스트레스 받으면서 박사생활 할수 있었다고 전하고 싶습니다.


 

 등록일 2019-01-29
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