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염규현
염규현(Kyu-Hyeon Yeom) 저자 이메일 보기
서울대학교
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Molecular Basis for the Recognition of Primary microRNAs by the Drosha-DGCR8 Complex

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 간단히 설명

microRNA(miRNA)는 약 22nt의 작은 RNA로 mRNA의 발현을 조절하는 물질이다. 동, 식물은 물론 바이러스에까지 존재하며 많은 수가 종간에 보존되어 있다. 2001년, 2002년에 대량의 miRNA 서열이 보고되었고, 이후 miRNA의 생성과정에 대해 관심을 갖기 시작하였다.

miRNA는 두 단계를 거쳐 maturation이 되고 따라서 두 종류의 전구체를 가진다. 첫 번째는 primary transcripts (pri-miRNA)가 pre-miRNA가 되는 과정으로 Drosha-DGCR8 complex에 의해 핵에서 진행이 된다. Pri-miRNA 및 pre-miRNA는 hairpin 구조를 갖는다. 이는 miRNA 전구체의 대표적인 특징으로 꼽힌다. Pre-miRNA가 Exportin-5라는 단백질에 의해 세포질로 이동하게 되면 Dicer에 의해 cleavage가 일어나 double stranded RNA가 만들어진다. 이후 RISC라는 단백질 복합체로 들어가 single strand RNA로서 작용을 하게 된다.

이번 논문에서는 위의 첫 번째 단계에서 Drosha-DGCR8 complex가 다른 일반 transcripts와 pri-miRNA를 구분하기 위해 pri-miRNA의 어떠한 특징들을 인지하는가를 알아보고자 하였다. 우선 bioinformatics를 통해 사람과 초파리의 pri-miRNA 자유 에너지 값을 계산하여 평균내었고 여기서 얻은 특징들을 기반으로 하여 biochemical analysis를 수행하였다.

기존의 보고에서는, pri-miRNA의 terminal loop 에서부터 2 helix가 떨어진 부분을 Drosha-DGCR8이 인지해서 cleavage가 된다고 하였는데, 우리는 terminal loop이 굳이 존재하지 않아도 된다는 사실을 밝혔다. 뿐만 아니라 terminal loop의 반대쪽 single strand와 stem에서부터 길이가 cleavage site를 결정하는데 더 중요하다는 사실을 밝혔다.

miRNA의 특징들은 siRNA 및 shRNA 등에 적용되어 인위적인 유전자 발현 억제에 사용되고 있다. 특히 지속적인 유전자의 발현 억제에 shRNA를 사용하게 되는데, 현재 많이 사용되는 shRNA vector는 RNA polymerase III promoter에 기반한 것으로 Dicer processing을 거친 후 siRNA처럼 작용하게 된다. 근래에는 RNA polymerase II promoter에 기반을 둔 shRNA vector들이 개발되고 있는데, 이 경우에는 Drosha-DGCR8과 Dicer processing을 모두 거쳐야만 siRNA가 만들어지게 된다. 이번 논문은 효과적인 RNA polymerase II promoter에 기반한 shRNA vector의 개발에 기여를 하게 될 것이다. Drosha-DGCR8에 의해 보다 높은 효율로 정확하게 cleavage가 되도록 shRNA를 디자인하는데 이번 논문에서 찾은 내용들이 도움이 될 것이기 때문이다.

<- 연구과정에서 생긴 에피소드

이번 논문은 준비기간이 무척이나 길었습니다. RNA상의 특징을 찾는 작업을 매우 훌륭히 해내는 경쟁 그룹이 있었기 때문입니다. 그 경쟁 그룹은 우리 연구실에서 데이터가 충분히 쌓여서 '이제 논문을 써 볼까' 라는 생각을 하면 가장 핵심적인 부분에 해당하는 내용으로 짧은 논문을 제출하였습니다. 두 번째 그런 일을 겪었을 때는 너무 충격을 받아 새벽까지 퇴근을 하지 못하기도 했습니다. 이후 계속해서 추가적인 데이터를 쌓아서 그 경쟁그룹의 결론이 잘못되었다는 점을 밝히면서 이번 논문을 작성하게 되었습니다.

2. 본 연구가 이루어진 소속기관 또는 연구소에 관한 소개를 부탁드립니다.

서울대학교 생명과학부 소속의 'RNA유전체학 연구실'은 김빛내리 교수님 지도하에 Post doc 두 분과 석사 박사 학생 9명으로 이루어져 있으며, 규모는 작지만 매년 우수한 논문을 발표하는 내실이 꽉 찬 실험실 입니다(http://plaza.snu.ac.kr/~narrykim/).

MicroRNA를 포함하여 세포 내에 존재하는 여러 가지 Non-coding RNA들의 생성 과정에서부터 기능에 대한 전반적 mechanism에 대한 연구를 수행하고 있고, 이들의 application쪽에서도 여러 가지 시도를 해보고 있습니다.

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

생물체가 얼마나 정교하게 이루어져 있는지, 그리고 그 현상을 이해한다는 것이 얼마나 많은 인내와 노력이 필요한지 이번 논문을 통해 새삼 느끼게 되었습니다. RNA에 의한 유전자 조절 기작은 최근 몇 년 안에 이슈화 되었고, 그만큼 모든 발견이 새로운 동시에 경쟁도 치열합니다. 그 분야의 최첨단에 있다는 자부심이 힘든 실험들을 다시금 하게 만드는 원동력이 되는 것 같습니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

저희를 비롯하여 이 분야에 있는 사람들 대부분은 한번쯤 자신의 길에 회의를 품는다고 합니다. 하지만 아직 밝혀내지 못한 진실들이 눈앞에 있는데 그것을 포기하는 일 또한 쉽지는 않지요. 힘들 때 한번 더 화이팅하세요. 정성 들여 얻어낸 작은 data들 하나하나는 언제나 그 속의 진실들을 말해주고 있습니다. 건강 유지도 필수이구요. ^_^

5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

Drosha는 세포 내 여러 종류의 double stranded RNA processing에 관련될 것으로 처음 예측되었고, pri-miRNA는 그 중 하나의 substrate일 것으로 생각됩니다. 앞으로 Drosha-DGCR8의 또 다른 substrate와 그들의 action mechanism에 대한 연구를 더 해볼 예정입니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들....

늘 활동적으로 discussion해주시고 작은 data 하나에도 많은 insight를 주시는 김빛내리 지도교수님과 공동저자 이윤태 박사님께 감사의 말씀을 드립니다.

  Received for article June 9, 2006

* 본 인터뷰는 두 분이 공동으로 작성해 주셨습니다._BRIC

 등록일 2006-06-09
Category: Biochemistry, Molecular_Biology, Cell_Biology
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김빛내리 (서울대학교)
이윤태 (POSTECH)
한진주 (의과학대학원, 한국과학기술원...)
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Pubmed (by Kyu-Hyeon Yeom)
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