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김양진
김양진(Yangjin Kim) 저자 이메일 보기
건국대학교, The Ohio State University
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Complex role of NK cells in regulation of oncolytic virus–bortezomib therapy

1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

뇌종양을 비롯한 여러 종류의 암 들에 대한 지속적인 연구가 지난 반세기 동안 꾸준하게 이어지고 있고 일부 암의 경우 생존율이 크게 호전되었으나, 여전히 암은 한국인을 비롯한 많은 선진국들의 가장 큰 사망원인으로 지목되고 있습니다. 암의 발생부위 및 암의 종류에 따라 치료방법이 많이 달라질 수 있으나, 최근에 항암바이러스를 이용한 치료법이 큰 진전을 이루었고, 일부 항암바이러스의 경우 임상을 거쳐 항암제로서의 역할을 하고 있습니다. 보통의 바이러스가 감기 및 여러 가지 질병을 유발하는데 비해, 유전자 조작을 통해 제어되어 공학적으로 만들어진 항암바이러스는 정상세포가 아닌 암세포만 타겟으로 하여 종양세포를 제거합니다.

이런 훌륭한 아이디어에도 불구하고, 아직 개선해야 하는 여러 가지 장벽이 남아 있습니다. 예를 들어, 면역세포의 감시를 피해 종양부위까지 효율적으로 도달하게 하기 위한 방법, 종양매스에서 종양 내부까지 세포외기질과 같은 여러 가지 물리적 생화학적 장벽의 극복문제등등 이지요. 요즈음 많은 융합치료법이 개발되면서, 항암바이러스 이외에도 다른 항암치료제 및 주변의 면역세포를 활성화 시키는 면역 치료법 등의 결합을 통한 융합치료법이 많이 시도되고 있습니다. 작년 2018년 노벨 의학상이 교토대의 혼조 교수 및 연구진이 받은 것은 암세포가 억제하고 있던 미세환경내의 면역세포와의 상호작용을 정상화시켜 자가면역을 활성화시킴으로써 암세포를 공격하게 하는 근본적인 방법을 제시한 공로 때문이었지요. 또한, 최근 전직 미국대통령이 거의 불가능하게 보였던 암 치료에서 면역치료로 인해 암 극복을 해서 세계적인 관심을 받은바 있습니다. 이처럼 요즈음, 면역세포와 암세포의 면역 활성-억제의 양대 축의 조절기전은 큰 관심을 받고 있습니다. 

국내 연구진, 미국 오하이오주립대, 텍사스대의 공동 연구진은 bortezomib-항암바이러스의 융합 암치료 전략에서 미세환경에 존재하는 Natural killer (NK) 세포와의 상호 작용 및 항암효과에 대하여 연구를 하였습니다.  항암바이러스는 여러 가지 기전으로 암세포를 공격하여 제거합니다. Proteasome inhibitor인 bortezomib도 ER stress라고 하는 기전을 통하여 apoptosis (자살기전)를 유도하여 암세포를 제거할 수 있습니다. Bortezomib은 항암바이러스의 replication을 촉진하는 효과를 가지고 있고, Bortezomib-항암바이러스의 combination therapy는 각각의 치료방법대비 큰 시너지효과를 낸다고 알려져 있었는데 (Clinical Cancer Research), 여기에 건강한 NK 세포를 추가적으로 적용하였을 때, 항암효과가 아주 크게 증가하는 것을 발견하였습니다. 면역세포의 기본원리와 같은 맥락에서 이는 쉽게 예측할 수 있었던 결과였죠. 그러나, 암 주변의 미세환경 내에 존재하는 NK 세포를 모두 제거했을 때도 항암효과가 control 대비 증가할 수 있다는 가설을 수학적 모델링을 통하여 얻었고, 이를 실험적으로 증명하였습니다.  사실 처음 실험적으로 이런 결과가 나왔을 때, 결과에 대하여 반신반의할 수 밖에 없었고, 한동안 논문투고를 미루고, 수리모델을 통하여 좀더 면밀한 분석을 진행했었어야 했습니다. 일반적으로 NK 세포는 감염되지 않은 암세포 및 감염된 암세포까지 공격/제거하는데, 후자의 경우, NK세포의 공격으로 암세포를 공격 해야할 항암바이러스까지 제거될 수 있죠. 추가 실험 및 수리모델의 자세한 분석을 통하여, 저희는 미세환경주변의 NK세포를 제거하면, NK세포의 공격으로 인해 감염된 암세포 안에서 큰 역할을 할 수 없었던 항암바이러스가 다시 큰 활동을 함으로써, 전체적인 항암효과가 증진될 수 있음을 보였습니다. 

이 연구를 통하여, 위에 언급한 바와 같이 요즈음 크게 적용되고 있는 면역치료를 할 때, 실제 환자의 면역상태, 즉 암세포조직주변의 미세환경 특히 면역미세환경에 따라 항암바이러스를 이용한 융합치료의 항암효과가 크게 달라질 수 있음을 알 수 있습니다. 이는 면역치료를 실제 환자에 적용할때, 좀더 면밀하게 조절된 접근법이 요구된다는 것을 알 수 있습니다. 물론, NK 세포 이외에도 많은 면역세포가 암세포와의 상호작용을 통하여 암의 증식, angiogenesis, 및 전이 등을 유도하므로, M1/M2 macrophages, N1/N2 neutrophils, Tregs등의 다른 세포와의 전체적이고 포괄적인 이해가, 암세포주변 미세환경을 조절할 수 있는 이론을 제시하고, 이를 조절함으로써 좀더 효과적인 치료전략을 세울 수 있을 거라 생각합니다. 저희 연구진은 이 연구를 바탕으로 지금 두번째 M1/M2 macrophages세포 및 항암바이러스의 치료 후 다시 증식하는 다이나믹에 대하여 깊은 연구를 수행하고 있습니다. 앞으로, 많은 연구자 의료진들이 항암바이러스 및 면역치료를 적용할 때 최적화된 치료법을 적용할 수 있는 시대가 왔으면 하는 소망을 가지고 있습니다. 

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.

건국대학교 이과대학 수학과 수리생명종양연구 실험실(Laboratory of Mathematical Oncology)은 여러 종류의 암연구에 관한 수학적 접근을 기초로 기초연구, 암세포 박멸 전략개발을 위한 수학적 모델링의 연구를 수행하고 있는 연구실입니다. 수학적 기법을 사용하기 때문에 다른 기관의 실험데이터를 기초로 연구를 수행하며, 암세포 행동에 대한 이론적 기본성질들에 대한 수학적 이론개발을 하고 있습니다. 이번 연구를 같이 진행한 미국 오하이오주립대학의 Mathematical Biosciences Institute(MBI)의 생명수학 기초연구 센터 연구자들 및 텍사스대학의 Balveen Kaur 실험연구팀등과 같이 실험실을 가지고 운영하는 다른 랩과 공동연구를 주로 수행합니다. 이번 연구의 실험은 텍사스대학의 Balveen Kaur lab에서 이루어졌고, 이론적 접근 및 수학적 모델링 및 분석은 건국대학교 생명수학랩과 MBI의 Avner Friedman 교수연구팀과의 국제 공동연구를 통해 이루어졌습니다.

저희 연구실은 국제기관은 MBI, 하버드 Brigham and Women's Hospital, 오하이오주립대학병원, 텍사스대학병원, 규슈대학병원, 동경대학병원 등의 연구 실험팀과, 국내기관은 서울대병원, 국립암센터, 원자력병원, 한양대학교등의 연구기관과 공동연구를 진행하고 있습니다. 여러 가지 가설을 만들어서 실험과 병행하여 이론적으로 검증하고, 실험적으로 힘들거나, 최적화를 위한 최적의 치료 방법등에 대한 수학적 접근법을 사용하고 있습니다. 저희 연구실에서는 사실 '생명공학적으로 이게 될 수 있을까' 하는 의구심을 품을 수도 있는 가설에 대한 이론적 연구도 병행하고 있고, 일부 미래에 될수 있음을 증명할 수 있었으면 하는 소망을 가지고 다양한 수학적 방법론을 개발 및 적용하고 있습니다. 수학 및 수학적 종양학으로 무장된 연구실 박사후연구원(Aurelio Reyes) 및 학부/석사/박사학생들(이동구, 이준호, 오선주, 안젤리카 아스피린)과 함께 즐겁게 새로운 항암치료전략개발을 위해 연구를 진행하고 있습니다.
연구실 homepage  =  http://home.konkuk.ac.kr/~ahyouhappy/

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

외국에서는 생명학자, 특히 암연구를 하시는 연구팀과의 직접적인 교류가 상당히 자유롭고, 친숙하게 진행된다면, 한국은 아직은 여러 가지 보이지 않는 장벽 등이 있는 것처럼 느껴집니다. 그럼에도 불구하고, 많은 좋은 결과를 내시는 한국의 많은 생명수학자 특히 암연구에 헌신하시는 많은 연구자 분들을 뵐 수 있어서 너무 감사하고, 한국이 특히 바이오/의료계에 커다란 잠재력이 있다고 생각합니다. 현재 4차 산업혁명 바람이 거세게 불고 있는 시점에 수학적 모델링 및 기계학습 등의 여러 가지 단단한 수학적 접근법들이 풍부한 데이터를 가지고 있는 생명분야, 특히 의료분야와 접목 되었을 때, 커다란 시너지를, 더 크게 나아가서는 국가의 새로운 성장동력으로 성장할 수 있을 거라고 생각합니다. 이번처럼 좋은 저널에 연구결과를 출판할 때는 특히나 수학적 모델링이 아직 해결하지 못하는 암정복을 위해 조금이나마 기여할 수 있음에 감사합니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

생명수학(Mathematical biology or Biomathematics)이라는 새로운 분야가 좀 생소하게 느껴질 수 는 있지만, 이미 미국에서는 반세기전에 태동하여 활발한 연구가 진행되어 왔습니다. 요즈음 미국 FDA에서도 Mathematical Oncology의 수학적 모델링의 효용성 및 종양성장모형의 예측가능성의 극정적인 면에 대해 크게 인정하고, 미국 NIH에서 수학적 모델링이 같이 들어가 있지 않으면 과제를 수주하기 힘들다는 이야기도 들립니다. 그런 만큼 이미 지금의 연구는 학계의 경계를 허물고, 공동연구 더 나아가 융합전공의 시대가 이미 도래하였습니다. 실례로, 미국 플로리다 템파에는 Moffitt cancer center내에 수학을 전공하고 암의 다이나믹에 수학적 분석기법을 이용하여 연구하는 NIH등의 후원을 받는 Mathematical Oncology 그룹이 이미 존재합니다. 이들은 이미 암세포의 증식/이동성 및 항암치료에 반응하는 암세포의 사멸 등을 게임으로 할 수 있는 환자용 앱도 출시하였으며, 다양한 환자데이터를 기반으로 수학적 모델기반의 연구를 수행하며 Science, cell등의 전통적인 생명과학 저널등에 연구결과를 발표하며 암연구에 새로운 연구기법을 제시하고 있습니다. 한빛사의 많은 연구자께서 지적하시는 바와 같이 순수하고 열정적으로 그러나 수학적인 날카로운 분석기법 등으로 무장하고 실험을 병행하면, 암연구에 획기적인 새로운 연구결과가 나올 것이라고 저는 생각합니다.

5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

본 연구결과를 기초로 많은 면역세포들을 포함한 암주변의 미세환경과 암세포와의 상호작용에 대한 개념적인 접근, 실험적 증명, 이를 이용한 새로운 항암치료 전략 개발을 하고 싶습니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들....

전통적인 생명과학 전공자가 아닌 수학자인 제가 처음으로 '한빛사' 인터뷰를 하게 되어 개인적으로 영광입니다. 좋은 결과를 많이 내어 빠른 시일 내에 다시 인터뷰 할 수 있는 기회가 왔으면 좋겠습니다. 저희 수학자들은 연구주제에 언제나 열려있습니다. 좋은 연구주제로 같이 공동연구할 수 있었으면 좋겠습니다.  


 

 등록일 2019-04-26
Category: Biophysics
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