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윤완희
윤완희(Wan Hee Yoon) 저자 이메일 보기
Baylor College of Medicine
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Biallelic Mutations in ATP5F1D, which Encodes a Subunit of ATP Synthase, Cause a Metabolic Disorder
1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

병의 진단과 원인의 규명은 질병 치료를 위해서는 필수적입니다. 하지만 많은 수의 환자들은 원인을 모르는 질병에 고통을 받고 있습니다. 최근 유전자 염기 분석 기법들의 발달, 특히 Whole-Exome Sequencing (WES)의 발전은 희귀질병환자들의 유전체에서 질병 후보 유전자 변이들의 동정을 가능하게 했습니다. 이러한 전체 데이터는 환자의 형질과 유전자 변이의 상관관계를 보여주지만, 유전체 데이터 자체로 병의 원인과 결과를 증명할 수 없습니다. 따라서 초파리등의 동물모델에서 질병 후보 유전자 변이들의 검증 (functional study)이 필수적으로 요구됩니다.

저는 초파리를 이용한 forward genetic screen으로 신경세포의 기능 유지에 필요한 새로운 유전자를 동정하고, 퇴행성 신경 질환의 기작을 연구하던 중, 초파리에서 연구하던 Nardilysin (NRDC)이 마이토콘드리아의 Krebs cycle을 조절함을 밝히고, Krebs cycle 결함으로 증가한 대사물질 alpha-ketogluatrate이 신경 퇴행의 원인이 된다는 것을 발견하였습니다 (Yoon et al. 2017). 이 연구를 수행하던 중, NRDC와 이의 target인 OGDHL 유전자가 인간 질병에 관련이 있는지 알고 싶어서 인간 유전학자와 M.D.들과 공동연구를 시작하게 되었고, 이에 초파리 유전학을 이용하여 NRDC, OGDHL, ATAD3A등 새로운 질병 유전자들을 밝히게 되었습니다 (Yoon et al. 2017; Harel, Yoon et al. 2016). 특히 Dr. James Lupski 그룹의 Dr. Harel Tamar과 연구한 ATAD3A는 첫번째 환자를 발견한 후 5개월 안에 functional study를 마무리 지을 수 있었고, 이 질병은 Hare-Yoon syndrome (OMIM#617183)로 명명되게 됩니다.

위의 연구들을 수행하던 중 미국 희귀 질병 네트워크 (Undiagnosed Disease Network)을 통하여, Stanford의 Dr. Matt Wheeler로부터 대사와 발달 장애를 가진 환자의 ATP5F1D 유전자에 recessive variant (missense mutation)가 있다는 것을 알게 되었고, 또 학회를 통해서 영국의 Rob Tayler 그룹에서도 비슷한 증상을 보이는 환자가 ATF5F1D 유전자에 다른 변이를 가지고 있다는 것을 알게 되었습니다. ATP5F1D는 마이토콘드리아서 ATP를 만드는 ATPase (complex V)의 subunit으로, 이전까지는 이 유전자와 인간 질병과의 관계가 밝혀지지 않았습니다. 이에 초파리의 발생 중 눈의 발생이 마이토콘드리아 electron transfer system 유전자들의 결함에 영향을 받는 것을 이용하여 (Owusu-Ansah et al. 2008), ATP5F1D에 있는 질병 후보 유전자 변이들이 partial loss of function임을 입증하였습니다. 위들의 질병 후보 유전자 변이들의 Functional study를 위하여 필자는 초파리 유전학 도구들을 이용하고 응용하여 빠르고 효과적인 방법들을 개발해왔습니다. 질병의 원인 분석과 기작 연구를 위해서는 초파리와 다른 동물 모델들, 특히 zebrafish에서의 유전학 도구의 향상도 필요하고, 또 다른 모델 시스템 연구자들끼리의 협업이 필요하다고 생각됩니다. 따라서 현재에는 여러 M.D.뿐 아니라 zebrafish연구자들과도 공동 연구를 진행하고 있습니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.

Baylor College of Medicine에 있는 Howard Hughes Medical Institute (PI: Hugo Bellen) research fellow로 2011년 말부터 연구를 시작했습니다. Dr. Hugo Bellen는 초파리 유전학의 대가로 35-40명이 같이 일하는 큰 그룹입니다. 따라서 그룹 안과 밖으로 협업이 활발합니다. Baylor의 Molecular and Human Genetics Department 미국에서 가장 큰 human genetics department이며, James Lupski, Richard Gibbs등의 유전학자들이 대규모 인간 유전학 연구를 하고 있습니다.

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

초파리로 기초연구를 함과 동시에 인간 질병과 직접적인 관계와 있는 유전자를 연구함으로써 앞으로 제 연구가 환자들에게 도움이 될 수 있다는 것에 큰 보람을 느낍니다. 앞으로 수행하는 유전학과 생화학적인 방법을 이용하면 질병을 막을 수 있는 방법의 단초를 찾으리라 기대합니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

이세상의 모든 일이 그러하듯이 생물학자로서 연구는 결코 쉽지는 않습니다. 오랜 시간과 땀을 연구에 투자해야만 성과를 거둘 수 있고, 또 많은 경우 실패를 맛보기도 합니다. 하지만 포기하지 않고 계속해서 시도하면, 작은 과학적 사실을 하나씩 발견하고 이러한 발견들이 모아져서 논문이 되고, 이러한 과학적 발견을 다른 이들과 공유하게 되고, 또 어떠한 발견은 타인에게 중요한 도움이 되기도 합니다. 이러한 기쁨은 말로 표현하기 힘듭니다. 열정을 가진분들에게 두려움 없이 도전하라고 말씀드립니다.

5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

현재는 Oklahoma Medical Research Foundation에서 PI로 연구를 하고 있습니다. 초파리와 patient iPSC를 이용하여 Harel-Yoon syndrome과 다른 mitochondrial associated diseases의 기전을 연구하고 있습니다. 또 미국과 유럽의 MD, 인간 유전학자들과 새로운 질병 유전자들의 연구도 진행하고 있습니다. 열정적인 박사후 연구원과 학생, 연구원들의 지원을 기다립니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들....

미국에 14년동안 공부하고, 연구하는 동안 옆에서 응원해준 아내와 아들에게 감사의 말을 전합니다. 바쁜 시절에는 어린 아들이 주말마다 실험실 나가는 아빠에게 왜 나가야 되냐고 물으면, 아빠가 하는 일이 남을 도와주는 중요한 일이라고 설명하고, 이해를 구하고 나가곤 했습니다. 바쁜 남편과 아빠를 이해해준 가족에게 진심으로 감사합니다. 또 부모님과 형 오빠를 걱정해 주는 동생들 에게도 항상 감사드립니다. 그리고 지금껏 같이 지내온 동료들, 박사님들, 학생 후배들 모두 감사드립니다.
 등록일 2018-04-03
Category: Genetics
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