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신정환
신정환(Jung Hwan Shin) 저자 이메일 보기
KAIST
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Differential coding of reward and movement information in the dorsomedial striatal direct and indirect pathways
1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

기저핵은 신경계에서 대표적으로 강화학습과 수의적인 운동에 중요한 부위로 알려져 있습니다. 강화학습이란 예측한 기대치 (Expected value)와 실제 결과 (Outcome)의 차이 (Reward prediction error)에 따라 자신의 행동을 강화 (positive reinforce)할 것인지 아님 피할 것인지 (negative reinforce)를 결정함으로써, 가장 최적화된 결과를 얻게 되는 알고리즘입니다. 유명한 알파고의 기저에 깔린 핵심적인 알고리즘도 이와 같은 작동원리를 갖고 있습니다. 기저핵은 동물이 이런 행동을 할 수 있는 수의적 운동을 조절함으로 생명체가 환경에서 살아남는데 가장 기본적이고 중요한 기능을 합니다. 기저핵은 직접회로와 간접회로로 나뉘어져 있는데, 선조체의 중간돌기세포 (medium spiny neuron) 중 dopamine receptor type 1을 발현하는 세포 (이하 dSPN)는 Substantia nigra로 직접 projection (직접 회로)하고, dopamine receptor type 2를 발현하는 신경세포 (이하 iSPN)는 Globus pallidus와 subthalamic nucleus를 거쳐 substantia nigra로 projection (간접 회로)하는 것으로 알려져 있습니다.

신경해부학에서 출발한 이 고전적 모델은 여러 D1, D2 선택적인 약물자극들을 통해 직접회로와 간접회로가 강화학습과 수의적인 운동에 서로 상반되는 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다. 직접회로가 자극되면 positive reinforce가 발생하고, 수의적 운동을 증가시키는 쪽으로 작용합니다. 이런 모델은 수십 년간 파킨슨병과 같은 기저핵 질환을 설명하는 중요한 원리이기도 했습니다. 그러나, 이런 단순한 이분법적인 모델로 설명이 되지 않는 임상적인 현상이 있었고, 최근 발전된 실험기법으로 직접 및 간접회로가 수의적 운동에 대해서는 상보적인 역할을 하는 것이 아니냐는 의문이 제기되었습니다.

저는 기저핵이 강화학습과 수의적인 운동의 정보들을 부화하는 형태가 기존의 이분법적인 모델이 아닌 좀 더 복잡한 형태를 보일 것으로 생각하고, 쥐에게 고전적 조건화 학습을 시키면서 직접회로와 간접회로를 생체 내 단일신경세포 흥분을 관찰하였습니다. 선조체 내의 dSPN, iSPN은 전기 생리학적으로 동일하기 때문에 고전적인 방법으로는 이 둘을 구분하여 관찰하는 것은 불가능했습니다. 저는 광유전학 기법 (Optogenetic tagging)과 유전자조작 쥐로 dSPN과 iSPN을 생체 내에서 분리하여 관찰할 수 있었습니다.

최종 결과는 이 두 세포들은 생각보다 비슷한 pattern을 보이며, 각 강화학습관련 정보와 운동 정보에 대해서 고전적 모델보다 훨씬 복잡한 형태를 보인다는 것을 알게 되었습니다. 보상 (Reward)과 보상예측오류 (Reward prediction error) 그리고 운동시작 (movement initiation)에 대해서는 굉장히 비슷한 부호화 패턴을 보이고, 예측한 기대치와 이전 trial에서의 보상정보에 대해서는 양적인 차이를 보인다는 점도 확인하였습니다. 무엇보다 재미있었던 것은 dSPN을 광유전학적으로 자극했을 때 자유롭게 움직일 수 있는 상황 (open field)에서는 운동이 증가하였으나, 물을 목표로 핥는 lick behavior에 대해서 물을 목표로 하는 goal oriented movement가 억제됨을 확인하였습니다.

최근 발표되고 있는 여러 논문들에서 운동에 대해서는 dSPN과 iSPN은 co-activation pattern을 보이고, 상황 (context)에 따라서 dSPN이 운동을 억제할 수 있다는 결과들이 재현되고 있습니다. 따라서 기저핵의 작용기전을 설명하기 위해서는 더 복잡하고 섬세한 모델이 필요하다는 점을 시사하고 있습니다.

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제 연구를 포함하여 기저핵에 대한 새로운 시각과 작용기전을 알게된다면, 파킨슨병과 같은 기저핵 질환에 대한 이해와 새로운 치료로의 접근이 가능해질 수 있습니다. 한 예로 작년에 Pallidum 의 Parvalbumin expressing neuron을 선택 자극하면 파킨슨모델 쥐의 운동증상을 장기적으로 회복시킬수 있다는 연구가 발표된 바 있습니다. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28481350) Globus pallidus를non specific하게 자극했을 때는 파킨슨증상에 뚜렷한 호전이 없었으나, GP 의 specific cell type을 자극했을 때는 전혀 다른 결과가 나옴을 확인할 수 있습니다. 이는 파킨슨 환자들에게 적용했던 non specific 한(cell specific혹은 circuit specific하지 않은) 심부뇌자극술을 미래에는 더 효과적으로 개선할 수 있음을 시사합니다.

실험을 처음 배우고 연구를 하는 과정에서 여러 웃지 못할 에피소드들이 많았습니다. 관심있는 동물과 행동 그리고 그 행동에 맞는 task 설계부터 실험 그리고 분석까지 모두 진행해야 하기 때문에 처음에 배우기가 쉽지 않았습니다. 신경과학에 실험실이라고 해서 들어왔는데 첫 몇 개월은 코딩, 기판작업과 납땜을 주로 해서 정체성에 혼란을 겪기도 했습니다. 특히 기억 남는 것은 Optogenetic tagging과정에서의 시행착오입니다. 기본적으로 원하는 세포에 blue laser(472nm)에 반응하여 열리는 cation channel인 channelrhodopsin을 발현시키고, 2주정도 기다렸다가 blue laser를 쪼였을 때 local field potential의 변화가 나타나야 하는데, (여러 원인에 의해) 아무리 기다려도 laser에 반응이 없어, 슬픈 마음에 Channelrhodopsin이라는 곡을 썼는데, 나중에 optogenetic tagging이 잘된 이후에 신나는 곡으로 바뀌어 실험실내 밴드에서 이 곡을 공연하게 된 점이 기억에 남습니다.

또한, 처음 제 결과를 여러 학회에서 발표했을 때 그 동안 익숙했던 고전적 모델과 다른 결과를 보이는 것에 대해 신기해하면서도 불편해하는 연구자들이 많았습니다. 실험을 재현해보고 동료 연구자들과 토론하면서 self confidence를 갖는 과정, 그러면서도 이 실험결과를 다른 연구자들에게 꾸준히 설득하는 과정이 필요했습니다. 모두가 예측할만한 결과는 나와 주변사람의 흥미를 끌기가 어렵고, 기존의 틀을 깨거나 기존에 없던 것을 새로 보여주는 연구는 여러 난관이 있지만, 그 끝에는 영향력 있는 연구라는 달콤한 열매가 올 수 있다는 점을 배웠습니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.

저는 KAIST 의과학대학원 박사과정으로 입학하여 KAIST 생명과학과 정민환 교수님 실험실에서 연구를 진행하였습니다. 저희 실험실은 가치판단과 행동선택을 관장하는 뇌의 부위와 작용과정에 대해 연구하며, prefrontal cortex, hippocampus, striatum의 다양한 뇌 부위를 전기생리학적인 single unit recording 혹은 in-vivo calcium imaging을 통해 데이터를 얻고 여러 computational modeling기법으로 행동 패턴과 신경신호를 분석하는 일을 주로 하고 있습니다.

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

저는 파킨슨병과 같은 이상운동질환에 관심을 갖고 신경과학을 전공한 임상의사입니다. 파킨슨병은 흔히 알고 있는 운동증상 이외 치매, 우울증, 무감동증과 같은 비운동증상이 같이 나타나고, 이런 증상들은 환자의 삶의 질을 현저히 저하시킵니다. 현재 파킨슨병의 치료는 수십 년간 발전해왔지만, 현재는 새로운 약물보다는 현재의 약물을 좀더 효과적으로 전달하는 방법에 집중하고 있는 답보상태에 있다고 할 수 있습니다. 저는 기초연구를 통해 뇌와 질병에 대한 근본적인 이해가 치료의 돌파구를 찾는데 도움이 될 것이라는 마음에 기초연구를 시작하게 되었습니다.

대학 학부에 입학하고 여기까지 오는데 크게 두 가지 전환점이 있었습니다. 첫째는 의대 실습 때 봤던 뇌심부 자극술 이었습니다. 파킨슨 환자의 머리에 stereotaxic frame을 고정하고 전극을 내린 후에 환자를 깨워서 자극에 따른 파킨슨 증상 회복을 실시간을 보는 과정은 저에게 너무나 큰 충격이었고, 앞으로 저런 의료를 하고 싶다는 강력한 욕구가 생겼습니다. 그 경험으로 저는 신경과를 전공하게 되었습니다.

둘째는 전공의 3년차 말에 우연히 봤던 한편의 논문입니다. Kreitzer 그룹에서 발표한 논문으로, 당시 새롭게 개발된 광유전학을 이용하여 파킨슨모델쥐의 direct pathway혹은 indirect pathway를 선택적으로 자극하여 행동을 bidirectional하게 modulation하고, 파킨슨 모델 쥐의 파킨슨 증상을 회복시키는 논문이었습니다. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20613723) 잘 움직이지 못하는 파킨슨 모델 쥐의 striatum의 direct pathway를 blue laser로 자극하니 정상쥐처럼 잘 움직이는 영상을 본 순간은 뇌심부자극술을 봤던 때처럼 강력한 충격이었고, 이제 신경과학의 새 지평이 열리겠다는 생각과 함께, 광유전학으로 cell specific, circuit specific 실험을 하고 싶은 강력한 열망으로 바뀌어 지금의 연구실까지 오게 되었습니다.

가슴이 뛰는 순간이 적절한 타이밍에 저를 찾아왔던 것이 행운이었고, 앞으로도 겸허하게 순간순간 최선을 다해야겠다는 다짐을 하게 됩니다. 생명과학 연구는 결국 인류의 복지 증진을 목표로 나아가야 한다고 생각합니다. 저도 연구를 하면서 제 연구가 당장은 환자 진료와 거리가 먼 점에 대해 많은 고민이 있었지만, 제 연구가 궁극적으로는 목표를 향하는 작은 발걸음이라고 생각하고, 앞으로 의과학자로서 좋은 연구를 할 수 있는 잠재력이 있다는 자부심을 갖고 있습니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

기초 연구에 관심을 갖는 전공의 혹은 의대생 후배들에게 제대로 실험을 배우고 기초연구에 대한 소양을 키우고 싶다면 수준 높은 실험실에서 Full-time으로 실험실 생활을 할 수 있는 카이스트 의과학대학원을 추천하고 싶습니다. 다만, 졸업 이후의 진로까지 생각해볼 필요는 있는 듯 합니다. 임상과 기초 연구를 다 잘하긴 매우 어려운 일입니다. 어느 한쪽에 평생 매진해도 훌륭한 성과를 거두기 쉽지 않기 때문입니다. 다시 임상의로 돌아간 뒤에 지금과 같은 환경에서 실험하기는 어렵기도 합니다. 저도 진정한 중개의학의 길을 한국에서 어떻게 수행할 수 있을지 많은 고민을 하고 있습니다.

5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

궁극적으로 저의 연구가 파킨슨환자들에게 도움이되는 연구가 되기를 희망합니다. 저는 궁극적으로 기저핵과 피질의 작용기전을 더 연구하여 파킨슨환자에게 적용할 수 있는 획기적인 뇌심부자극술에 대한 연구를 하고 싶습니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들....

제 작은 연구 성과가 나오기까지 도움을 주신 분들이 많습니다. 기초연구에 문외한이던 저를 실험실에 들어올 수 있게 해주시고 깊은 통찰력으로 연구를 지도해주신 제 롤모델인 정민환 교수님께 감사드립니다. 그리고 시스템신경과학 실험실로 저를 이끌어주시고 사수로서 실험과 연구에 대한 모든 것을 가르쳐주신 도형이형에게도 무한한 감사를 드립니다. 연구에 대한 아낌없는 조언을 해준 실험실 동료들께도 역시 감사 드립니다. 저를 신경과 의사로 수련시켜주시고, 대전에서 기초실험을 할 수 있도록 격려해주신 서울대 병원 신경과 전범석 교수님께도 감사드립니다. 끝으로 비교적 늦은 나이에 연구하는 저를 옆에서 열렬히 응원해주는 존경하고 사랑하는 동반자인 아내 민경이와 아들 재원이 그리고 마음 편히 실험에 전념할 수 있도록 물심양면 지원해주시는 순천 부모님과 서울 부모님께 감사의 인사를 올립니다.

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 등록일 2018-02-07
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