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조윤상
조윤상(Thomas Yoonsang Cho) 저자 이메일 보기
Saint Louis University School of Medicine, Texas A&M University
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Biochemical and structural characterization of a novel cooperative binding mode by Pit-1 with CATT repeats in the macrophage migration inhibitory factor promoter
1. 논문관련 분야의 소개, 동향, 전망을 설명, 연구과정에서 생긴 에피소드

본 연구는 macrophage migration inhibitory factor (MIF) 라는 비교적 작은 크기의 단백질인 세포유인물질 (혹은 chemokine)의 RNA 합성 단계에서의 조절에 기초가 되는 MIF 의 promoter와 그에 직접적으로 결합하여 transcription (전사) 을 일으키는데 관여하는 Pit-1 이라는 단백질의 합체구조에 중점을 두고 있습니다. MIF는 면역 세포들을 감염부위로 인도하는 기능 (chemotaxis) 뿐만 아니라 면역세포들이 감염의 원인을 없애는데 필요한 다양한 면역전달물질 (cytokine) 들을 생산할 수 있도록 합니다. 하지만 류마티스 관절염이나 루푸스를 앓고있는 환자들에서는 과다한 MIF가 생성된 것으로 보아 MIF의 생성이 적절히 조절되지 않을 경우 질병으로 이어질 수 있다는 사실 또한 알려져 있습니다. MIF 는 뇌를 포함 우리 몸의 대부분의 장기에서 생산되며 많은 염증 질환에 관여되어 있다는 보고가 이어지고 있지만 그 정확한 기작에 대해서는 알려져 있지 않습니다. 그러나, 이미 높은 농도로 생산된 MIF 의 작용을 조절하여 병의 증상을 완화하고자 하는 노력은 1990년대 말 인간의 MIF 유전자 cloning 성공과, 2000년대 초반의 최초의 MIF inhibitor의 합성으로 급속도로 진전되기 시작하였습니다.

최근에는 MIF 항체를 이용한 치료법이 임상실험 단계에 있기도 합니다. 이런 추세에 힘입어, 저희 연구팀은 이미 단백질로 만들어진 MIF를 조절하기 보다 DNA와 단백질의 중간단계인 RNA 생성 단계를 조절함으로서 보다 효과적인 임상 결과를 기대하며 본 연구를 실행하였습니다. 특히 개인의 MIF의 RNA 생성 조절에 관여하는 부분인 promoter 부위가 5개 이상의 (최대 8개) 연속적인 CATT 염기서열을 가지고 있는 경우 염증성 질환 증상이 그렇지 않은 개인보다 심각하다는 연구 결과가 보고되었습니다. 이러한 기존 연구 결과와 저희 연구실의 구조생물학적인 전문성을 이용하여 실제 연속적인 CATT 서열을 포함한 DNA 조각과 이 서열을 인식하는 전사 조절인자인 Pit-1단백질간의 결합 성질을 분석하고 이 두 물질의 결합체의 분자 구조를 X-ray crystallography 를 이용하여 밝혔습니다. 이로인해, MIF 조절 약을 개발하는데 있어 새로운 패러다임을 열게 되었습니다.

연구 중 에피소드로는, 본 연구의 중심이 되는 전사 조절인자의 존재들을 제가 박사후과정을 밟았던 예일대학교의 스승중에 한분인 Dr. Richard Bucala 를 통해서 알게 되었는데, 그분의 논문에는 Pit-1 이 아닌 UHRF1 이라는 다른 전사인자가 MIF의 promoter 에 결합하는데 주된 역할을 한다고 소개 되어 있었습니다. 그래서 저희도 UHRF1과 CATT DNA 서열과의 결합을 확인하는 것으로 연구를 시작하게 되었지요. 하지만 여러차례 실폐를 거듭하게 되었고 결국 뜻하지 않게 Pit-1 이 직접적인 결합을 하는 것을 밝히게 되었고 본의 아니게 스승의 연구결과를 뒤엎는 경우가 되었습니다. 과학이라는 것이 한정된 기술과 각기 다른 실험 환경에서 복잡한 생명 현상을 관찰하다보니 이런 결과가 나오는 경우가 있는데, 다시 한번 과학에서 영원한 결과란 없다는 것과 다른 과학자들과 서로 존중하며 배워가는 겸손함이 중요하다는 것을 배웠습니다.

2. 연구를 진행했던 소속기관 또는 연구소에 대해 소개 부탁 드립니다.

본 연구는 제가 조교수로 제직하던 미국 미조리 주의 세인트루이스 대학교 의과대학의 (SLUSOM) 생화학 및 분자생물학과에서 진행되었습니다. SLU는 카톨릭계 학교로 생명과학연구는 주로 의대 캠퍼스 내의 기초과학 만을 위해 존재하는 몇개의 과들에 의해 진행되고 있습니다. 특히 생화학과의 초대 학과장인 Dr. Edward Doisy는 vitamin K의 발견과 연구로 1943년에 Physiology or Medicine 분야에서 노벨상을 수상하였습니다. 그후 Doisy Foundation 이 만들어지고 특별히 생화학과에 전적인 후원을 해주고 있습니다. 생화학과를 비롯 여러 연구실에서 염증이상과 암에 대한 연구들을 활발히 진행하고 있으며 2007년에 최첨단 연구동 (Doisy Research Center)이 새워지면서 기초과학자들과 의사들간의 협동 연구들이 이루어지고 있습니다.

3. 연구활동 하시면서 평소 느끼신 점 또는 자부심, 보람

인체의 신비를 알아가고 알아낸 지식을 기반으로 질병을 치료하는데 필요한 방법과 약들을 개발하는 것은 참으로 뜻 깊고 멋진 일이 아닐 수 없습니다. 특히 병의 중요한 원인이 되는 단백질 자체 혹은 그것과 복합체를 이루는 다른 단백질 혹은 DNA 서열들의 원자 단위에서의 구조를 밝혀내고 그를 기반으로 치료약 후보들을 개발하는 최전방에서 일하고 있다는데 자부심을 갖습니다. 그리고 이러한 일들이 저희 분야의 여러 연구자들에게 도움을 주는 것과 궁극적으로 좋은 약의 생산으로 이어져 환자들의 인생을 바꿀 수 있는 일을 하는 것에 보람을 느낍니다.

4. 이 분야로 진학하려는 후배들 또는 유학준비생들에게 도움이 되는 말씀을 해 주신다면?

왜 내가 이 연구의 길로 들어섰는지를 항상 되뇌이며 무엇을 위해서 이 일을 하고있는지를 항상 스스로에게 질문하기를 권합니다. 학위나 지위가 아닌 내가 함께 살아가고 있는 사람들이 목적이 되고 결과는 유익하고 의미있는 일이 되어야 합니다. 이것을 잊지 않는다면 어느 곳에 있든 뜻을 이루실 겁니다.

5. 연구활동과 관련된 앞으로의 계획이 있으시다면?

본 연구에서 보여진 염증과 면역반응을 일으키는데 필요한 단백질들을 전사 단계 혹은 단백질 단계에서 조절할 수 있는 약을 개발하는 것이 계획입니다.

6. 다른 하시고 싶은 이야기들....

여러모로 부족한 저를 존경과 미소로 따라준 고등학교 연구학생, 학부생, 대학원생, 박사후과정 연구원들에게 감사와 미안한 마음을 전합니다. 언제나 저를 응원해주시는 부모님과 아내 그리고 멋진 두 아들들에게도 고마운 마음을 전합니다. 끝으로 저를 아직도 숨쉬게 하시는 그분께 영광 돌립니다.

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 등록일 2017-12-06
Category: Structural_Biology
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