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이논문봤니?
Karger
Recovery of Dementia Syndrome following Treatment of Brain Inflammation
DOI 10.1159/000504880
회원작성글 BRIC
  (2020-02-03 10:14)

뇌세포의 염증 치료를 통한 치매증후군의 예방 및 치료 발표

스위스에 소재한 의학 생명과학 논문 출판사인 카거사에 다음의 논문이 소개되었다. 

Recovery of Dementia Syndrome following Treatment of Brain Inflammation

https://www.karger.com/Article/FullText/504880 

 

상기 논문은 2009년부터 2019년까지 수행한 전향 코호트 연구 결과이다. 연구에 참여한 과학자는 서울대학교 의과대학 내과 교수로 김영삼 대통령의 주치의를 역임한 고 고창순 교수와 이종훈 연구원이다. 

치료 후보 물질을 물색하던 두 사람은 캐너다와 일본의 한센병 연구에서 힌트를 찾았다. 한센인에게 치매 발병이 일반인에 비하여 절반 수준이었던 것이다. 두 사람은 후보 물질을 연구하였고 설폰기가 있는 답손이 뇌세포에 염증을 줄여주는 것으로 추정하였다. 

답손은 빈혈을 일으킬 수 있는 의약품이었지만 중년 이후에는 거의 부작용이 없는 의약품이었다. 일본에서 의과대학을 졸업한 고창순 교수는 한센인이 오래 살며 딱히 질병이 적은 편이라는 점을 평소에도 이상하게 생각하고 있었다고 한다. 

의약품 관리와 환자 관리는 누렌버그 코드에 따라 연구윤리를 지키며 수행하기로 했다. 

환자는 2008년 보라매병원 정신과와 진단방사선과에서 오른쪽 뇌기저핵에 소와 소견이 있었고 신경정신검사에서 경도인지장애로 환자였다. 대개 2-3년 이내에 알츠하이머병으로 진행될 사람이었다.   

1990년대 초에 캐나다와 일본의 연구진은 한센인에게 치매 발병률이 낮다는 것을 발견했다. 그리고 특허와 논문(1, 2)을 발표하였다. 

 

Dapsone and promin for the treatment of dementia 

US5532219A Inventor Patrick L. McGeer Nobua Harada Horoshi Kimura Edith G. McGeer Michael Schulzer

 

1. McGeer PL, Harada N, Kimura H, McGeer EG, Schulzer M. Prevalence of dementia amongst elderly Japanese with leprosy: apparent effect of chronic drug therapy. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 3, 146-149 (1992). 

2. Namba Y, Kawatsu K, Izumi S, Ueki A, Ikeda K. Neurofibrillary tangles and senile plaques in brain of elderly leprosy patients. Lancet 340, 978 (1992).

 

그러나 1990년 후반 상기 연구는 일본 내 검증을 수행한 논문(1, 2, 3)에 의하여 부정되었다. 

1. Kimura T, Goto M. Existence of senile plaques in the brains of elderly leprosy patients. Lancet 342, 1364 (1993)

2. Goto M, Kimura T, Hagio S, Ueda S, Kitajima S, Tokunage H, et al. Neuropathological analysis of dementia in a Japanese leprosarium. Dementia 6, 157-161 (1995). 

3. Endoh M, Kunishita T, Tabira T. No effect of anti-leprosy drugs in the prevention of Alzheimer's disease and beta-amyloid neurotoxicity. J. Neurol. Sci. 165, 28-30 (1999).

 

1990년 중 후반 일본에서는 기억 장애를 치료하는 의약품이 개발되고 있었다. 아세틸콜린 인히비터 에스터라제(상분명 도네페질, 상품명 아리셉트)를 하치로 수기모토 박사 에자이사 연구팀이 개발한 것이다. 에자이사의 하치로 수기모토 박사팀의 연구 논문과 특허는 다음과 같다. 

1. Synthesis and Structure-Activity Relationships of Acetylcholinesterase Inhibitors: 1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-oxoindan-2-yl)methyl]piperidine Hydrochloride and Related Compounds, Hachiro Sugimoto, Youichi Iimura, Yoshiharu Yamanishi, Kiyomi Yamatsu, J. Med. Chem. 1995, 38, 24, 4821-4829, https://doi.org/10.1021/jm00024a009 

2. US4895841A, Cyclic amine compounds with activity against acetylcholinesterase, 

Inventor: Hachiro Sugimoto, Yutaka Tsuchiya, Kunizou Higurashi, Norio Karibe, Youichi Iimura, Atsushi Sasaki, Yoshiharu Yamanishi, Hiroo Ogura, Shin Araki, Takashi Kosasa, Atsuhiko Kubota, Michiko Kosasa, Kiyomi Yamatsu 

3. Donepezil Hydrochloride (E2020) and Other Acetylcholinesterase Inhibitors, Sugimoto, H.; Yamanish, Y.; Iimura, Y.; Kawakami, Y., Current Medicinal Chemistry, Volume 7, Number 3, 2000, pp. 303-339(37), Bentham Science Publishers, https://doi.org/10.2174/0929867003375191

 

에자이사는 세계 최초 치매 치료제 아리셉트를 판매하여 대성공을 거두게 된다. 그러나 아리셉트에는 심각한 부작용이 있었다. 전신에 아세틸콜린이 아리셉트에 의하여 분해되지 않고 남아 있게 되어 다양한 증상이 발생하게 된 것이었다. 그러나 달리 치매 치료 방법이 없는 관계로 부작용에도 불구하고 신경과 정신과 의사들은 아리셉트 처방을 늘리게 되었다. 발생하는 부작용은 증상 개선을 위한 또다른 의약품을 처방했다. 수면장애 증상에 대하여는 수면제를 처방하고 고혈압 등 심부전 증상에 대하여는 혈압약을 처방하고 설사 등 장기능 이상 증상에 대하여는 지사제를 처방하고 환각 환청 등 정신 이상이 발생하면 조현증상 개선약을 처방하게 되었다.  

 

카거사의 이번 발표 논문(이하 '치매증후군 논문'이란 한다)은 이와같은 전세계적인 고민 거리인 치매증후군에 대한 예방과 치료방법에 대한 이론을 소개하고 있다. 치매증후군 논문은 먼저 치매의 발병 원인을 뇌세포의 염증 때문이라는 점을 분명히 하고 있다. 캐나다와 일본의 논문을 분석하고 다음의 문제점을 지적했다. 

한센인 연구에서 치매 발병을 비교할 때 85세 이상에서 비교해야 한다는 점과 베타아밀로이드단백질 제거 기능은 답손에 없다는 점을 근거로 귀무가설이라고 결론냈다. 그리고 귀무가설을 증명하기 위하여 다음의 가설을 내세웠다.

한센병이 없는 일반인이 답손을 복용하여 경도인지장애에서 알츠하이머병으로 이환이 중단되었고 가로 막혔다면, 치매증후군의 원인은 뇌세포에서 발생하는 염증 때문이라는 점을 증명하였다. 답손은 뇌혈관장벽을 쉽게 통과하는 세포 염증치료제이기 때문이다.   

치매증후군 논문은 이어서 알츠하이머병의 정의를 변경해야 한다는 점도 설명하고 있다. 알츠하이머병은 뇌세포에서 베타아밀로이드 등 단백질이 쌓이는 질병으로 환자에게 인지장애증세가 없다고 하더라도 베타이밀로이드 단백질이 뇌척수액 검사에서 검출되면 알츠하이머병으로 진단하고 있는데 이는 잘못된 것이라는 것을 설명하고 있다. 인지장애 증상은 뇌세포의 염증 때문에 발생하므로 염증이 치매증후군의 원인이므로 알츠하이머병을 진단할 때 뇌세포에 염증이 존재하는가를 기준으로 진단해야 한다는 것이다. 

이는 놀라운 발견이 아닐 수 없다. 그리고 치매국가책임제가 운영되어 치매약에 대한 처방이 급속히 늘어나고 있는 한국의 보건 정책에도 대 전환이 필요하다는 것을 의미하는 논문이기도 하다. 

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본 글은 BRIC Bio통신에 Joosun 님이 올려주신 정보 입니다.



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회원작성글 nitrom  (2020-03-12 10:35)
3
케이스 리포트지 전향 코호트 연구가 아니네요.
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회원작성글 Joosun  (2020-03-12 12:12)
4
케이스 리포트 쓰는 법은 다음과 같습니다. https://blog.naver.com/essayreview/221397386060

테제와 안티테제를 사용한 검증 논문이라는 점이 경계선에서 케이스 리포트는 아니지요. 의학과 과학이 나뉘는 점이기도 합니다.

의사와 과학자는 다른 일을 합니다. 의사는 관찰자이지요.
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회원작성글 nitrom  (2020-03-12 17:42)
5
글쎄요. 의사/과학자의 구분이랑 상관없이 저게 prospective cohort 연구가 되나요?
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회원작성글 Joosun  (2020-03-12 19:18)
6
의사와 과학자는 분명히 다릅니다. 그래서 케이스 리포트가 있고 과학 방법론에 따라 연구 논문이 존재합니다. 인위적 개입 없이 네 사람 10년 기록과 이후 세 사람의 치료 기록이 존재하며 1만3천명 한센협회 기록을 근거로 표준 인구와 비교해서 작성했으므로 전향 코호트 연구 맞지요.

아무튼 케이스 리포트가 아닌 것은 분명하네요.
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