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[저널클럽] nonsense mutation을 극복할 수 있는 치료제 (Nature, 447:87-91)
welkid08
PTC124 targets genetic disorders caused by nonsense mutations Nature 447, 87 - 91 (22 Apr 2007) Letter Nonsense mutations promote premature translational termination and cause anywhere from 570% of the individual cases of most inherited diseases. Studies on nonsense-mediated cystic fibrosis have indicated that boosting specific protein synthesis from <1% to as little as 5% of normal levels may greatly reduce the severity or eliminate the principal manifestations of disease. To address the need for a drug capable of suppressing premature termination, we identified PTC124―a new chemical entity that selectively induces ribosomal readthrough of premature but not normal termination codons. PTC124 activity, optimized using nonsense-containing reporters, promoted dystrophin production in primary muscle cells from humans and mdx mice expressing dystrophin nonsense alleles, and rescued striated muscle function in mdx mice within 28?weeks of drug exposure. PTC124 was well tolerated in animals at plasma exposures substantially in excess of those required for nonsense suppression. The selectivity of PTC124 for premature termination codons, its well characterized activity profile, oral bioavailability and pharmacological properties indicate that this drug may have broad clinical potential for the treatment of a large group of genetic disorders with limited or no therapeutic options. 저번 주에 이 곳에서 논의된 논문 한편 소개해드립니다. 교과서에서 배운대로 단백질의 전사는 AUG (start codon) 에서 시작하여 UAA, UAG, UGA 와 같은 stop codon에서 종결됩니다. 그러나 여러 유전적 질병의 경우 - 특히 암의 경우 - DNA의 삽입/결손, 치환 등에 의한 비정상적인 stop codon 을 생성하고.. 따라서 정상적인 길이의 단백질인 아닌 truncated (premature) protein 을 형성하는 것이 질병의 원인이라 알려져 있습니다. 실제로 종양학에서는, tumor suppressor gene이라 알려진 p53, APC, BRCA1&2 등에서 nonsense mutation 및 frame-shift 에 의한 truncated protein의 생성이 발암과정에 관여한다는 것이 잘 알려져 있습니다. 이번에 출판된 논문에서는 high-throughput screening을 통해 발굴한 저분자화합물 (PTC124)이 translational termination 기작에 영향을 미치어 (정확한 원리는 모르지만) stop codon을 만나더라도 멈추지 않고 밀고나가 ("readthrough"라고 표현하였습니다) 정상 길이의 protein을 만들어낸다는 내용입니다. 또한 Duchenne muscular dystrophy 라는 질병모델에 적용하여 치료 효과를 검토한 내용이 되겠습니다. 죄송하게도 제가 이해한대로만 짤막하게 정리했기에, 실제 본문 내용과는 상이할지도 모릅니다.. 재미있는 것은, 이 약물이 유전자들의 정상 stop codon에는 영향을 미치지 않고 비정상적으로 변화된 stop codon (예를 들어 nonsense mutation 이 생긴) 만을 target 으로 한다는 점입니다. 어떻게 specific targeting 이 가능한지는 기초지식이 부족한 저로서는 - 학부 때 많이 놀아서.. - 이해가 잘 되지 않았습니다 (여러 메카니즘들이 쓰여져 있습니다만; ref 10, 23) 브릭 여러분들은 어떻게 생각하시는지요?. 만약 실제로 응용이 가능하다면 여러 질병 치료에 적용이 가능할 거란 예상이 됩니다 (물론 미묘한 dose 의 문제가 있겠지만..) 흥미있는 논문은 분명한데 기초지식이 부족한지라 - 분자생물학에서 제일 처음 배우는 transcription, translation 이 지금은 가장 어렵습니다 - 여러 분야에서 연구하시는 분들과 심심풀이 땅콩으로써 나눠보고자 올려보았습니다. 덧, 누군가께서 브릭 (소리마당)의 "순기능"이니 하시면서 "저널클럽"을 운운하시던데.. 굳이 의무감으로 그럴 필요가 있겠습니까. 평소에는 그저 사는 얘기, 지나가는 소식들만으로.. 때론 refresh를 위해서, 그러다 가끔 생각나고 기회가 되면 심오한 내용도 얘기할 수도 있는 그런 곳이 아닐까 싶습니다. (얼마 되지도 않은 신참인 제가 주책맞은 소리를 한 건 아닌가 모르겠습니다. 죄송합니다.) 그리고 저작권의 문제가 있을 듯 하여.. 본문 화일은 한달 후에 삭제하도록 하겠습니다.
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