목 차

1. 항암제의 개발 역사
1.1. 화학항암제
1.2. 표적항암제
1.3. 면역항암제
1.4. 대사항암제
2. 대사항암제 개발 동향
2.1. 대사항암제의 원리
2.2. 대사항암제의 특징
2.3. 국내외 대사항암제 개발 동향
2.3.1. 해외 개발 동향
2.3.2. 국내 개발 동향
3. 고찰
4. 참고문헌


1. 항암제의 개발 역사

암은 외부 항원에 의한 질환이 아닌 자신의 신체 조직에서 자기 세포의 변이에 따라 생기는 질환이다. 흡연, 음주 등의 외부의 환경요인 및 세포 내부에서의 분열과정 등 여러 상황을 통해 발생되는 유전자 변이들은 암에 걸리지 않은 사람들에게서도 일상적으로 일어나지만, 암의 경우 마치 스스로 진화하듯 자신들만의 생존 전략을 만들어낸다.

암을 유발하는 것은 대부분 유전적 변이에 의해 나타나게 되는데, 어떤 유전자에 변이가 나타날 때 암의 세포 성장 및 분화, 분열을 촉진시키는 발암유전자(oncogene)가 있으며, 종양을 억제하는 유전자인 종양 억제 인자(tumor suppressor gene)에 변이가 생겨 제 기능을 못하고 암이 되도록 하는 경우도 있다. 그 외에도 최근에는 세포의 분열, DNA 복구, 세포 부착 등의 과정에서 관여하는 유전자에 대한 변이를 암의 원인으로 보고 있다.

암은 다수 유전자의 변이 외 수없이 많은 발생 원인을 가지고 있고 특성이 각기 다르지만, 다양한 원발부위의 암에서 공통적으로 다음과 같은 독특한 특징들을 가지고 있다. 제한이 없는 무한정 세포 분열(sustaining proliferative signaling), 혈관생성 촉진(inducing angiogenesis), 세포사멸저항(resisting cell death) 등의 공통적인 특성을 활용하여 항암제를 개발하려는 시도가 계속되고 있으며, 이전보다 혁신적인 방법으로 치료를 개선할 때마다 차세대 항암제로 불리며 개발되고 있다 [1, 2].

1.1. 화학항암제

가장 먼저, 그리고 현재도 가장 보편적으로 1차 치료로 사용되는 항암제는 화학항암제(chemotherapy)이다. 보통 1세대 항암제로 불리며, 암의 특성 중 세포에서 기본적인 분열반응을 억제하고자 만들어진 항암제이며, 화학항암제는 아이러니하게도 2차 세계 대전 중인 1943년도에 세포 분열을 억제하여 살상용 화학무기로 개발된 alkylating agent로부터 개조되어 사용되어오고 있다 [3]. 화학항암제를 이용하게 되면 암세포의 파괴를 유발할 수 있고, 암세포의 성장속도를 조절할 수 있으며 이를 통해서 암에 따른 환자의 증상을 완화시켜 주는 효과를 줄 수 있다. 보통 유도화학요법(induction chemotherapy)을 통해 암세포의 분열을 막는데 사용되고 있으며, 미세한 암의 성장 및 재발을 방지하기 위한 보조화학요법(adjuvant chemotherapy) 및 수술 전 종양의 크기를 줄여주는 선행화학요법(neoadjuvant chemotherapy) 등에도 보편적으로 사용되고 있다 [4].

현재까지 가장 많은 기간 동안 사용되어 온 항암제이지만, 세포 분열의 경우 정상세포에서도 나타나는 기본적인 세포활동이기 때문에 분열이 많이 나타나는 손톱, 머리카락 등의 새로운 세포들이 많이 분열하는 조직에도 치명적인 손상을 입혀서 부작용으로 머리가 빠지거나 하는 부작용이 생기게 된다.

1.2. 표적항암제

암에서 나타나는 특징적인 유전자들이 가지는 변이를 가진 카이네이즈(kinase)를 표적하여 암세포만 특이적으로 공격하도록 개발된 항암제가 2세대 항암제로 불리는 표적항암제(targeted drugs therapy)이다. 1980년대의 분자생물학의 발전에 힘입어 각 암종의 단계별로 특이한 표적들이 발견되었고, 이를 본격적으로 연구하여 1998년 현재 많이 쓰이는 유방암 표적치료제인 Trastuzumab (Herceptin)이 최초 표적항암제로 개발되었다. 2001년 백혈병의 일종인 만성 골수성 백혈병 환자(CML, chronic myeloid leukemia)를 타깃으로 하는 Imatinib (Gleevec)이 개발되었다. 특히 글리벡은 만성 골수병 백혈병 환자들의 희망이 되는 마법의 치료약으로 불리며 1차 항암제에 비하여 높은 선호도를 보였다. 이러한 표적치료제는 현재 계속해서 개발 중에 있으며, 2023년 기준 50개가 넘는 신약이 FDA로부터 승인을 받았고 계속해서 많은 신약개발회사에서 개발을 시도하고 있다. 다만, 이런 표적항암제도 계속 사용하게 되면 암세포가 그에 적응하여 내성이 생긴다는 치명적인 단점이 존재하며, 가격이 화학항암제에 비해 매우 고가에 형성되어 있고, 그 가격대에 대비하여서는 실제 효능이 떨어진다는 단점이 존재한다. 또한 비소세포폐암(NSCLC, Non-small cell lung cancer)에서의 EGFR 변이와 같이 특정 암에서 나타나는 특이적인 변이에 대한 타깃만이 가능하여, 상대적으로 적용가능한 타깃 군이 떨어진다는 단점도 존재한다 [4].

1.3. 면역항암제

면역항암제(cancer immunotherapy)는 환자의 암세포 특징뿐만 아니라 환자의 면역 세포들의 활성을 조절해서 암을 스스로 제거할 수 있는 환경을 만들어주는 3세대 항암제이다. 암은 회피적인 특성을 통해 면역세포에게 인식되는 것을 방해하는 특성이 있는데, 이러한 회피기작을 일으키는 암세포의 PD-L1 (Programmed death-ligand 1)을 면역세포의 PD-1 (Programmed cell death protein 1)과 결합하지 못하게 만들어서 면역세포가 암세포를 인지하여 파괴하게 만드는 항암제가 대표적으로 쓰이고 있는 면역항암제의 기작이다. 주로 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)가 중심이 되어 처방되고 있는 면역항암제는 2014년 9월 흑색종 치료제로 개발된 Pembrolizumab (Keytruda)이 2015년 8월 흑색종 판정을 받은 지미카터 미국 대통령에게 투여 후 4개월 만에 완전관해(CR, Complete remission)되어 완치판정을 받은 후에 암치료의 혁신으로 알려지며 차세대 항암제로 자리매김하게 되었다. 현재는 3차 치료제로 암 전이 진행이 일어난 말기 환자에게 주로 사용되던 치료였으나, 최근에는 환자 유전적 특성에 따른 치료법 등이 개선되어 폐암과 같은 암종에서는 1차 치료제로도 사용되고 있다. 면역항암제가 가지고 있는 가장 큰 장점은 완전관해이며, 그 특성이 발현되는 환자에게서 장기 추적 시에도 계속하여 재발이 잘 일어나지 않는다는 것이 괄목할 만한 점이라고 볼 수 있다. 다만, 표적항암제와 비슷하게 면역항암제 또한 고가의 가격으로 아무나 접근할 수 없으며, 이러한 면역항암제를 투여하여 효과를 볼 수 있는 대상은 많지 않기 때문에 암의 특성 및 변이에 따른 반응성을 분류하는데 임상 및 기초 연구진들이 심혈을 기울이고 있으며, 최근에는 화학항암제 및 표적항암제와의 병용투여로 그 반응성을 높이는 연구가 계속되고 있다 [5, 6].

1.4. 대사항암제

대사항암제(metabolic anticancer drug)는 단어에서도 알 수 있듯이, 암세포의 대사를 조절하는 기전으로 암세포를 죽이는 항암제이다. 대사 관련된 연구는 발암유전자 및 종양 억제 인자들을 발견한 것을 토대로 종양생물학에서 가장 많은 연구가 이루어진 부분이기도 하다. 2000년, 암의 특징에 대하여 가장 잘 기술한 것으로 알려진 리뷰논문인 ‘Hallmarks of cancer’에서 나왔던 암의 6가지 특성(세포의 증식, 성장억제 회피 기전, 세포사멸 억제 기전, 무한 복제 능력, 신생혈관형성, 전이 및 침윤 특성)에서 11년이 지난 2011년 ‘Hallmarks of cancer : the next generation’에 2가지의 원칙이 추가되었고 그 특징은 면역체계의 회피(avoiding immune destruction) 및 암세포의 비정상적 대사(deregulating cellular energetics), 즉 암대사(cancer metabolism)이다 [2]. 대사에 대한 연구는 기본적인 고등교육에서도 배울 만큼 기본적인 연구가 많이 이루어져 왔기 때문에 기전에 대한 연구가 최근 개발된 약물에 비해서 안정도가 높다고 볼 수 있으며, 모든 암종에서 암이 증식 및 전이를 일으키기 위해서는 특이적인 대사과정을 나타내기 때문에, 많은 연구진들이 차세대 항암제로 부각될 수 있을 것으로 기대하고 있다.

2. 대사항암제 개발 동향

현재 사용되고 있는 화학항암제, 표적항암제, 면역항암제가 개발됨에 따라 점진적으로 암환자에 대한 치료 효과나, 부작용의 개선이 나아지고 있으나 암의 원인과 증상이 다양하기 때문에 하나의 치료제가 만병통치약처럼 사용되는 것은 쉽지 않다. 최근에는 암의 조직적, 유전적 특징에 따라서 다양한 병용투여 요법을 시도하고 있으며, 기전적인 측면에서 암의 대사를 공략하는 것은 단일 투여뿐 아니라 좋은 병용투여 사례가 될 수 있을 것으로 생각한다.

이러한 목적으로 개발된 대사항암제는 아이드하이파(Idhifa, enasidenib)를 시작으로, 글로벌 제약사 및 국내 제약사에서도 많은 관심을 가지고 개발을 진행하고 있다. 대사항암제는 기존 항암제 대비 독성이 매우 낮다는 장점이 있으나, 아직까지는 3세대 면역항암제와 같이 시장의 판도를 바꾸기에는 임상 연구결과가 많이 필요한 상황이다. 그럼에도 불구하고 원발부위가 다른 대부분의 암에 대해 공통적으로 일어나는 암대사 특이적 특성으로 인해, 기존 표적항암제나 면역항암제의 한계인 타깃에 대한 한정된 반응성에 대해 극복할 수 있을 것으로 기대하고 있으며, 글로벌 제약사에서 개발되고 있는 파이프라인뿐만 아니라 국내에서도 적극적으로 임상 2상 이상을 진행해 나가며 신약개발의 다음 단계를 향해 달려가고 있다 [7].

2.1. 대사항암제의 원리

대사항암제는 정상세포의 에너지대사와 암세포의 에너지대사에서 차이가 나는 부분을 공략하여 부작용이 없이 효과를 보이는 것을 목표로 한다. 정상세포의 경우 대부분 에너지대사과정이 산소가 필요한 호기성 조건에서 이루어지며, TCA회로(TCA cycle)를 중심으로 포도당(glucose)을 피루브산(pyruvate)으로 전환시키며 ATP (adenosine triphosphate)와 NADH를 만들어내는 것을 기본 대사과정으로 세포의 생명을 유지하게 된다. 반면 암세포의 경우 급속한 성장과 불규칙한 분열로 인해 에너지 대사가 정상세포와는 다르게 진행된다. 이러한 과정에서 호기성 조건이 아닌 혐기성 조건에 가까운 대사과정을 보이며, 1920년 와버그 박사(Otto Warburg)에 의해 포도당을 이용한 산화적 인산화 과정(oxidative phosphorylation)이 아닌 해당과정(glycolysis)에서 생성된 젖산(lactate)을 이용하여 에너지를 만들어내는 것을 밝혀내었다. 그렇지만 산화적 인산화 과정에서는 36개의 ATP가 생성되고 해당과정에서는 2개의 ATP만 만들어지기 때문에 정상세포에 비해서 에너지의 효율이 매우 떨어지는데 비해서 무한한 증식 및 분열 속도를 설명하기 위해서는 다른 설명이 필요하였고, 미토콘드리아의 산화적 인산화 과정을 동시에 증가시키거나 주변 환경에 영향을 미쳐 복합적인 대사활동이 암세포의 성장을 돕는 것으로 확인되었다. 이러한 효과를 호기성 해당과정(aerobic glycolysis)라고 명명하고 이는 와버그 효과(warburg effect)로 알려져 있다 [8].

최근에는 이러한 특징을 암의 대사 변화에 초점을 맞추어 새롭게 6가지 특성으로 분류하고 있다. 포도당과 아미노산의 완화된 섭취, 기회주의적 영양소 획득, 호기성 해당과정(와버그 효과), 대사산물(metabolite)에 의한 유전자 조절, 암 미세환경(cancer microenvironments)과의 상호작용과 같이 나뉘게 된다 [9]. 이러한 특성들을 바탕으로 나타나는 표현형을 대사의 이질성(metabolic heterogeneity)이라고 하는데, 이러한 암대사의 이질적인 부분들에 대해 바이오마커(biomarker) 등을 연구하여 신약개발에 박차를 가하고 있다 [9].

2.2. 대사항암제의 특징

대사항암제의 가장 큰 장점은, 다양한 유발원인이 존재하는 암에 대해서 공통적으로 나타날 수 있는 대사과정을 포착하고 타깃으로 하여 많은 암종에 적용가능할 것이라는 점이다. 오랫동안 연구된 대사에 대한 높은 이해도를 바탕으로 약물 개발 속도가 빠르고 부작용이 적은 약물개발을 할 수 있을 것으로 사료된다. 다만 실제 임상에서의 연구진들은 이론적인 부분에 대한 것은 인정하지만, 임상시험에 대한 결과가 많이 축적되지 않아서 트렌드를 바꾸는 약물이 되는 것에 대해서는 어렵다고 생각한다. 하지만, 현재 완전관해 케이스를 보이고 있는 면역항암제의 경우도 사실상 초기의 면역촉진기전에 대한 부분이 대부분 실패하고 기전에 대한 수많은 개선 끝에 지금의 트렌드가 되었듯이, 대사항암제 역시 그 제약사의 개발 기전이 각각 다르기 때문에 기대가 된다.

2.3. 국내외 대사항암제 개발 동향

2.3.1. 해외 개발 동향

1) 아이드하이파(IDH2 inhibitor)
아이드하이파는 isocitrate degydrogenase-2 (IDH2) 억제제로 2017년 8월 ‘특정 유전자(IDH2) 돌연변이가 확인된 재발 또는 불응성 급성골수성백혈병(relapsed or acute myeloid leukemia with IDH2 mutation)의 치료’에 대한 적응증으로 미국 FDA에서 승인된 첫 대사항암제이다. 원래 약물의 개발은 세엘진(Celgene) 및 아지오스파마슈티컬스(Agios pharmaceuticals)에서 개발 완료까지 진행을 하였고, 대사항암제의 가능성을 높게 판단하여 2019년 1월 3일 BMS가 세엘진을 740억 달러에 인수하며 BMS의 파이프라인이 되었으며, 2020년에는 세르비에 인수되었다. IDH2는 암의 세포증식을 촉진하는 과정 중 주요하게 작용하는 효소 중 하나로, 본 약물의 개발과 더불어 동시에 IDH2수치를 qPCR로 측정할 수 있는 동반진단(CDx, Companion Diagnostics) 의료 기기가 승인되었고, 199명의 환자를 대상으로 6개월간 아이드하이파 단독으로 약물치료를 진행하였을 때 19% 환자가 8.2개월 동안 완전관해 상태를 유지하였으며, 4% 환자들이 평균 9.6개월 동안 부분적 혈액학적 회복을 동반한 완전관해를 나타냈다. 또한 급성 골수성 백혈병으로 인해 혈액이나 혈소판 수혈이 필요한 환자 157명 중 34%가 더 이상 수혈이 필요하지 않은 상태에 도달하기도 하였다. 이는 가장 치료하기 어려운 급성골수성백혈병(AML)에 대한 긍정적인 효과를 보이고 있고 최근에는 대사기전을 바꿀 수 있는 특성으로 병용투여 요법에 대한 기대감이 높아지고 있다. 실제로 DNA 메틸화 저해제인 아자시티딘(Azacitidine)과의 병용투여 임상 결과가 급성 골수병 환자들을 대상으로 Phase 1b/2 (NCT02677922)에서 전체 반응률 74%를 보인바 있으며, 이러한 고무적인 결과를 바탕으로 Lancet Oncology에 결과를 게재한 바 있다 [10]. 현재 승인된 적응증은 급성골수성백혈병이지만, 만성골수단핵구백혈병(Chronic myelomonocytic leukemia), 골수형성이상증후군(Myelodysplastic syndrome)등의 관련 질환에 대해서도 적응증 범위를 넓히는 것을 시도하고 있다.

2) Telaglenastat
칼리데라 바이오사이언스(Calithera Bioscience)의 Telaglenastat은 Glutaminase 1의 저해제이다. 본 약물은 혈액암뿐만 아니라 신장암, 비소세포폐암, 삼중음성유방암(TNBC, triple-negative breast cancer) 등의 고형암을 대상으로 TCA cycle의 주원료 중 하나인 glutamate를 glutamine으로부터 공급하게 만드는 glutaminase 1을 저해하여 대사 공급을 차단하는 역할을 하는 기전으로 임상 2상에 도입해 있다. 신장암 관련해서는 효과가 없다는 연구결과가 2021년 보고되었지만, 비소세포폐암 등 다른 암종에 대해서는 계속해서 연구를 이어가고 있다.

3) OT-82
OT-82는 OncoTartis사에서 개발한 약물로 NAMPT (Nicotinamide phosphorybisyl transferase)를 타깃으로 하여 세포 성장에 기여하는 NAD+의 대사과정을 저해하는 약물이다. 본 약물은 원발성 종격 B세포 림프종(PMBCL, primary mediastinal B-cell lymphoma)에 대해 임상 1상에서 2상에 진입하고 있으며, 혈액암에 있어서 높은 치료 효과를 기대하며 혈액암 관련 저명학술지인 Leukemia에도 2020년에 기존 대사과정에 대해 독성이 있는 저해제 대비 뚜렷한 차이로 개발 가능성에 대한 결과를 기술한 바 있다 [11, 12].

4) AZD3965
아스트라제네카의 AZD3965는 MCT1 (Monocarboxylate Transpoter1) 저해제로 현재 임상 1상에서 Dose escalation 단계를 넘어 2상 진입을 준비하고 있다. MCT1의 경우 젖산의 세포 간 이동에 있어서 중요한 수송 역할을 하게 되는데, MCT1의 경우 혈관 근처에서 발현을 하게 되므로 신생혈관을 만드는 암에서 MCT1을 저해하게 될 경우 암대사에 필요한 호기성 해당과정을 막을 수 있다 [13].

5) 대사산물 관련 결핍 유도 효소
암을 죽이기 위한 여러 가지 대사과정의 필요 아미노산들을 결핍시켜 병용투여 등에 사용할 수 있도록 개발되는 경우들도 계속해서 개발되고 있다. 아스파라긴(Asparagine)을 억제하는 asparaginase는 이미 급성 림프구성 백혈병(ALL, Acute, lymphoblastic leukemia) 치료를 위해 다른 화학요법제와 병용하여 2006년부터 FDA에 승인을 받고 사용되고 있으며, 유사 기전에서 더욱 효능을 증가시키는 calaspargase pegol은 2018년 FDA에 승인을 받고 급성 림프구성 백혈병에 병행보조요법으로 사용되고 있다 [13]. 또한 암대사에 필요한 아르기닌(Arginine) 메티오닌(Methionine), 시스테인(Cysteine) 등의 아미노산의 보충을 막고자 하는 병용투여 연구들이 임상 1상, 2상에서 계속 진행되고 있다.

2.3.2. 국내 개발 동향

1) KAT-101
뉴지랩파마에서 임상시험 중에 있는 KAT-101는 3BP(3-Bromopyruvate)에서 유래된 대사항암제로, 젖산이나 피루브산의 구조와 유사한 형태를 지녀 암세포에 흡수된 후, 암에 대사에 필요한 해당작용을 저해하여 암세포의 성장을 막는 약물이다. 간암(hepatocellular carcinoma) 및 섬유판 암종(fibrolamellar Carcinoma)에 대하여 임상 1/2상에 진입하였으며 희귀의약품으로 지정을 받아서 임상 2상을 성공적으로 종료 시 조건부사용승인 혹은 신속처리안건으로 승인을 신청할 수 있다.

2) OKN-007
HLB테라퓨틱스의 OKN-007은 신생혈관형성에 관여하는 HIF (hypoxia-inducible factor)-1 α 를 저해하는 약물이며, 교모세포종(Glioblastoma)에 대해 효과를 보여 임상 2상까지 진행 중에 있으며, 산재적 내재성 뇌교종(DIPG, diffuse intrinsic pontine glioma) 소아환자 치료를 위해 미국 FDA의 동정적 사용(Expanded access program) 허가를 받고 일부 환자에게 투여를 진행하고 있다. 2022년 10월 임상 2상 환자모집이 완료되어 약물투여 및 반응에 대해 추적관찰이 시작되고 있으며, 2023년까지 임상 2상에 대해 완료하고 결과를 발표할 계획에 있다.

3) Starvanib
Starvanib은 하임바이오에서 개발하고 있는 대사항암제로, ADLH, LDH를 표적으로 하는 gossypol, phenformin 기반의 약물이다. 교모세포종에 대해 임상 1상에서 안정성을 확인한 바 있으며, 암세포 내에서 해당과정을 저해시키고 미토콘드리아에서 TCA 회로가 돌아가는 것을 억제하여 암세포 특이적인 사멸을 일으킬 수 있도록 하는 약물이다. 현재 기존 교모세포종 치료제인 테모졸로마이드(Temozolomide)와 병용투여하는 임상 2a를 준비하고 있으며, starvanib 단독으로도 교모세포종 및 췌장암을 대상으로 임상 2b를 진행할 계획에 있다.

3. 고찰

현대기술의 발달로 인해 수명이 연장됨에 따라 암은 계속해서 증가추세에 있고, 그에 따라 암을 극복하기 위한 시도는 수백 년 넘게 이어지고 있다. 화학항암제부터 표적항암제, 면역항암제 등 암의 특성을 공략하기 위해 다양한 시도들이 이루어지고 있으며, 암세포의 대사에 대한 새로운 접근 방법으로 항암제를 만들기 시작하고 있다. 대사항암제에 대한 개발은 기존 대사 관련 저해제의 효과 증진 및 새로운 작용기전을 바탕으로 계속해서 개발 중에 있다. 다만 이론에 비해 실제 임상에서 뚜렷한 효능을 보일만한 사례는 미비한 실정이며, 현재 미국 FDA에 공식적으로 승인된 약물은 아이드하이파 외에는 보조요법으로 사용되는 asparaginase 류의 처방 외에는 없다. 현재까지 승인된 약물은 혈액암 계통의 암에 대해 효능을 보이고 있으며, 신장암, 삼중음성유방암 등의 고형암에 대해서도 적응증을 늘리는 것을 시도하고 있다. 최근에는 타깃 기반 치료뿐만이 아니라 이중항체나 항체-약물 적합체 등의 약물전달 기술도 발전하고 있으므로, 약물의 전달력을 높일 수 있다면 대사항암제의 효과를 더욱 높일 수 있을 것으로 사료된다. 혈액암에서의 최근 면역항암제의 사례와 마찬가지로 병용투여를 통한 효능이 기대되고, 실제 병용투여 관련 임상시험도 다각도로 진행 중이다. 다만 아직까지는 암을 정복할 수 있을 차세대 항암제로 선뜻 나서 말하기에는 이르다고 판단된다.

최근에는 암이나 표적단백질을 규명하는 방향의 개발뿐만 아니라 유전자분석 관련 기술들도 계속해서 진보를 거듭하고 있으며, 이로 인해 개인의 암 조직에서 어떠한 변이가 존재하는지에 대한 여부 및 환자의 면역세포의 현재 상태 그리고 암 주변 미세환경의 특성에 따라 각각 약물의 반응성과 어떤 관계가 있는지 단일세포 수준에서 확인 가능하게 되었다. 새로운 타입의 항암제가 개발되는 것도 중요하지만, 기존의 항암제와도 어떠한 시너지를 나타낼 수 있는지 혹은 부작용을 줄여줄 수 있는지를 함께 고민하고, 다양한 임상에서 증명하는 것이 필요할 것이며, 이러한 연구자들의 헌신적인 노력들로 인해 어렵지만 한걸음 씩 암을 정복해 나갈 수 있을 것으로 희망한다.

4. 참고문헌

==>첨부파일(PDF) 참조