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2022 IASP (International Association for the Study of Pain) World Congress on Pain 참관 후기
2022 IASP (International Association for the Study of Pain) World Congress on Pain 참관 후기 저자 박지운 (서울대학교 치의학대학원)
등록일 2022.10.19
자료번호 BRIC VIEW 2022-C07
조회 1271  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
2022년 9월 19-23일 캐나다 토론토 컨벤션센터(Metro Toronto Convention Center)에서 2022 IASP (International Association for the Study of Pain) World Congress on Pain이 개최되었다. World Congress on Pain은 세계적으로 가장 큰 규모의 통증 관련 전문 학술대회로 전 세계 4,000여명의 연구자와 임상가 및 70여개의 관련 업체가 참여하였다. 이러한 플랫폼을 통하여 다양한 지역 및 직종 간 토론 및 교류가 가능해진다. 이번 학술대회는 2018년 개최 후 코로나 팬데믹 발생 이후 4년 만에 처음 개최되는 대면 학술대회로 그 어느 때보다 많은 참여자들이 모였고 현장에서 인적 교류가 활발히 이루어졌다. 저자도 이번 학술대회 참가를 통하여 이전부터 교류해온 통증 관련 연구자들과 만나 새로운 공동연구를 구상할 수 있었고 통증 연구 분야의 신진연구자들도 만나 생각을 교환할 수 있는 기회를 가졌다.
키워드: IASP, World Congress on Pain, 2022, Chronic pain, 통증, 만성통증
분야: Medicine, Neuroscience

목 차

1. Special Interest Group (SIG) Symposium
  1.1. Orofacial and Head Pain SIG: Mechanisms of Orofacial Pain
2. Topical Workshop
  2.1. Translating Basic Models of Muscle Pain: A Focus on Sex Differences
3. Plenary Lecture
  3.1. Peripheral neuroimmune interactions drive itch and pain
  3.2. Sex gender, and pain: past, present and future
  3.3. The biopsychosocial model of pain is now 40 years old. Time for a reappraisal?
  3.4. Cytokines and Pain
  3.5. Mosaic of pain genes and biological pathways contributing to human pain, Luda Diatchenko
  3.6. Neuroimaging of Pain and Affect: Pathways, Biomarkers, and Interventions
  3.7. Neuronal Interactions with Microbes in Pain and Host Defense
 


1. Special Interest Group (SIG) Symposium

1.1. Orofacial and Head Pain SIG: Mechanisms of Orofacial Pain
 

2022 IASP (International Association for the Study of Pain) World Congress on Pain 참관 후기


2022 IASP는 10월 19일, 월요일부터 10월 23일, 금요일까지 5일에 걸쳐 개최되었다. 이번 학회가 열린 곳은 토론토로 캐나다 동부의 가장 큰 도시이며 Metro Toronto Convention Center에서 강의가 이루어졌다. 이번 IASP 학술대회는 2020년 행사가 코비드 팬데믹으로 취소되면서 4년 만에 이루어진 in-person 행사로 전 세계 4,000명에 이르는 수많은 학자 및 임상가들이 참가하였다.

19일은 본 학술대회에 앞서 각 special interest group (SIG)에서 주최하는 심포지엄이 진행되었다. 이 중 구강안면통증의 발생기전에 대한 SIG에서 매우 흥미로운 내용이 다루어 졌다. 첫 번째 주제는 Overview of pathological mechanism of orofacial pain, 연자는 구강안면통증 연구의 세계적 권위자 Berry Sessle, University of Toronto였다. International Classification of Orofacial Pain (ICOP), 1st edition이 2020이 발표되었다. 이 분류체계를 보면 구강안면통증은 다양하고 복잡한 양상을 띔을 알 수 있다. 그러나 이렇게 다양한 형태를 가지는 구강안면통증도 공통된 병리기전에 존재한다.

Peripheral sensitization은 구강안면의 손상 또는 염증에 의한 유해성 수용기의 감작에 의하여 발생할 수 있다. 결과적으로 자극에 대하여 자발적인 활성이 발생하거나 민감성이 증가하여 활성 역치가 감소하고 반응성이 증가하며 주변 구심성 수용기가 관여하게 된다. 이 결과 유해하지 않은 자극에 대해서도 활성화가 발생할 수 있다. 이러한 현상의 결과로 allodynia, hyperalgesia, pain spread가 발생한다. Trigeminal ganglion neuron의 흥분성이 glial 세포의 역할과 관련되어 있다. Glial 세포와 신경세포 간에 gap junction을 통한 신호 전달이 발생한다. 따라서 gap junction blocker를 사용하는 경우 신경세포의 흥분성이 감소하는 양상이 관찰된다. 유해성 자극물질인 캡사이신을 적용하는 경우 삼차신경 신경세포를 둘러싸고 있는 glial 세포의 수가 증가하는 양상을 볼 수 있다. 예를 들어 특정 치아에 염증이 발생하는 경우에는 직접 관련되어 있는 신경세포 이외에도 gap junction을 통한 신경세포 간 소통을 통하여 다른 신경세포도 활성화될 수 있다. 삼차신경 구심성 경로로 전달되는 신호는 descending 억제에 의하여 영향을 받을 수 있다. 뇌간의 glial 세포기능을 억제하는 경우 삼차신경의 중추성 감작을 반영하는 신경의 가소성 변화를 극복할 수 있는 것이 동물실험을 통하여 관찰되었다. Glial 세포는 통증으로 인한 행동학적 변화를 유발하는데 관여하고 있고 중추성 감작의 발생 및 유지에 관여한다. 중추성 감작이 발생하는 경우 임상적으로 수용야의 증가, 역치 이상 반응의 증가 및 활성화 역치의 감소가 나타난다. 대개의 경우 신경의 가소성 변화는 가역적이나 신경의 가소성 변화가 지속되는 경우 지속적인 중추성 과민성 상태가 연장되어 만성통증 상태로 이어질 수 있다. 이러한 과정에 관여하고 있는 화학적 매개물질과 glial 세포가 치료의 타깃이 될 수 있다.

턱관절장애의 발생과 연관된 몇 가지 유전적 위험인자를 전향적으로 연구한 OPPERA 연구를 보면 환경적 요인이 유전자의 methylation에 영향을 줄 수 있음을 알 수 있다. A/J 마우스와 C57BL6 마우스에 infraorbital nerve 손상을 준 경우 A/J 마우스에서는 과민성이 7주간 지속된 반면 다른 strain은 동일한 환경적 조건에서 성장하였음에도 3주간만 과민성이 유지되었다. 이 두 strain의 마우스는 수용야, 신경 반응의 크기 및 기계적 역치 모두 측정 시점 7일, 49일에서 유의미한 차이를 보였다. 결론적으로 다양한 화학적 매개물질과 수용기 기전이 구강안면통증의 말초 과정에 관여하고 있다. 여기에는 말초성 감작이 포함된다. 중추성 감작에 기여하는 신경 가소성 변화는 환경적 요인이 관여한다. 삼차신경의 중추성 감작은 내인성 중추신경 과정에 의해 조절되며 비신경세포와 하행성 영향을 받는다. 유전적 요인도 관여하며 이에 따라 치료에 대한 반응이 달라질 수 있다. 따라서, 이러한 요인을 목표로 하는 치료법을 개발할 수 있다.

다음 연제는 psychosocial mechanisms of orofacial pain으로 University of Buffalo의 Richard Ohrbach이 연자였다. 구강안면통증의 biopsychosocial 관점은 과거로부터 중요성이 부각되어 왔다. 여기에는 neurotransmitter system, 자율신경계, 감정, 인지, 의식 수준이 관여한다. 손상 사건이 발생하는 경우 이러한 손상은 실질적인 조직 손상과 관여되어 있을 수 있고 잠재적인 손상도 동일한 사건이 될 수 있다. 만성 통증 턱관절장애의 경우 스트레스와 우울증, 소극적 통증 적응, catastrophizing이 위험요인이 될 수 있다. 이러한 현상은 섬유근통, 과민성대장증후군과 공통된 부분이다. OPPERA 연구를 볼 때 신체 증상뿐만 아니라 불안, post-traumatic stress disorder, 우울, 스트레스가 턱관절장애의 발생을 예측할 수 있는 것으로 나타났다. 심리적인 요인은 통증의 발생 이전 및 이후에는 중요한 요인으로 부각되나 통증이 나타나기 시작하는 시점 자체에서는 좋은 예측인자가 되지 않았다. 이는 통증이 발생하게 되는 시점에서는 통증을 포함하는 신체 증상이 가장 중요한 영향을 미침을 의미할 수 있다. 일단 만성 통증이 발생하는 경우 개개인의 특성 및 경험에 따라 통증의 특성은 달라지며 이는 매우 복잡하다. Pain avoidance model을 보았을 때 통증이 있는 턱관절장애 환자의 경우 운동공포증 및 catastrophizing 수준이 높다는 것을 알 수 있고 이는 만성요통에서 나타나는 증상과 동일하다. Price의 pain coping model에서도 심리적 요인이 통증 경험에 중요한 영향을 미침을 알 수 있다. Threat and pain-avoidance를 위한 치료 모델에서 통증으로 인해 변화된 개인의 통증 관련 상태를 역전시킬 필요가 강조된다. 나쁜 수면의 질은 약 6개월 정도 턱관절장애 통증의 발생에 선행한다. 결론적으로 복잡한 구강안면통증을 이해하고 치료하기 위해서는 심리적 요인에 대한 이해와 이에 대한 개입이 필요하다고 할 수 있다.
 

2022 IASP (International Association for the Study of Pain) World Congress on Pain 참관 후기


또 다른 흥미로운 연제로 muscle pain에 대하여 발표한 Chris Peck, University of Sydney가 있었다. ICOP 분류에 따르면 통증기간에 따라 급성/만성, 요인에 따라 일차성/이차성, 부위에 따라 연관통이 있거나 없는 경우, 그리고 시간적 특성에 따라 빈도로 구분할 수 있다. 급성 근육 통증으로 delayed onset muscle soreness을 살펴볼 수 있다. 과도한 근육 운동 이후 근육 섬유의 손상이 발생하고 이로 인한 염증성 과정이 통증을 유발하게 된다. 급성 근염의 경우 만성 일차성 통증으로 진행될 수 있다. 부위로 나누는 경우 국소 근통과 연관통을 동반하는 근막동통으로 구분할 수 있다. 근막동통의 경우 두통, 비특이적 신체증상, 우울증과 같은 동반질환이 보다 빈번하게 나타났다. 시간적 특성으로 볼 때 지속적, 간헐적, 그리고 통증 발작을 동반하는 지속적 통증으로 구분할 수 있다. 연구 결과를 살펴볼 때 중등도 이상의 우울증이 있는 연구대상자의 경우 하악의 운동이 원활히 이루어지지 않았고 각 움직임의 변이가 심했다. 또한 저작근에 고농도 증류수를 주사하여 통증을 유발하는 경우 동일한 근육 운동을 하기 위하여 주변의 근육을 운동에 동원하는 비정상적인 패턴을 보였다. 위와 같이 감각적, 감정적 요인들이 통증에 영향을 주고 이로 인하여 독특한 근육의 운동이 발생하는데 이를 integrated pain model로 설명할 수 있다. 턱관절장애는 다양한 만성 통증 질환과 공통된 특성을 보이며 여기에는 섬유근통, 만성긴장형두통, 만성 요통 등이 포함된다. 다른 통증 질환이 있는 경우 턱관절장애 통증이 발생할 가능성이 약 3 배 이상 증가한다. 역으로 턱관절장애 통증이 있는 경우 다른 통증질환이 있을 가능성을 예측할 수 있다. 이러한 이유로 저작근의 근육통을 이해하는 것은 매우 중요하다고 볼 수 있다.

만성안면통증을 편두통과 비교한 연제도 상당히 흥미로웠다. 발표자는 Sydney 대학의 Luke Henderson이었다. 여기서 외상 후 신경병증성 통증이 있는 환자의 자기공명영상검사 결과를 보면 시상의 혈류가 확연히 감소한 양상을 볼 수 있다. 뇌파를 관찰할 때 느린 주파수 (infra-slow oscillation)로 변화를 볼 수 있는데 이를 통하여 안면의 신경병증성 통증에서 뇌의 해당 부위 활성이 증가하는 것이 아니라 패턴이 변하는 양상이 관찰됨을 알 수 있다. 또한 astrogliosis를 감소시키는 경우 신경병증성 통증을 감소시킬 수 있음이 알려지고 있다. Glial 세포의 활성과 연관된 것으로 알려진 다른 질환으로 편두통이 있다. 편두통 발작이 발생하기 24시간 전 삼차신경핵을 포함하는 다양한 중추 신경 부위에서 infra-slow oscillation이 관찰된다. 여러 과학적 근거를 바탕으로 할 때 astrogliosis가 infra-slow oscillation의 발생을 유발할 수 있으며 이것이 만성 신경병증성 통증과 연관되어 있을 것으로 추정할 수 있다.

이어진 강의에서 브라질 상파울루 대학의 Paulo Conti 교수가 일차성 두통과 유사한 증상을 보이는 안면통증에 대하여 설명하였다. 두통은 매우 흔한 통증질환으로 전 세계 인구의 절반 정도가 이환된 것으로 알려져 있다. 두통은 두부 또는 orbitomeatal 선 상방의 부위에서 발생하는 통증으로 정의되어 있는데 삼차신경의 2 및 3 분지가 지배하는 영역과 일부 중첩된다. 따라서 안면통증과 두통을 감별 진단하는 것이 어려운 경우가 있다. 이러한 상황으로 인하여 해당 질환을 가진 환자의 경우 다양한 의료전문가를 만나게 된다. 올바른 진단을 받기 전에 평균 10인의 의료인을 만나는 것으로 알려져 있다. 두 가지 질환이 중첩되어 나타나는 환자의 경우 추가적인 안면통증을 호소하는 두통 환자, 두통 발작이 사라지고 완전히 안면통증으로 대체된 환자 등으로 구분할 수 있다. 안면의 증상을 동반하는 두통의 경우 편두통이 가장 흔하고 다음이 군집성 두통이다. 반면 안면에만 국한된 두통의 유병율은 매우 낮다. 또한 안면에 국한된 두통 증상의 경우 자율신경계 증상을 보다 흔히 동반하는 것으로 알려져 혼합성 두통의 임상적 양상을 가지게 된다. 그리고 전형적인 두통의 증상을 보이지 않는 경우가 있다.

예로 paroxysmal hemicrania의 특징인 indomethacin 반응성이 관찰되지 않는 것과 같은 현상이다. 그렇다면 두통과 안면통증이 구분되는 기전은 무엇인가를 고찰하였을 때 trigeminal autonomic cephalalgia 두통의 기전에 trigeminovascular pathway, trigeminal autonomic reflex, hypothalamus가 관여함을 알 수 있다. 그러나 안면통증의 경우 삼차신경의 1분지가 아닌 2, 3분지가 주로 관여한다. 예를 들어 삼차신경통의 경우 주로 2, 3분지에서 발생한다. 이는 삼차신경계의 somatotopic 구분이 존재할 수 있음을 의미한다. 안면에 두통이 발생한다면 이러한 구분에 혼선이 발생하거나 신경의 접합 가능성을 고려할 수 있다. 이러한 병태생리적 차이가 존재할 수 있음에도 불구하고 여전히 안면두통의 치료는 원래 두통의 치료에 준하여 진행하는 것이 현재로서는 가장 효과적인 접근이라 할 수 있다.

마지막으로 옥스퍼드 대학의 Andreas Themistocleous가 personalized management of pain에 대한 강의를 이어갔다. 임상적인 표현형 구분을 위하여 처음에 신경병증성/비신경병증성 통증으로 구분하는 것이 중요하다. 다음으로 sensory profiling이 중요하다. 이 과정에는 정량적 감각검사 (quantitative sensory testing, QST)가 진행된다. 그러나 아쉽게도 QST 만을 가지고는 신경병증성 통증 구분할 수는 없었다. 진단학적 한계에도 불구하고 이러한 검사를 통하여 약물에 대한 반응을 예측할 수 있음을 보여주는 증거가 존재한다. 마지막으로 유전학적 평가를 고려할 수 있다. SCN9A-Nav1.7 유전자의 변이에 따라 통증 감각의 상실 또는 gain of function이 발생하는 현상을 볼 수 있다. Whole genome sequencing을 통하여 신경병증성 통증의 발생과 연관된 유전자에 대한 연구가 이어지고 있다. 연구 대상이 되고 있는 유전자로 SCN9A, TRPA1 등이 있다. 예를 들어 sensory neuropathy로 규정된 non-freezing cold injury (gain of function on cooling)의 경우 SCN9A와 연관된 특정 변이를 가진 경우와 진통제에 양호한 반응을 보이는 것과 연관된 것으로 밝혀지고 있다. 이러한 연구 결과를 바탕으로 개인에게 최적화된 치료를 선택하는데 도움을 받을 수 있다. 이것은 치료가 empirical에서 stratified, personalized 치료로 나아가는 방법이 될 수 있을 것이다.

2. Topical Workshop

2.1. Translating Basic Models of Muscle Pain: A Focus on Sex Differences

Ischemic myalgia의 경우 CRPS, 섬유근통과 같은 질환에서 나타날 수 있다. 이 질환의 특성은 표준적인 진통제에 잘 반응하지 않는다는 것이다. 허헐성 근통의 발생기전에는 다양한 염증성 사이토카인이 관여한다. Brachial artery를 결찰하는 동물 모델에서 male, female 마우스에서 발현되는 통증 관련 channel이 다름을 알 수 있다. Ischemia-reperfusion (IR) 모델을 반복하여 적용할 경우 통증 반응이 과장되어 나타난다. Female은 IL-1b, male은 GDNF의 활성이 증가한다. female에서만 AUF1 knock-out이 통증 관련 채널의 발현을 감소시키는 효과가 있었다. Male에서 AUF 과다 발현 유도 시 통증 반응이 유의미하게 증가함을 알 수 있었다. 따라서 IR 모델은 male, female 모두에서 지속되는 통증 반응을 유발하며 이러한 패턴에는 male, female에 차이가 있음을 알 수 있다.

다음 연자는 근골격계 질환에서 관찰되는 성별에 따른 차이에 대해 다루었다. 대부분의 통증 질환은 인종 및 나이와 무관하게 여성에서 보다 흔히 관찰된다. 인간 대상 연구와 다르게 mouse와 rat 연구에서는 male 대상 연구가 대부분이었다. 연구 결과의 발표에 있어서도 male과 female을 따로 다루는 경우는 충분하지 않다. Female은 실험을 위하여 유도된 통증에 보다 민감하다. 종아리에 유해한 물질을 주입하는 경우 여성의 80%, 남성의 40%가 주입 부위뿐만 아니라 발목 부위에도 연관통을 호소한다. 여성은 광범위한 통증을 보이는 경우가 보다 많다. 통증 부위가 5군에 이상인 경우가 여성은 23%, 남성은 11%였고 통증 부위가 많을수록 장애의 정도는 선형적으로 증가하였다. 골관절염 환자의 경우 여성이 움직임 시 통증을 보다 많이 경험하였다. 성호르몬은 생애주기에 따라 변화를 보이는데 폐경기 시 통증이 감소하고 테스토스테론 수준이 낮아지는 경우 통증 역치가 감소하는 현상이 있다. 기전을 들여다볼 때 activity induced pain model(근육에 hypertonic saline 주입 후 전기 자극을 통하여 근육 피로 유발)을 바탕으로 한 결과를 보면 female에서 bilateral hyperalgesia가 나타나고 지속기간도 더 길었다. 난소절제는 결과에 변화를 일으키지 않았다. Male에서 테스토스테론을 제거한 경우 female과 동일한 양상을 보이게 되었으며 female에서 테스토스테론을 주입하는 경우 hyperalgesia가 보다 빨리 해소되었다. Female에서 뇌간의 세로토닌 transporter 발현이 증가된 것이 관찰되었으며 이는 세로토닌의 빠른 제거로 이어져 진통효과가 감소하는 원리이다. 테스토스테론을 female에 공급하는 경우 transporter 발현 증가가 감소하였다. Male에서 테스토스테론을 제거하는 경우 변화가 없었다. 이는 female에서 세로토닌 기전이 작용함을 의미할 수 있다. 에스트로겐 receptor a가 테스토스테론의 통증 보호기전에 관여한다. 저항운동을 반복하는 경우 androgen receptor 활성화로 이어진다. 이는 female, male 모두에 동일하게 작용하며 통증 감소로 이어진다.

3. Plenary Lecture

3.1. Peripheral neuroimmune interactions drive itch and pain, Diana Bautista

대표적인 itch 질환으로 atopic dermatitis (AD)를 들 수 있다. AD 환자의 12%에서 심한 통증을 보고한다. AD 환자의 70%가 다른 아토피 질환을 가지게 된다. 전통적으로 AD를 피부 및 면역계의 질환으로 규정하여 왔다. 그러나 이 기전에 감각신경이 관여하고 있을 가능성이 제기되어왔다. 마우스에서 MC903 모델을 바탕으로 AD를 유발한 경우 긁는 행위의 확연한 증가가 관찰되었다. 유전자 발현 변화를 관찰한 경우 마우스 모델에서 9일 이내에 인간 AD에서와 동일한 유전자 발현이 관찰되었다. 이러한 유전자에는 단백분해 효소 관련이 포함된다. 2일째부터 피부에 대한 신경 분포가 증가하는 양상이 관찰되었다. 이러한 신경은 peptidergic C fiber로 구성되었다. 3일째는 사이토카인 및 캐모카인 증가가 관찰되었고 이러한 물질은 직접적으로 감각신경세포를 자극할 수 있다. 8일째 전통적인 Th2 면역반응이 관찰되었다. TRPA1 이온 채널이 조기 염증 발생에 관여함을 알 수 있었다. 또한 중성구가 이 모델에서 긁는 반응의 발생에 필요함이 밝혀졌다. MC903 적용 시 감각핵에서 면역세포의 증가가 관찰되었다. 또한 sensory ganglia에서 glial marker의 증가도 관찰되었다. 중성구를 제거하는 경우 신경 흥분 및 피부의 과도한 신경분지 분포가 억제되었다. CXCL1, CXCL10을 통한 중성구-신경 상호작용이 염증을 유발한다. 이러한 변화는 말초뿐만 아니라 dorsal spinal cord의 demyelization으로도 나타난다. 뇌에서도 염증성세포의 증가가 관찰되며 이러한 기전이 질환의 만성화에 기여할 수 있다. 즉, 말초의 신경 면역 상호작용이 말초 및 중추 신경의 염증을 유발한다고 할 수 있다. 폐에서도 8일째 면역 세포(basophil)의 침윤이 관찰되는데 이는 기도에서도 염증이 발생하여 질환으로 이어질 수 있음을 시사한다.

3.2. Sex gender, and pain: past, present and future, Edmund Keogh

Sex와 gender는 다른 개념으로 두 개념은 biopsychosocial interaction 부분에서 겹치는 부분이 발생한다. Gender-health paradox 관점에서 볼 때 여성이 남성에 비해 전 연령대에서 통증질환에 보다 많이 이환되며 통증 감수성도 높게 나타난다. 이는 임상적 및 실험실에서 유발하는 통증 자극에서 동일하게 나타난다. 남녀 차이는 사춘기 이후에 확연 해진다. 생물학적 요인으로 성호르몬, 유전자, 면역기능, 뇌, 척수 조절 등이 있다. 심리적 요인으로 cognitive-emotional 요인이 있다. 여기에는 불안, 우울, 주의 등의 요소가 포함된다. 행동학적 요인으로 coping strategy, healthcare utilization이 포함된다. 마지막으로 social-contextual 요인이 있다. 치료에 대한 반응에도 남녀 차이가 있는데 opioid를 포함하는 진통제에 대한 반응에 차이가 있는 것으로 보고되었으며 psychological 치료에도 다른 반응을 보인다. 앞으로의 연구에서는 성별에 대한 고려가 필요하고 나아가 이분법적인 구분에서 벗어난 연구가 필요하다. Gender 이분법이 아닌 남성성 여성성의 개념을 고려할 수 있다. 또한 gender는 고정된 개념이 아니라 상황에 따라 변화할 수 있는 개념이다. 개인이 경험하는 통증은 관찰자에 의해서도 영향을 받게 되고 이 관찰자와의 상호작용이 차이를 유발할 수 있다. 이는 치료를 제공하는 사람에서도 관찰할 수 있다. 관찰자는 남성과 여성의 통증 다르게 해석할 수 있다.

3.3. The biopsychosocial (BPS) model of pain is now 40 years old. Time for a reappraisal?

John D. Leoser 상의 올해 수상자인 시드니 대학의 Nicholas 교수가 진행하였다. BPS를 지지하는 과학적 근거는 지속적으로 지금도 발표되고 있다. ICD-11에서는 임상가들이 BPS 모델을 적용하는 것을 지지한다. 그러나 이 모델도 환자 개개인에 대한 평가와 최적화된 적용이 필요하다. 치료는 각 환자의 통증에 대한 기여 요인을 타깃으로 해야 한다. 한편 psychosocial 요인이 무엇인가에 대한 논란이 있다. 그리고 대부분 연구에서 심리사회적인 요인은 제외 요인으로 작용하거나 고려하지 않는다. 치료에 대한 연구들을 보면 대부분 심리사회적 요인을 다루고 있지 않다. 호주에서 이루어진 한 연구에서 환자들의 요통에 대한 인지를 개선하기 위한 캠페인 결과 요통에 대한 인지 정도와 임상결과가 개선된 결과에서 볼 수 있었다. Biological 치료를 psychosocial 치료와 병합하여 외상환자에게 적용하였을 때(WISE study) 환자의 임상적 심리적 상태가 모두 그렇지 않은 경우에 비해 개선된 상태를 볼 수 있었다. 성공적인 결과를 위해서는 환자와 임상가 사이에 치료를 잘 coordination 해야 한다. 실제 임상 현장에서 성공적인 BPS 모델의 적용을 위해서는 각 개인에 대한 면밀한 평가가 우선되어야 한다. 손상의 정도, 만성통증, 운동장애, 약물 사용, 수면장애 및 이로 인한 사회적 장애를 포함하여 종합적인 평가가 필요하다. 이를 바탕으로 개인에게 최적화된 치료 공식을 성립하고 실제 치료가 이 공식에 맞아 들어가는지 재평가하는 과정이 필요하다.

3.4. Cytokines and Pain

다음 연자는 오스트리아 Innsbruck 대학의 Kress 교수로 사이토카인과 통증 분야의 대가이다. 사이토카인은 중성구, 림프구 등 많은 면역 및 신경세포에서 분비한다. Neuroimmune 소통은 유해수용기 수준부터 뇌까지 모든 수준의 통증 전달 경로에서 나타난다. 신경가지가 절단되는 경우 사이토카인의 발현이 증가한다. 신경손상이 발생 시 마크로파지와 같은 면역 세포가 이동한다. 통증질환에서는 염증성 사이토카인이 증가하고 항염증성 사이토카인은 감소하는 양상이 관찰된다. IL-6, -18 TNF-α, GM-CSF, CX3CL1이 통증과 연관된 중요 염증성 사이토카인이다. 이러한 사이토카인은 만성 통증뿐만 아니라 통증과 연관된 동반질환의 발생에도 관여하다. IL-6은 전통적인 신호전달뿐만 아니라 soluble 수용기를 통해서도 신호전달이 가능하며 여기에 st/gp130이 관여한다. 유해수용기에서 이 요소를 제거하는 경우 기계적 통각과민이 확연히 감소하는 양상이 관찰되었다. IL-6은 온도뿐만 아니라 기계적 자극에 대한 과민성 발생에도 관여하다. TRPA1 mRNA의 발현은 gp130에 의해 조절된다. 그러나 SNI 모델에서 손상되지 않은 신경세포에서 TRPA1 증가가 보였고 손상된 유해수용기에서는 이러한 증가가 관찰되지 않았다. IL-6은 신경재생을 촉진하고, 유해수용기를 감작시키며, 관련된 이온채널의 기능을 조절하며, 우울증을 유발하며 피로 및 수면에도 영향을 줄 수 있다.

치료제로 biologic인 anti-IL-6, anti-IL-6R, sgp130Fc가 있다. 다른 주요 사이토카인으로 IL-1β가 있다. IL-1β 20ng에서 가장 많은 CGRP 방출이 있었다. 다양한 신호전달 경로가 있으며 kinase가 관여한다. 특히 spinal 경로에 직간접적으로 영향을 주며 염증성 통증과 깊이 연관되어 있다. TNF-α도 중요 사이토카인이며 이에 대한 다양한 biologic이 개발되어 있다. GM-CSF가 최근 많이 연구되고 있다. 손상 이후 합성되며 유해수용기를 감작시키고 blood brain barrier를 건널 수 있다. CX3CL1 (fractalkine)은 캐모카인으로 염증성 통증에 연관되어 있는 것으로 알려져 있고 역시나 biologic이 개발되어 있다. 사이토카인은 항상 인체에서 소량 생산되며 학습, 재생 및 방어에 관여한다. 다만 염증성 사이토카인의 증가로 불균형이 오게 되면 통증을 포함한 다양한 문제가 발생한다. Biologic을 이용하여 염증성 사이토카인을 중화시키는 경우 면역학적 요인을 가지고 있는 통증질환에 효과적일 수 있다.
 

2022 IASP (International Association for the Study of Pain) World Congress on Pain 참관 후기


3.5. Mosaic of pain genes and biological pathways contributing to human pain, Luda Diatchenko

보다 흔한 만성통증질환에 대한 연구를 진행함으로써 만성통증의 복잡성과 이를 유발하는 분자학적 기전을 밝히고자 하였다. Omics-wide integration analyses 중 GWAS 방법을 사용하여 50 만 명의 대상자에 대한 자료를 보유하고 있는 UK Biobank 데이터를 이용하여 3개월 이상 통증을 가진 만성통증 환자를 대상으로 GWAS 분석을 시행한 결과 안면을 포함한 다른 신체 부위의 통증은 모두 높은 상관성을 보였고 이들의 유전적 특성도 유의미한 상관성을 보였다. 단일 부위와 여러 부위의 통증을 보이는 경우에 대한 GWAS 연구 결과 어떠한 SNIP이 연관되어 있는지 분석할 수 있었고 partition heritability를 시행한 결과 뇌와 연관성이 높음을 알 수 있었다. 이에 연관된 유전자는 axonal guidance에 관여하는 유전자이다. fMRI 연구를 추가로 시행한 결과 여러 부위 통증은 uncinate fasciculus tract의 미세구조와 연관되어 있었다. 이러한 연구의 결과 각기 다른 만성통증 질환 사이에 상당한 유전적 heritability가 존재하며 netrin driven axonal guidance가 관여함을 알 수 있다. 섬유근통 환자를 대상으로 분석한 결과 다양한 면역세포가 증가하였음을 알 수 있었다. 혈액 내 NK 세포는 결여되어 있었고 B 세포는 확연히 증가되어 있었다. NK 세포의 결여에도 불구하고 그 활성화는 증가되어 있었다.

섬유근통에서 in-vitro NK cell activation 한 결과 그 반응성이 증가되어 있음을 알 수 있었다. 섬유근통의 dermal nerve fiber에 NK 세포가 모이는 양상이 관찰되었다. 이로 인하여 혈액 내 NK 세포는 감소하게 되는 것이다. Dermal 신경세포는 NK 세포에 의해 제거된다. 만성요통 환자의 혈액 내 유전자 발현을 관찰한 결과 통증이 해소되는 환자의 경우 유전자의 발현이 반 이상 변화하는 양상을 보였는데 이는 중성구 반응이 강하게 나타났다가 단기간에 해소되는 양상으로 나타나는 반면 만성 통증으로 이행하는 환자의 경우 유전자 발현의 변화가 나타나지 않았다. 마우스 모델에서 염증을 유발한 후 초기에 덱사메타손을 투여하여 면역반응을 억제한 결과 통증은 그렇지 않은 경우의 2주가 아닌 보다 장기적으로 유지되는 양상을 보였다. UK biobank 데이터를 바탕으로 분석한 결과 초기 NSAID 사용은 만성통증으로 이행과 연관되어 있었다. 따라서 초기에 adaptive immune response를 억제하는 경우 만성통증으로 이행하는 결과와 연관되어 있을 수 있다.
 

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3.6. Neuroimaging of pain and affect, Tor Wager

만성통증이 어디에서 발생하는지에 대한 탐구에서 만성통증과 관련된 대부분의 유전자가 뇌에서 발현됨을 알 수 있다. 이러한 기전에 sensitization, avoidance, descending facilitation이 관여한다.

Pain reprocessing을 시행한 결과 통증의 확연한 개선을 관찰할 수 있다. 주관적인 통증 보고는 매우 다양하고 복잡한 요인의 영향을 받는다. 따라서 생물학적인 측정지표가 필요하다. 이러한 방법으로 brain mapping을 고려할 수 있다. Anterior insula, anterior cingulate, posterior insula가 중요 부위로 나타났다. Anterior cingulate의 경우 통증뿐만 아니라 인지, 운동, 기억 등 다른 중요 기능에도 관여한다. 통증유발 모델에서 neurologic pain signature (NPS) 를 분석한 결과 각기 다른 뇌 부위의 소통과 조합이 중요함을 알 수 있었다. 실제 통증과 고통스러운 기억을 떠올리는 것은 각기 다른 signature를 보였다. 섬유근통 환자는 건강한 대상자보다 확연히 증가한 NPS를 보였다. 여러 연구 site에서 NPS의 sensitivity, specificity를 평가한 결과 다양한 연구에서 NPS를 진단도구로 지지하는 결과를 볼 수 있었다. 이를 치료에 적용할 때 통증을 감소시키는 mindfulness 치료를 시행한 결과 NPS의 감소를 관찰할 수 있었다. Placebo 효과를 검증한 결과 모든 연구에서 NPS는 변화를 보이지 않았다. 자극 강도와 무관한 통증에 관여하는 vmPFC, nucleus accumbens와 같은 뇌 부위는 활성화되는 경우 통증이 감소한다. Context, appraisal과 같이 NPS와 독립적으로 뇌의 다른 부위에 영향을 줌으로써 통증에 영향을 줄 수 있는 요인이 있다. 다른 종류의 affect에 따라 뇌의 패턴도 달라진다. 그 패턴은 매우 독립적이다. 통증과 관련된 주요 뇌 부위는 통증에 특이적인 부위뿐만 아니라 감각, 기억 등 비통증성 기능 관련 부위도 있다.
 

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3.7. Neuronal interactions with microbes in pain and host defense, Dr. Chiu

유해수용기는 직접적으로 세균성 병원균을 감지한다. S.pyogenes이 생산하는 독소는 TRPV1 신경세포를 활성화시킨다. 유해수용기가 없는 경우 gut의 M cell이 증가하여 살모넬라 감염이 심화되는 결과가 유발되었다. 유해수용기로부터 점액을 생산하는 goblet 세포로 전달되는 신호를 통하여 점액 생산이 증가되고 이는 장염에 대한 보호기전으로 작용한다.

역으로 세균성 요소가 통증을 제한하는 현상도 관찰된다. 이러한 예로 보툴리눔 독소를 생각할 수 있다. Anthrax의 피부 병소는 무통성이다. Anthrax 독소(edema, lethal toxin) 수용기는 dorsal root ganglion (DRG) 에 발현된다. 해당 독소는 마우스 모델에서 intrathecal 주입 시 통증 완화 효과를 가져온다. 이러한 효과는 성별 차이가 나타나지 않았다. 이는 포르말린에 의해 유발된 염증성 통증에서도 동일하게 관찰되었고 신경손상에 의한 신경병증성 통증 모델에서도 동일한 결과가 관찰되었다. 이는 말초의 감각신경세포의 Anthrax 독소 수용기에 의해 매개된다는 증거가 있다. Anthrax 독소는 DRG 신경세포 상 수용기에 작용할 수 있으며 이는 신경세포간 신경전달물질의 방해를 통하여 이루어진다고 할 수 있다. Anthrax 독소와 보툴리눔 독소를 공학적으로 chimeric 독소를 만든 경우 신경세포 특이적으로 작용하여(운동신경에 대한 작용 없이) 신경병증성 통증이 감소하는 결과를 볼 수 있었다. Anthrax 독소는 매개물질로 작용할 수 있음을 보여준다.
 

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박지운(2022). 2022 IASP (International Association for the Study of Pain) World Congress on Pain 참관 후기. BRIC View 2022-C07. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=4336 (Oct 19, 2022)
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