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웹진 Vol.24, No.10 (2022년 10월) 발간
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Keystone Symposia: Adipose Tissue and Metabolic Health
Keystone Symposia: Adipose Tissue and Metabolic Health 저자 전용근 (서울대학교)
등록일 2022.08.24
자료번호 BRIC VIEW 2022-C06
조회 1148  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
2022년 8월 8일부터 10일까지 캐나다 휘슬러(FAIRMONT CHATEAU WHISTLER, BRITISH COLUMBIA)에서 지방조직과 전신대사를 주제로 한 키스톤 심포지아가 개최되었다. 지방조직은 지질대사물질의 저장과 분비, 열생성을 통한 체온 조절, 그리고 내분비기관으로서 전신적 에너지 항상성을 조절하는 핵심적인 역할을 수행한다. 본 학회에서는 비만, 추위, 노화와 같은 다양한 대사 자극에 의해 지방조직에 존재하는 다양한 세포 유형들의 구조와 기능적 변화를 다양한 유전적 결손 모델, 현미경적 관찰, 구조학, 단세포전사체, 단백질체 등을 활용하여 연구한 내용이 발표되었다. 대사 연구를 활발히 하는 Antonio Vidal Puig와 Jacqueline M. Stephens가 본 학회를 주최하였으며, 지질소체 연구의 대가인 Robert V. Farese Jr.와 Tobias Walther가 최근 10여년 간의 연구를 정리하여 기조강연을 하였다. 학회 참석자 규모는 코로나 대유행 전 보다 조금 적은 100여 명이었으나, 토론과 교류를 활성화할 수 있는 분위기 속에서 많은 교류가 이뤄졌다.
키워드: Adipose tissue, metabolism, obesity, diabetes, metabolic disorder
분야: Cell_Biology, Molecular_Biology, Physiology

목 차

1. Day 1
  1.1. Keynote Session: Dissecting Lipid Droplets: From Mechanisms to New Therapies
  1.2. Adipose Tissue Crosstalk in Metabolic Diseases
  1.3. Factors that Improve Fat Function, but not Mass
2. Day 2
  2.1. Nuts and Bolts of Adipocyte Biology
  2.2. Influences of Adipose Tissue Immune Cells
3. Day 3
  3.1. Alternate Models of Disease and Metabolism
  3.2. Adipose Tissue Microenvironment: Fibrosis/Extracellular Matrix Remodeling
4. 총평
5. 참고문헌
 


1. Day 1

1.1. Keynote Session: Dissecting Lipid Droplets: From Mechanisms to New Therapies

본 기조강연의 두 발표자인 Robert V. Farese Jr.와 Tobias Walther (Harvard School of Public Health) 오랫동안 지질소체(lipid droplet)의 형성과 기능에 대해 연구해왔으며, 본 강연에서 그동안의 연구결과를 집대성하여 발표하였다. 중성지방의 최종 산물을 생성하는 DGAT1과 DGAT2는 세포 내 위치와 그 기능이 다르며, 최근 각각 Cryo-EM과 AlphaFold를 통해 구조가 밝혀지고 있다. 이를 바탕으로 DGAT1을 표적으로 한 약물을 개발하고 임상실험을 수행했으나 안타깝게도 실패하였고, DGAT2 저해제는 임상 2/3상을 진행하고 있다. 지질소체의 형성에는 ER 단백질인 Seipin이 중요하며, 구조 연구를 통해 그 역할이 밝혀지고 있다. 지질소체단백질은 매우 다양하며, 그 예로서 지질과 인지질 합성, lipolysis, TF (e.g. ChREBP), dolichol 합성, N-glycan 합성에 중요한 단백질들이 있다 [1]. LD 단백질은 Class I (ER to LD, hydrophobic hairpin), Class II (Cy to LD, amphipathic helix)로 나뉜다. ER 단백질인 GPAT4의 짧은 형태단백질 또는 full-length 단백질을 활용하여 지질소체단백질이 어떻게 지질소체에 모집되며, 지질소체가 형성되는 데 어떠한 역할을 하는지 밝혀내고 있다. 지질소체에 존재하는 지질대사물질은 크게 lipolysis과 lipophagy 방법에 의해 분해된다. Spartin 단백질은 LD와 endosome에 존재하며, lipophagy 조절에 중요한 단백질 후보 중 하나이다. Spartin은 뇌, 특히 neuron에 많이 발현하며, 운동신경 내 지질소체 축적에 중요한 역할을 수행한다. 이는 신경질환과 관련된 질환의 잠재적 치료제로서 Spartin이 기능할 가능성을 제안한다. 이러한 연구결과를 포함하여 지질소체 단백질에 관한 다양한 데이터를 The Lipid Droplet Knowledge Portal에 공개하였다 [2].

1.2. Adipose Tissue Crosstalk in Metabolic Diseases

본 세션에서는 지방조직이 다른 대사 조직에 미치는 영향과 이를 통해 대사질환을 개선할 수 있다는 주제의 연구내용이 발표되었다.

Camilla Charlotte Schéele (University of Copenhagen)는 사람 갈색지방세포의 전사적 특성을 이해하기 위해 여러 갈색지방조직에서 추출한 전구세포를 분화시켜가며 single cell RNA-seq을 수행하였다. 갈색지방전구세포는 두 가지의 운명, metabolic cells (ADIPOQ+, PPARG+)과 structural cells (DCN+, PRRX1+)의 운명으로 갈라지는 것으로 보인다. 또한 사람 갈색지방세포는 FSTL3을 분비하며, FSTL3의 미토콘드리아의 기능에 중요한 역할을 수행하는 것으로 보인다.

Yu-Hua Tseng (Harvard Medical School)은 갈색지방조직에서 유래하는 지질 물질인 lipokine의 기능에 대해 발표하였다 [3]. 12,13-diHOME은 갈색지방조직에서 추위나 운동에 의해 증가하는 BATokine으로 갈색지방으로의 지질이동과 근육에서의 지방산 흡수를 증가시킨다. 또한 갈색지방조직은 12-HEPE, 14-HDHA, 12-HETE와 같은 lipokine을 생성함으로써 추위 적응 및 당대사를 조절한다. 최근 연구는 갈색지방조직이 당대사뿐 아니라 염증 해소에 중요한 specialized pro-resolvin mediators (SPMs)에 속하는 maresin을 분비하여 전신적 염증 조절에 중요함을 제안하였다. Maresin 2의 표적은 대식세포로 보이며, 특히 Trem2+ 지질연관대식세포(LAM) 일 가능성이 있다.

Greg Steinberg (McMaster University)는 Dissecting the interconnections between BAT and NAFLD in Mice and Humans라는 제목의 강연에서 갈색지방조직이 활성화되면 간의 지방축적이 억제될 수 있다는 내용의 사람 데이터를 발표하였다. 사람 갈색지방조직의 활성을 측정하는 방법으로 조직 내 지질의 양을 측정하는 MRI 지표인 proton density fat fraction (PDFF)를 활용하였다. 8-10살 소년들을 대상으로 PDFF를 통해 BAT 활성을 측정하였으며, 갈색지방조직 활성은 체지방률, 복부비만율 및 지방간과 음의 상관관계를 보였다.

1.3. Factors that Improve Fat Function, but not Mass

본 세션에서는 지방세포의 기능 저하가 대사질환 발병에 핵심이며, 지방세포의 기능을 향상함으로써 대사질환을 개선할 수 있다는 내용이 발표되었다.

Jacqueline M. Stephens (Louisiana State University)는 지방세포의 구조와 기능에 중요한 여러 신호전달 경로에 대해 논하였다. 성장호르몬(GH)은 JAK-STAT 신호전달 경로를 활성화하며, 특히 지방세포에서는 STAT5가 중요하다. 성장호르몬 투여는 지방조직의 무게를 줄이며 인슐린 저항성을 유발하는 데, 이는 GH-STAT5가 주로 lipolysis 촉진하여 지질 독성을 유발하여 일어난다. 또한 STAT5B는 KAT8 유전자의 발현을 조절함으로써 지방조직의 크기와 기능을 조절한다. 말라리아 치료제에 사용되는 Artemisinin scopenia(쑥의 일종)의 추출물(SCO) 처리하면 대사표현형이 개선되며, 이는 주로 지방분해를 억제하고 지방세포분화를 촉진함으로써 매개되는 것으로 보인다. 흥미롭게도 는 SCO는 C.elegans의 수명을 증가시켰다 (“뚱뚱하게 오래 산다”) [4].

Antonio J. Vidal-Puig (University of Cambridge)는 대사 자극에 따라 탄수화물 또는 지질사용의 선호도를 유연하게 변화시키는 ‘대사유연성(metabolic flexibility)’이 지방조직 기능이상과 대사질환의 중요한 연결고리라는 내용을 발표하였다. 대사유연성은 RER의 변화량(dRER)으로 정의되며, 탄수화물과 지질을 얼마나 유연하게 사용할 수 있는지를 대변할 수 있다. 비만인 사람은 대사유연성이 감소한다. 대사유연성은 지질의 이동속도에 좌우될 수 있다. 지질의 생성과 저장, 분해와 이동이 대사유연성에 영향을 주는 요인이다. 대사유연성을 결정하는 유전자는 무엇인가? 국제마우스표현형컨소시엄(IMPC)에 있는 데이터를 활용하여 유전자 스크리닝을 수행하였고, 후속 연구를 진행중이다.

Ruth J.F. Loos (University of Copenhagen)는 GWAS 연구를 활용하여 BMI와 관련을 맺는 새로운 loci에 대해 논하였다. 현재까지 GWAS 연구는 GIANT의 210만 명, 23andMe의 560만 명의 데이터를 활용하여 BMI와 관련된 1700개 이상의 loci를 동정하였다. Tissue enrichment analyses (DEPICT)를 보면 신경과 뇌가 BMI에 많은 영향을 미친다는 것을 알 수 있다. 본 연구진은 adipose tissue/adipocyte에 영향을 미치면서 BMI와 관련이 높은 새로운 62개의 loci를 발굴하였다 [5]. 발표자는 이들의 우선순위를 정해서 연구를 진행하고자 한다.

김재범(서울대) 교수는 지방세포가 비만에 의한 세포노화 스트레스에 가장 취약한 세포 유형이며, 전사인자로 잘 알려진 SREBP1c가 non-canonical 역할을 통해 DNA 손상을 보호할 수 있다는 내용을 발표하였다 [6]. 비만 지방세포와 세포 노화는 공통점 SASP을 분비하는 등의 공통점을 보인다. 고지방식이 시, 지방조직은 세포 노화가 가장 먼저 일어나는, 세포 노화에 취약한 조직이다. 다양한 전사체 분석은 SREBP1이 세포 노화와 밀접한 관련을 맺는 전사일 가능성을 제안했으며, SREBP1c 결손 생쥐는 고지방식이에 의한 지방조직 세포 노화가 더 악화되는 표현형을 보였다. 기전적으로 SREBP1c는 지질생성 PARP1과 결합하며 SREBP1-PARP1 축은 DNA damage를 수선하는 데 중요한 역할을 수행하였다. 노화된 세포를 죽이는 물질(senolytic agent)인 Dasatinib과 Quercetin을 함께 처리하면 SREBP1c KO에서 보이는 차이가 사라졌다. 이는 SREBP1c KO 대사표현형이 세포 노화에 의해 결정될 수 있음을 시사한다. 종합적으로 본 연구는 SREBP1c-PARP1 축이 지방세포 노화에 중요한 역할을 수행함을 제안한다.
 

김재범 교수님의 발표 모습

그림 1. 김재범 교수님의 발표 모습.


2. Day 2

2.1. Nuts and Bolts of Adipocyte Biology

본 세션에서는 지방세포가 추위 자극 또는 노화와 같은 대사 자극에 의한 지방세포 또는 지방전구세포의 변화에 대해 논의하였다.

Sheila Collins (Vanderbilt University Medical Center)는 Signaling Circuits Regulating Adipocyte Function with Some Unexpected Twists라는 제목의 강연에서 norepinephrine 및 natriuretic peptide 신호전달 경로에서 보이는 흥미로운 점들에 대해 발표하였다. 먼저 norepinephrine은 β-adrenergic receptor가 그 수용체로서, 설치류의 지방세포는 β3 receptor가 많이 발현하는 반면 사람의 지방세포에는 β1과 β2 수용체의 발현이 높다. 하위 신호전달 경로에 PKA가 non-canonical 하게 mTOR를 활성화시킨다. 따라서 CL에 의한 효과는 mTOR 억제제인 rapamycin 처리에 의해 사라진다. Natriuretic peptide는 소변의 양을 조절하여 궁극적으로 혈압을 조절하는 호르몬으로 잘 알려져 있으며, 최근 지방세포 열생성을 조절하는 역할이 규명되고 있다.

Kirsty L. Spalding (Karolinska Institute)은 사람 지방세포의 노화의 독특한 양상과 이를 일으키는 원인으로서 인슐린에 대해 발표하였다 [7]. 몇몇 지방세포에서 2개의 핵을 가지고 있는 endoreplication 현상이 관찰되었다. 이러한 현상은 임의적으로 일어나는 것이 아니라 비만과 인슐린 저항성 지표와 밀접한 관련을 맺었다. 비만/고인슐린군의 지방세포는 세포주기 관련 유전자가 증가하였다. 지방세포는 post-mitotic 세포임에도 불구하고 세포주기 유전자가 증가하는 것이 어떠한 현상인지 자세하게 살펴보았다. 비만/고인슐린군에서 G2와 M phase 관련 유전자가 증가해 있었으며, Ki67+ 지방세포가 관찰되었다. 더불어 비만/고인슐린군의 지방세포는 노화된 세포에서 증가하는 유전자들의 발현이 높았으며 SABG에 의해 염색되는 세포 비율(15%)이 마른 사람(~1%)과 비만/정상인슐린(2~3%) 사람군에 비해 높았다. 또한 SASP (e.g. CCL2, CXCL8, IL6 등) 발현이 비만/고인슐린군에서 증가하였다. 종합하면 고인슐린혈증은 지방세포노화를 촉진시키는 원인으로 작용할 수 있음을 제안한다.

Claudio J. Villanueva (University of California, Los Angeles)는 지방세포의 lipolysis가 간지질 리모델링과 후성유전을 제어한다는 내용을 발표하였다. 추위 자극에 의해 혈중 지질대사체가 변화하며, 특히 acyl-carnitine이 증가하는 경향을 보인다. 더 나아가 추위 자극에 의해 간과 지방조직 내 지질대사체들의 역동적 변화를 총체적으로 조사하기 위해 lipidomics 분석을 수행하였다. CL316,243을 처리하면 1시간 내에 혈중 유리지방산(FFA) 농도가 2 mM 이상으로 증가하였다가 다시 빠르게 감소하여 5시간 후에는 basal level과 유사해진다. CL을 주입한 후 30분 후에 serum lipidomics 분석은 major FA가 전반적으로 증가한 것을 보여주었다. PUFA 농도는 대부분 유의미하게 증가하지 않았으며, 주로 포화지방산의 증가가 관찰되었다. 간에서는 중성지방 농도가 증가하였으며, 이는 지방세포의 lipolysis에 의해 나타날 가능성을 시사한다. 지방세포의 지질분해가 간 지질 리모델링에 어떠한 영향을 주는지 조사하기 위해 지방세포 특이적 Pnpla2 (ATGL) AKO 모델(Pnpla2 AKO)을 사용하였다. Pnpla2 AKO은 CL316,243에 의한 혈청 FFA 증가가 관찰되지 않았다. 또한 간의 지질체 변화도 Pnpla2 AKO 모델에서는 관찰되지 않았다. 간 중성지방은 CL 처리에 의해서 증가하는데, Pnpla2 AKO에서는 basal 및 CL316,243에 의한 간 중성지방 양의 변화가 모두 대조군에 비해 적었다. CL316,243에 의해 간 전사체는 역동적으로 변화한다. 특히 PPARa와 SREBP1 등의 target gene이 두드러지게 증가하였다. 하지만 Pnpla2 AKO 간에서는 이러한 전사체의 역동적 변화가 대조군에 비해 확연히 감소하였다. 이는 지방세포 lipolysis가 간에서의 전사 변화에도 중요한 역할을 수행함을 시사한다.

성훈기(Hoon-Ki Sung, Hospital for Sick Children) 교수는 간헐적 단식(2일 섭식/1일 단식)이 지방전구세포의 변화를 통해 노화와 관련된 대사기능의 저하를 완화할 수 있다는 내용을 발표하였다. 노화는 지방조직의 기능을 악화시키며, 특히 지방조직 섬유화 중요한 원인 중 하나이다. 지방조직 섬유화에는 CD9high 전구세포가 중요하다. 노화/비만 지방조직을 분석하기 위해 CyTOF라는 FACS와 유사하지만 더 많은 세포표면 마커를 동시에 조사할 수 있는 실험을 수행하였다. 노화/비만 지방조직의 지방전구세포는 대부분이 CD9high 세포였다. 흥미롭게도 노화/비만 생쥐를 간헐적으로 단식시키면 CD9low 지방전구세포가 다시 관찰되었으며 섬유화 관련 유전자들의 발현량도 감소하였다. 이는 간헐적 단식이 지방전구세포의 특성을 변화시켜 지방조직 기능을 개선할 가능성을 시사한다.

2.2. Influences of Adipose Tissue Immune Cells

본 세션에서는 지방조직의 면역 및 섬유화를 일으키는 기전과 그 역할에 대해 논의되었다.

Vishwa Deep Dixit (Yale University)는 노화 시 지방조직에서 나타나는 염증 대사에 대해 발표하였다 [8]. 노화는 만성질환의 가장 주요한 위험인자이며, 심장질환, 암, 뇌졸중, 폐렴, 당뇨병, 신장질환 및 알츠하이머 등의 발병률은 나이에 따라 급격하게 증가한다. 또한 노화에 따라 내장지방의 축적이 일어나며, 지방세포의 기능 상실, 특히 lipolysis 감소가 관찰된다. 지방조직에 상주하는 면역세포 중 대식세포는 지방세포의 lipolysis를 조절하는 등 다양한 지방조직 기능에 중요한 역할을 수행한다. 지방조직에 존재하는 대식세포가 노화에 따라 어떤 특성을 보이는지 조사하기 위해 2개월 및 22개월 지방조직 대식세포(ATM)를 bulk RNA-seq으로 분석하였다. Resident와 circulating 대식세포는 굉장히 다른 전사체 특성을 보였다. 또한 노화에 따라 대식세포의 수가 감소하고, 특히 ILC2의 수가 급격하게 감소하였다. 반대로 Treg과 T cell 및 Treg 세포의 수는 증가하였다. 더 나아가 대식세포로부터 유발된 염증을 조절하면 건강수명을 증진시킬 수 있는지 조사하기 위해 섭취 칼로리를 줄이는 CALERIE 임상실험을 수행하고 분석하였다. 요약하면 칼로리 섭취 제한은 SPARC 생성을 억제하여 건강수명이 증가시킨다는 것을 제안한다.

Carey N. Lumeng (University of Michigan)은 지방조직의 선천성 및 적응성 면역체계에 대해 논의하였다 [9]. 대사는 염증에 의해 조절되며, 그 반대로 염증은 대사에 의해서도 조절된다. 마른 생쥐의 지방조직에는 resident ATM 및 TIM4+ ATM이 주요 세포 대식세포 아집단이나, 비만 생쥐의 지방조직에는 metabolically active, lysosomal active, TREM2+/PLA2G7+ LAM 등의 대식세포의 수가 증가한다. ATM은 항원제시세포로도 기능하여 T 세포를 조절하며, 흥미롭게도 지방조직 T 세포는 비만인 사람 지방조직에서 비율이 감소한 것을 관찰하였다.

이윤석 (University of California, San Diego) 교수는 미토콘드리아 단백질인 adenine nucleotide translocase (ANT2)가 친염증성 대식세포 활성을 촉진하여 대사 염증을 일으킨다는 내용을 발표하였다 [10]. 비만 시 지방조직에 염증이 유발되는 원인 중 하나로서 지방조직 내 산소 요구량이 공급량보다 초과되면서 hypoxia-inducible factor (HIF)가 활성화되며, 이는 궁극적으로 염증을 유발하는 저산소 가설이 제안되었다. 그 과정에서 FFA가 ANT2가 매개하는 uncoupling을 촉진하고, 이는 산소 사용량의 증가를 일으켜 지방조직 저산소증을 유발할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 세포외 유리지방산 Extracellular FFA는 대식세포 ANT2를 활성시킨다. ANT2는 친염증성 대식세포(예: Cd9+/Trem2+ LAM)에서 발현하며, 비만 시 발현이 증가한다. Myeloid-specific ANT2 KO 생쥐는 식이 유도 비만 시 포도당 내성 및 인슐린 민감도가 개선되는 표현형을 보였다. 기전적으로 ANT2는 transient mtPTP opening을 촉진하여 ROS를 증가시킨다.

박지영(UNIST) 교수는 microRNA-29가 지방조직 염증/섬유화를 및 전신적 인슐린 저항성을 개선하는 데 중요하며, 이는 신호전달물질인 endotrophin의 생성을 억제함으로써 이뤄짐을 발표하였다 [11]. 비만 시 지방조직에는 섬유화가 진행된다. 특히 collagen type 6가 섬유화에 중요하다는 것이 알려져 있다. 그중 Col6a3는 Col6a1, Col6a2와는 달리 C5 domain을 가지며, C5 domain 부분만 잘려서 신호전달 물질로 작용한다. 이를 “endotrophin’이라 부른다. Endotrophin은 비만 시에 증가하며, NASH, HCC 및 고형암에서 양이 증가한다. 저산소환경은 Col6a3의 발현을 조절하는 상위 조절자이며, 본 연구에서는 새롭게 저산소 환경이 miR29의 생성을 억제함으로써 Col6a3와 endotrophin 생성에 중요한 MMP9 등을 함께 조절하는 기전을 규명하였다.
 

학회 연회장 겸 포스터 세션 장소

그림 2. 학회 연회장 겸 포스터 세션 장소. 이곳에서 아침과 저녁식사 및 포스터 세션이 진행되었다.


3. Day 3

3.1. Alternate Models of Disease and Metabolism

본 세션에서는 대사와 질병을 연구하는 대안적 모델로서 사용되거나 사용될 수 있는 C.elegans, zebrafish, in silico modelling, 사람 지방조직 시료 및 생쥐유전학 연구에 대해 논하였다.

Jennifer Watts (Washington State University)는 C.elegans를 활용하여 지질의 합성 및 지질대사물질이 매개하는 세포죽음 형태인 ferroptosis 연구에 대해 발표하였다 [12]. C. elegans는 다양한 PUFA를 생산한다. 유전자 스크리닝을 통해 여러 PUFA가 만들어지지 않는 돌연변이를 발굴하였으며, 예컨대 fat-3 돌연변이는 C-20 길이 이상의 PUFA를 생성하지 못한다. Dietary DGLA (20:3(n-6))는 불임을 유발하며, 궁극적으로는 ferroptosis가 매개하는 개체의 사망을 유도한다. PUFA가 산화되면 lipid peroxides가 생성되고, 여기에 철이 관여하여 lipid radical이 생성되면 ferroptosis가 유도된다.

Jean Debedat (University of California Davis)는 매우 독특한 형태의 cyclopropane 지방산(CpFA)이 박테리아가 생성하는 xenolipids이며, 이들이 PPARs, 특히 PPARd의 agonist로서 작용할 수 있음을 제안하는 in silico 분석에 대해 발표하였다. CpFAs는 박테리아와 식물에서 생성되는 지질로서, Cfa synthase가 oleic acid 또는 palmitic acid를 전구체로서 사용하여 생성한다. CpFA는 섭취 또는 gut microbacteria에 의해 de novo로 생성될 수 있다 [13]. CpFA와 같은 구부러진 FA는 PPAR의 ligand로 기능할 수 있다 [14]. PPAR의 구조와 ligand 구조를 바탕으로 in silico ‘virtual’ binding screening을 수행하였을 때, CpFA는 PPARd와 매우 강력한 binding intensity를 보였다.

Marcel den Hoed (Uppsala University)는 zebrafish larvae를 활용하여 심혈관계 질환에 영향을 주는 후보 유전자를 동정하는 것에 대해 발표하였다. GWAS study는 metabolism에 영향을 주는 여러 loci를 제안하지만, 실제 역할이 잘 정립된 loci는 많지 않다. Zabrafish는 발생이 빠르고 투명한 척추동물모델이다. 이는 이미징을 유용하게 할 수 있는 장점이 있다. 따라서 이미징을 기반으로 zebrafish의 길이와 lateral/dorsal surface area, liver 특성 등을 output data로 사용하여 CRISPR screening을 수행하였고, 이를 통해 여러 후보 유전자를 발굴하였다.

Margo Emont (Beth Israel Deaconess Medical Center/Harvard Medical School)는 single cell 및 single nucleus RNA-seq (snRNA-seq)을 통해 사람과 생쥐의 지방조직의 다양한 세포 아집단을 동정하고 이들 간의 상호작용 및 대사질환관의 연관성을 조사하였다 [15]. 지방세포는 면역세포 이외에도(또는 면역세포와의 상호작용보다 활발히) 다양한 기질세포군, 즉 pericyte, smooth muscle, LEC, endothelial cell 및 줄기세포와 상호작용 하였다. 세포 아집단의 전사적 특성과 유전체(GWAS) 데이터를 종합한 CELLECT 분석은 허리/엉덩이둘레의 비율(WHR)과 2형 당뇨병 유병률이 지방세포의 전사체 특성과 밀접한 관련이 있음을 시사하였다. 사람 지방세포는 7개의 아집단으로 나눌 수 있었으며, 특이적 마커들이 실제로 염색되었다. 이 연구에서 사용된 데이터는 human cell atlas 프로젝트의 일부이며, single cell portal에 공개되어 쉽게 사용이 가능하다(https://singlecell.broadinstitute.org/single_cell/study/SCP1376/a-single-cell-atlas-of-human-and-mouse-white-adipose-tissue).

Haopeng Xiao (Dana-Farber Cancer Institute/Harvard Medical School)는 갈색지방조직의 특성을 보다 심화하여 분석하기 위해 여러 생쥐 outbred의 단백질체와 대사적 표현형을 종합적으로 조사한 Outbred Proteome Architecture of Brown Adipose Tissue (OPABAT)에 대해 발표하였다. 100개 넘는 outbred의 BAT에서 proteome을 조사하였고, 이를 통해 UCP1과 가장 관련을 맺는 유전자들을 발굴하였다. 실제로 발굴한 유전자가 UCP1 발현 및 thermogenic activity를 조절할 수 있음을 in vitro, in vivo에서 증명하였다. 더 나아가 다양한 마우스 아종의 대사표현형과 QTL의 관련성을 조사하여 연구 중이다.

Thomas Åskov Pedersen (Novo Nordisk)는 상업적으로 구매가 가능한 HYSTEM을 활용하여 1차 지방세포(지방조직에서 콜라젠 분해효소를 통해 직접 추출한 세포)를 3차원적으로 배양할 수 있다는 내용을 발표하였다. 이렇게 키운 지방세포는 1주일 이상 생존하였으며, 인슐린에 의해 반응하며, siRNA를 도입하여 유전자를 knockdown 할 수 있음을 보여주었다.

3.2. Adipose Tissue Microenvironment: Fibrosis/Extracellular Matrix Remodeling

본 세션에서는 지방조직 미세환경을 결정하는 섬유화와 ECM 리모델링에 대한 최근 연구들이 소개되었다.

Philipp E. Scherer (University of Texas Southwestern Medical Center)는 지방조직의 대식세포와 PAQRs (Progestin and AdipoQ Receptors) 및 MetAP2의 새로운 연구에 대해 발표하였다. 최종적으로 분화된 지방세포가 다시 지방전구세포로 역분화(dedifferentiation)가 일어나는 현상은 다양한 증거들로 뒷받침되는, 실제 in vivo에서 일어나는 현상이며, AMT: Adipo-cyte-(myo)fibroblast transition 라 지칭한다. 지방조직의 무게와 인슐린 저항성은 양의 상관관계를 가지나, 모든 사람들이 그런 것은 아니다. 이러한 이질성을 대사적으로 건강한 비만, 대사적으로 건강하지 못한 비만, 마르고 건강한 사람, 마르고 건강하지 못한 사람으로 구분할 수 있다. 유도성, 지방조직 특이적 미토콘드리아 기능을 망가뜨리는 마우스 모델인 AdipoqERT2-Cre x FfMT-flox는 마르지만 건강하지 못한 마우스 모델이다. 망가진 지방조직으로 인해 GTT 및 ITT가 악화된 표현형을 보이며 간과 심혈관계 질환, 이자베타세포에 여러 영향을 준다 [16]. 한편 아디포넥틴 수용체 관련 유전자의 그룹을 PAQRs라 지칭하며, 그중 지방조직 특이적 PAQR4를 과발현한 생쥐는 정상 식이 및 고지방식이(HFD) 시 지방조직의 크기가 작고 간이 커지는(지방간) 표현형을 보인다. 또한 고지방식이가 진행될수록 혈중 아디포넥틴의 농도가 낮아지며, 지방간이 심해지고, GTT가 악화되는 표현형을 보인다. PAQR4 과발현 생쥐의 지방조직은 sphingolipid/ceramide가 축적되었다. PAQR4는 세라마이드 센서이며 세라마이드 합성효소를 안정화시키는 음의 피드백 작용에 핵심적인 역할을 수행한다. Methionine aminopeptidase (Metap2)를 억제하는 물질은 지방조직의 크기를 줄여주며 아디포넥틴의 혈중 농도를 높이는 등, 비만과 당뇨병, 그리고 암까지 치료할 수 있는 잠재력을 지닌다. 하지만 MetAP를 억제하여 항비만 효과가 나타나는 기전은 잘 알려져 있지 않다. 간특이적 Metap2 결손 생쥐는 지방간을 보이나, 지방조직의 기능은 정상이거나 또는 더 활성화되어 있었으며, GTT, ITT가 개선되었다. 종합적으로 본 발표는 지방세포는 역으로 분화되며, PAQR4는 세라마이드 센서이고, MetAP2는 대사질환을 치료할 수 있는 흥미로운 표적임을 제안하였다.

Silvia Corvera (University of Massachusetts Medical School)는 지방조직 혈관생성에 대해 발표하였다 [17]. 지방조직에 혈관이 발달된 정도는 고지방식이 시 감소하며, PPARg 활성에 의해 회복될 수 있다. 또한 혈중 아디포넥틴의 농도와 지방조직 모세혈관 발달 정도는 비례하는 경향을 보인다. 지방세포전구체는 지방조직 혈관 부근에 존재한다. 많은 수의 지방전구세포를 모은 후 nude mouse에 주입하면 in vivo 연구가 가능하다. 이를 통해 사람 지방전구세포를 in vivo에서 분화시켰으며, 이때 발달된 사람지방세포는 생쥐지방세포보다 더 컸다. 또한 nude mouse에서 생성된 사람지방조직은 혈관구조를 생성하였는데, 그때 혈관을 구성하는 세포는 사람에서 유래한 것이 아닌 생쥐에서 유래한 것이었다. PKA를 활성화하는 forkskolin을 처리한 후 in vivo에 심은 지방조직(thermogenic fat implant, TIM)은 forkskolin을 처리하지 않은 지방조직(white fat implant, WIM)과 비교할 때, 열생성 관련 유전자 발현량이 증가하고 multilocular 지방소체를 가진 성질을 그대로 유지하였다. 또한 forkskolin을 처리한 TIM은 혈관 및 교감신경이 더 많이 발달되어 있었다. snRNA-seq을 통해 전사체 특성을 분석하면, TIM이 WIM에 비해 circadian 관련 유전자 발현이 증가되어 있었다.

Vanessa Pellegrinelli (University of Cambridge)는 망가진 ECM이 리모델링이 대사질환과 밀접한 관련을 맺는다는 최근 연구를 발표하였다 [18]. 백색지방조직이 섬유화되면 지방세포의 기능이 감소되고, 백색지방조직 plasticity가 망가지며, 수술적 접근을 통해 지방조직의 크기를 줄일 때도 지방조직의 섬유화 정도가 지방조직 무게 감소의 반응성을 결정한다. 또한 인슐린 저항성과 지방조직 섬유화는 음의 상관관계를 보인다. BAT를 활성시키는 것은 비만을 치료하는 방법 중 하나이다. BAT의 UCP1 발현량과 섬유화의 정도는 반비례하는 경향을 보인다. Long-term HFD시 UCP1 양은 증가하나 섬유화가 진행되고 maximal thermogenic capacity가 감소하는 경향을 보인다. LPS-activated macrophages에서 얻은 conditioned media를 지방전구세포에 처리하면 분화가 억제되고 Collagen 1, fibronectin의 발현이 증가하였다. 이때 대식세포의 PEPD가 중요하다는 것을 규명하였다.
 

학회의 organizer인 Antonio Vidal Puig와 Jacqueline M. Stephens가 concluding remarks를 말하고 있다

그림 3. 학회의 organizer인 Antonio Vidal Puig와 Jacqueline M. Stephens가 concluding remarks를 말하고 있다.


4. 총평

COVID-19으로 인해 2년 넘게 열리지 못했던 만큼, 그 어느 때보다 많은 사람들이 적극적으로 본인들의 최근 내용을 발표하고, 활발하게 질문하고, 토론하는 분위기가 조성되었다. 전통적으로 많이 연구했던 비만과 추위 자극 시 지방조직의 변화를 연구한 내용과 함께 노화에 의한 지방조직 변화를 탐구한 최근 동향이 발표되었다. 또한 대규모 genomics, single cell RNA-sequencing, proteomics, metabolomics 등 새롭거나 더욱 발전된 실험적 방법을 통해 지방조직에서 중요한 유전자를 발굴하거나 지질대사물질을 동정하고 이들의 역할을 연구하는 연구 경향을 살펴볼 수 있었다. 3일 간 여러 번 식사를 같이하고, 쉬는 시간 및 세션에서 토의를 유도하고, 밀도 있는 포스터 발표를 하는 환경은 과학자 간 유대관계를 넓고 깊게 만드는 데 많은 도움을 주었다. Concluding remarks에서 주최자인 Antonio Vidal Puig가 말한 것처럼, 본 학회는 COVID-19의 큰 위협 속에서 그동안 하기 어려웠던 만남과 대화를 할 수 있는 좋은 기회의 장이 되었다.

 


5. 참고문헌

==>첨부파일(PDF) 참조

 

 

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전용근(2022). Keystone Symposia: Adipose Tissue and Metabolic Health. BRIC View 2022-C06. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=4260 (Aug 24, 2022)
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