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항암면역세포치료제의 안전성 평가기술 개발 동향
항암면역세포치료제의 안전성 평가기술 개발 동향 저자 표경호 (연세대학교 의과대학 의생명과학부, 유일한 폐암연구소)
등록일 2022.07.14
자료번호 BRIC VIEW 2022-T10
조회 1852  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
세포를 이용한 치료제는 연골세포를 이용한 연골결손치료, 혹은 피부 재생 등에 적용되어 왔으며, 또한 암과 퇴행성 질환인 파킨슨병이나 알츠하이머를 치료하기 위한 면역세포치료제와 줄기세포치료제의 연구가 활발하게 진행되어 왔다. 세포치료제의 개발과 함께 임상 연구에 적용하기 위한 안전성 평가기술의 필요성이 점점 증가하고 있다. 세포치료제는 기존 치료제에 비하여 근본적인 치료가 가능한 형태이다. 즉, 살아있는 세포를 인체에 투입해야 한다는 점에서 기존의 치료제와는 근본적으로 다르다. 최근 세포치료제를 개발, 생산에 필요한 세포배양기술, 유전자 조작 기술이 향상되고, 해외의 허가사례의 증가에 따라 개발 속도는 더욱 증가될 것으로 예상되며, 최근 국내 허가기관에서 이러한 새로운 치료제의 개발에 발맞추어 세포치료제 안전성을 위한 가이드라인 등을 배포하고 있어, 국내 세포치료제의 개발과 시험 그리고 허가가 좀 더 빠른 진전을 가질 것으로 예상한다. 최근 CAR-T 치료를 받은 암환자가 10년 이상 생존했다는 연구 결과를 통해, CAR-T 치료제의 지속성과 안전성이 확보되고 있다. 그러나 혁신적인 치료제는 가능성과 함께 아직 모르는 이상 반응에 대한 철저한 대비가 필요하다. 본 연구동향에서는 세포치료제 가운데 항암면역세포치료제에 대한 안전성 평가기술 등을 검토해보는 기회를 갖고자 한다. 현재까지도 새로운 타깃 기술들에 최적화된 평가기술을 모두 소개할 수 없지만 간략하게 세포치료제의 개발에 있어 검토해야 하는 부분을 일부 다루어 소개한다.
키워드: 항암제, 세포치료제, CAR-T, 안전성평가, 항암면역세포치료제, 세포배양기술, 유전자조작, 면역치료제
분야: Cancer Biology/Oncology

목 차

1. 서론
  1.1. 신약과 바이오의약품
  1.2. 바이오의약품의 개발과 품질향상 및 개발 촉진을 위한 가이드라인
2. 본론
  2.1. 세포치료제 관련 규제/허가 정책
    2.1.1. 세포치료제 제조 및 품질관리 환경(2016년, 식약처)
    2.1.2. 임상시험용 세포치료제, 유전자 치료제 품질평가 가이드라인(2022년 4월, 식약처)
    2.1.3. 유전자치료제 비임상시험 평가 가이드라인
  2.2. CAR-T 치료제
    2.2.1. CAR-T
    2.2.2. CAR-T치료제 독성에 대한 문제점
    2.2.3. CAR-T 세포치료제 평가기술의 필요성
    2.2.4. 유전자 변형 세포치료제 허가 가이드라인의 구성요소
    2.2.5. CAR-T 세포치료제 가이드라인 및 평가기술의 진보
  2.3. TCR-T
  2.4. CAR-NK
  2.5. CAR-Macrophage
3. 결론


1. 서론

1.1. 신약과 바이오의약품

신약의 설명에 앞서 의약품에 대한 정의가 필요하다. 의약품이란 ‘사람 또는 동물 질병에 대한 진단, 치료, 처치, 또는 예방 등 약리학적인 영향을 주기 위하여 사용되는 것을 말하는 것으로 약사법 제2조 4항에 명기되어 있다. 의약품은 허가 심사에 따라, ‘신약’, 혹은 ‘개량신약’, 혹은 ‘복제약’으로 구분하고 있다. 이에 본 동향에서 다룰 ‘신약’이란 화학 구조 또는 본질 조성이 전혀 새로운 신물질 의약품이나, 이를 주성분으로 하는 의약품으로 식약처장이 승인하는 의약품을 말한다(약사법 제2조 8항). 신약은 약물의 소재에 따라서 합성신약, 천연물 신약 혹은 바이오신약으로 구분되고, 특히 ‘바이오신약’은 ‘생물체(미생물, 혹은 동식물 세포 등)를 활용하여 바이오 기술 이용으로 만들어진 신약’이다. 이는 크게 생물학적 제제, 유전자 재조합 의약품, 항체 의약품, 세포치료제 그리고 유전자 치료제로 개발되고 있다. 신약을 개발하는 데 있어서 장기간의 개발기간과 높은 개발비용이 요구되며, 실패 확률도 기존의 개량신약 혹은 복제약에 비하여 상당히 높은 편이고, 신약 1건 개발에 있어 약 10~15년, 미국 FDA 허가 신약 기준 약 3조 4천억 원의 비용이 R&D로 지출되고 있다고 보고 되고 있다 [1]. 그럼에도 불구하고 신약을 개발하고자 하는 이유는 아직 극복하지 못한 난치성 질환을 개선하기 위함과 동시에 시장성 때문이다. 최근 신약 개발에 대한 4차 산업혁명의 영향으로 다양한 첨단 융복합 기술이 활용되면서 인공지능기술을 적용하여 신약 개발의 소요 기간과 비용이 감소하고 있다 [2, 3]. 특히 세계 의약품 시장의 총규모는 매년 전년 대비 4.8-5.5% 증가하고 있지만, 특히 바이오의약품(생물의약품) 시장은 매년 17% 정도로 빠른 성장세를 보이고 있다. 이는 바이오의약품이 화학합성의약품에 비하여 높은 안전성과 효과를 입증하고 있기 때문이라고 보고 하고 있다.

1.2. 바이오의약품의 개발과 품질향상 및 개발 촉진을 위한 가이드라인

현재 국내 바이오의약품의 품질향상 그리고 개발을 촉진하기 위하여 신속한 허가/심사를 위한 허가 규정 가이드라인 등이 계속 개발되고 있지만, 다양한 바이오신약들이 개발되면서, 기존의 의약품을 평가하던 평가 기준을 적용하기 어렵다. 따라서 안전성 및 유효성을 위한 다양한 평가기술 용역 등이 진행되고 이렇게 개발되고 있는 평가기술들은 이미 미국과 유럽 등에서 개발된 신약을 중심으로 벤치마킹하여 국내 규정에 맞는 기준으로 새롭게 제시되고 있다. 현재 너무나도 다양한 혁신 신약들이 개발되고 있으므로, 모든 바이오신약에 대한 가이드라인을 다룰 수는 없지만, 본문에서는 최근 혁신 신약으로 알려지고 있는 면역세포치료제에 대한 평가기술 등을 다루고자 한다.


표 1. 세포치료제의 유형.
항암면역세포치료제의 안전성 평가기술 개발 동향


2. 본론

2.1. 세포치료제 관련 규제/허가 정책

2.1.1. 세포치료제 제조 및 품질관리 환경(2016년, 식약처)

세포치료제의 잠재성은 뛰어나지만 살아있는 세포가 사용되기 때문에, 이것의 초기 생산, 허가에 대한 당국의 까다로운 규제 및 허가 정책을 통과해야 한다. 배경과 목적을 포함하여 참고문헌을 제외한 총 8개의 장으로 구성되어 있는 식품의약품안전처의 2016년도 ‘세포치료제 제조 및 품질관리기준 가이드라인’은 세포치료제의 제조 및 품질관리 기준에 대하여 설명하거나 식품의약품안전처의 입장이 기술된 안내서이다 [4]. 이는 가이드라인으로서, 과학적 기술적으로 유효한 법규를 토대로 작성되었고, 앞으로도 새로운 개념의 평가기술 등이 개발되면 지속적으로 개정이 될 것이다. 본 가이드라인 내용을 보면 세포치료제 생산시설에 대한 설명이 기록되어 있으며 cGMP 수준의 관리 사항 등이 구체적으로 포함되어 있다. 생산시설 전반에 대한 밸리데이션, 품질관리와 제조관리, 그리고 위생관리 순서로 설명이 되어 있고, 생산하는 인원에 대한 교육 및 훈련 등에 대한 부분이 같이 포함되어 있다.

2.1.2. 임상시험용 세포치료제, 유전자 치료제 품질평가 가이드라인(2022년 4월, 식약처)

식품의약품안전처에서는 2022년 4월 임상시험용 세포치료제, 유전자 치료에 대한 품질평가 가이드라인에 대한 부분을 공개하였다 [5]. 이는 임상시험을 진행하기 위하여 면역세포치료제를 비롯한 줄기세포, 유전자 치료제 등에 대한 품질 문서작성에 대한 부분을 가이드하기 위하여 공개되었으며, 이는 일종의 안내서로써 크게 2개의 장으로 구분되어 있다. (1) 임상시험용 세포치료제 품질평가자료 작성 가이드, (2) 임상시험용 유전자치료제 품질평가자료 작성 가이드로 구성되어 있다. 임상시험 승인에 신청되는 자료는 다음과 같은 원칙을 고려하여 작성되어야 한다고 말하고 있다. (1) 임상 1상: 임상약리시험 승인 신청 시에는 임상시험용 의약품(완제의약품)의 품질은 시험대상자의 안전성 확보를 위한 자료에 주안점을 둔다. (2) 임상 2상: 치료적 탐색 임상시험 승인 신청 시에는 시험대상자의 안전성을 추가적으로 확보하고, 임상약리시험에서 확보된 결과를 토대로 변경 혹은 추가 보완한다. (3) 임상 3상: 치료적 확증 임상시험 단계에서는 장기/반복 투여에 따른 피험자의 안전성을 확보할 수 있는지에 대한 자료에 주안점을 두고 작성되어야 한다고 기술되어 있다. 식약처에서 제시한 가이드라인은 국제조화를 위한 양식으로써, IMPD (Investigational Medicinal Product Dossier)의 항목 순서 등을 따라 핵심 요소를 중심으로 기술하는 것을 요구하고 있다.


표 2. 참고자료: 임상시험용 세포치료제 가이드라인 및 심사 규정.
항암면역세포치료제의 안전성 평가기술 개발 동향


항암면역세포치료제의 안전성 평가기술 개발 동향
그림 1. 임상시험을 위한 세포치료제의 개발과 생산 및 안전성 평가기술 예제.


2.1.3. 유전자치료제 비임상시험 평가 가이드라인

식품의약품안전처 바이오생약심사부 세포유전자치료제 과에서는 2021년 10월에 ‘유전자치료제 비임상시험 평가 가이드라인’을 공개하였다 [6]. 이는 2017년 12월 유전자치료제 비임상시험 평가 가이드 이후로 유전자치료제에 대한 벡터의 특이적 고려사항이 추가된 내용을 담고 있으며, 유전자치료제 이외에도 세포치료제에 대한 내용을 모두 담고 있기 때문에, 본 가이드라인으로 두 가지 치료제에 대한 안내가 되고 있다. 본 가이드라인에서 제시하는 비임상시험에 대한 핵심 요소는 다음과 같은 부분을 고려해야 한다고 보고한다. (1) 비임상시험 모델에서의 효력, (2) 생체 분포, (3) 임상시험에서 사용될 초기 용량 및 용량 증가 계획, (4) 독성시험에서 잠재적 표적기관 제시, (5) 생물학적 활성을 나타내는 잠재적 표적기관 확인, (6) 임상시험에서 관찰할 지표 및 구체적인 환자 대상 확인 등이 포함된다. 우선 본 비임상시험의 독성에 관련된 부분은 동물실험을 통해 검증한다. GLP-Tox에서 검증이 되어야 하며, 적절한 동물종의 선별이 중요하며, 단회/반복, 유전, 발암, 생식, 면역 독성 등에 대한 분석이 구체적으로 제시되어 검증이 되어야 한다. 효력시험에서는 치료제에 대한 유효성이 중심으로 분석이 되며 분포 실험에서는 치료제의 장기 분포 등에 대한 정보가 확보되어야 하며, 이는 치료제의 지속성, 가동성 등에 대한 결과가 포함되어야 한다. 특히 유전적으로 변형된 면역세포치료제 등과 같은 경우에는 분포, 세포의 이동성, 지속성, 도입 유전자의 발현을 포함하여 평가가 필요하며, 세포가 생체에 유발할 수 있는 비특이적인 면역반응 역시 고려의 대상이다. 뿐만 아니라, 생산된 세포로부터 플라스미드 벡터 혹은 바이러스 벡터가 배출되는지에 대한 여부가 확인되어야 하는데, 이는 벡터의 복제 능력, 삽입 상태 등에 따라 달라진다. 더불어 유전자의 도입으로 변화될 수 있는 세포의 형태학, 표현형, 기능 행동 등에 대한 영향을 평가할 필요가 있다고 보고되고 있다. 위의 비임상시험 평가 가운데 체내 분포(Biodistribution) 평가 시험에 대한 부분은 부각되고 있는데, 이는 세포치료제의 치료 목적에 따라 피하, 정맥, 종양 조직 내 등의 경로로 투여가 되고 있어 유효성 및 안전성 평가의 목적으로 체내 분포를 모니터링해야 하는 필요성이 증가하고 있다. 특히 인체 내 투여 이후 세포의 이동 여부를 직접적으로 확인하기 어려운 관계로 실험 동물을 대상으로 하는 비임상연구의 정보가 중요하다고 강조되고 있다. 최근 이러한 기술에 있어서는 PCR을 이용한 체내 분포 평가기술이 있다. 이 방법은 적은 양의 치료제의 여부를 확인할 수 있으며, 이를 확인하기 위하여 CAR-T의 경우에는 CAR의 특정 서열 등을 인지할 수 있는 형태의 primer 제작과 검증이 되어 있어야 한다.


표 3. 참고자료: 임상시험용 유전자치료제 가이드라인 및 심사 규정.
항암면역세포치료제의 안전성 평가기술 개발 동향


2.2. CAR-T 치료제

2.2.1. CAR-T

면역세포치료제인 CAR-T 세포치료제는 타깃 세포의 항원을 인지하는 키메릭 항원 수용체를 T세포의 표면에 삽입하는 형태로서 ScFv와 같은 단일 chain 항체를 도입하여 타깃이 되는 암의 표면 인자를 인지하여 살세포 효과를 향상시키는 형태의 치료제이다 [7]. 일반적으로 암환자의 혈액에서 T세포를 분리하여 키메릭 항원 수용체를 전달하여 암환자에 전달하는 과정을 거치게 된다.


항암면역세포치료제의 안전성 평가기술 개발 동향
그림 2. 임상시험을 위한 CAR-T 세포치료제의 생산단계 예시


CAR-T세포의 기능을 향상하기 위하여 ScFv 항체 형태 내부의 신호전달 인자들을 삽입하게 되며, CD3-zeta chain이 포함된다. 이는 2세대, 3세대로 개발되면서, 4-1BB, CD28, OX40 등 보조 자극인자들이 포함이 되었으며 [8-14], on-off system이 적용되는 형태의 새로운 CAR-T가 개발되고 있다. 현재까지 FDA에 허가된 치료제는 6종으로 지금도 지속적으로 임상시험 및 허가가 진행되고 있다.


표 4. FDA에 허가된 세포치료제의 종류.
항암면역세포치료제의 안전성 평가기술 개발 동향


2.2.2. CAR-T 치료제 독성에 대한 문제점

높은 치료 효능을 보이는 반면 체내 독성 문제에 대한 보고가 있다 [21-24]. 일반적으로 보고된 CAR-T 독성으로서는 사이토카인 분비 신드롬(cytokine release syndrome, CRS), 신경계 독성(Neurological toxicity), 아나필락시스(anaphylaxis) 등으로 분류되고 있다. 면역체계는 신체의 외부 물질을 항원을 통해 인식하고, 이를 통해 면역반응을 일으키는 과정을 통해 감염 혹은 암세포를 제거하는 기능을 가지고 있고, T림프구에서는 TCR을 통해 pMHC를 인지 살세포 효과를 나타낸다. 하지만 CAR-T의 경우 항원에 대하여 직접적으로 인지를 하고 dimerization이 된 이후 T세포의 강한 하위 신호가 진행되므로, off-target에서도 강력한 면역반응을 나타낼 수 있다. 현재까지 보고된 CAR-T에 대한 부작용은 크게 CRS, 사이토카인 방출 증후군, 신경독성 그리고 기타 부작용 등이 보고 되고 있다. 일부 보고에 의하면 최근 CAR-T 치료 이후에 심장 손상 등이 확인되었다고 보고 하였으며, 이는 국제학술지 JACC 12월호에 발표되었고, CRS는 전체 59%, 그리고 CAR-T를 치료받은 환자 137명 중 17명에서 심혈관 이상이 발견되었다고 보고 되었다 [25].


표 5. CAR-T 세포치료제에서 발견되는 일반적인 독성.
항암면역세포치료제의 안전성 평가기술 개발 동향


2.2.3. CAR-T 세포치료제 평가기술의 필요성

기존에 개발된 항체치료제와 달리 세포의 활성 자체를 항종양 효과에 적용하는 면역세포치료제는 최종 생산물을 확보하는데 복잡하고 다양한 과정이 포함된다. 해외를 비롯하여 최근 국내에서도 NK cell, T cell을 이용하여 다양한 세포치료제를 개발하고 있으므로, 임상시험 및 치료제 허가에 대비하여 CAR-T 세포치료제의 대한 효능 및 안정성 평가기술, 가이드라인을 확립해야 할 필요가 있다.

2.2.4. 유전자 변형 세포치료제 허가 가이드라인의 구성요소

(1) CMC (chemistry, manufacturing, control)
임상시험에 적용할 세포치료제를 생산하는데 필요한 모든 시약 및 구성 요소에 대한 정보를 제공해야 한다. 면역세포치료제를 분리하는 데 사용하는 Microbeads, cytokines, media, host cell 등에 대한 정보가 필요하며, 형질도입을 위하여 적용되는 바이러스 벡터에 대한 정보 또한 필요하다. 바이러스를 이용한 형질도입기술이 적용되는 경우 장기간의 모니터링이 필요하며, 생산공정은 GMP 허가기준이 적용된 시설에서 진행해야 한다.

(2) 벡터(vector)
형질을 도입하기 위하여 사용하는 벡터의 타입, 구조, 출처 등에 대한 정보가 필요하며, 벡터에 대한 구조와 시퀀스에서는 insert, restriction site, promoter 등 다양한 정보가 포함되어야 한다. 벡터는 대부분 바이러스를 쓰고 있지만, 트랜스포존 등 다양한 형태의 이용이 가능하며, cGMP 급이 아닌 경우 Certification of analysis (CoA)에 대한 제출이 필요하다. 일반적으로 사용하는 바이러스 벡터의 생산이 완료되면 릴리즈 실험 등의 자료를 제출해야 한다.

(3) 세포
면역세포치료제에 활용하는 세포는 동종 혹은 자가 세포를 사용하게 되며, 사용되는 세포의 출처 등의 정보가 필요하다. CAR와 같은 유전자 변형을 일으키는 경우에는 수집 방법 등에 대한 정보를 제출해야 한다. 동종세포의 경우에는 제공자에게 세포를 확보해야 하며, 동종세포에 대한 적합 여부에 대한 FDA 가이드가 필요하다. 이는 HCT/Ps를 적용하게 된다. 세포은행과 바이러스은행을 이용할 경우에는 출처, 특징, 그리고 생산과정에 들어가는 배지 및 배양 첨가물에 대한 정보 등을 기입해야 한다. 생산에 관련된 시약 가운데 GMP 수준의 임상적용 grade가 아닌 경우에는 CoA에 대한 추가적인 정보를 제출해야 한다.

(4) 생산과정에서의 릴리즈 테스트
면역세포치료제를 개발하는 모든 공정 단계에서 안정성과 순도 그리고 효능에 대한 검증이 필요하며, 특히 세포를 생산하는 과정에서 그리고 생산된 면역세포치료제에 안정성에 영향을 주는 엔도톡신, 마이코플라스마, 바이러스 벡터인 레트로바이러스 혹은 렌티바이러스 등에 대한 오염에 대하여 안정성이 필요하다. 이에 릴리즈 검사를 하게 되며, 다양한 적합도 판단 결과를 확보해야 한다.

(5) 최종 생산제품에 대한 시험
최종 의약품은 다음과 같은 사항에 대한 정보가 확인되어야 한다. (1) 특징, (2) 품질, (3) 순도, (4) 역가, (5) 안전성, (6) 안정도, (7) 비교성. 위의 7가지 사항을 준수해야 한다. (1) 특징은 생산된 면역세포치료제의 특징을 확인할 수 있는 구별 표지에 대한 부분을 제시해야 한다. 이는 동종, 이종 면역세포치료제로서 개발된 치료제를 구분할 수 있는 방법을 제시해야 하는데, PCR이나 RFPL 등에 대한 방법으로 이를 구분하는 방법을 제시하는 방법이 있다. 인위적으로 유전자 도입을 한 CAR-T의 CAR를 구분하는 형태의 프라이머나 이를 확인할 수 있는 형광 표지 방법 등을 제시할 수 있다. (2) 안전성은 생산된 최종산물에 포함되어 있는 오염원의 여부를 확인하는 방법이다. 일반적으로 생산과정에 오염될 수 있는 박테리아 등을 확인하기 위한 방법을 적용하며, 다양한 병원체 등을 검사하는 방법이 적용되어야 한다. (3) 생존성에 대한 부분은 기존의 면역항암제와 다른 부분이며, 이는 살아있는 면역세포치료제가 기능을 갖기 때문이다. 따라서, 최종 생산된 형태의 면역치료제는 투여 직전까지의 생존율이 70% 이상 혹은 세포의 종류에 따라 적합한 수준이 제시되어야 한다. T세포에 비하여 생존력이 낮은 골수성세포 혹은 NK세포 등의 경우가 이에 포함된다. (4) 순도에 대한 부분은 생산과정에서 포함될 수 있는 배지, 사이토카인, 펩타이드, 잔여물, 바이러스 벡터 등이 이에 포함된다. (5) 역가에 대한 측정은 임상시험 혹은 허가를 위한 규격과 승인 기준이다. 이는 IND, BLA를 위해서라도 필요하며, 이는 생산공정, 의약품의 최종 제품에 대한 적합성 테스트와 안전성 테스트 등이 포함된다. GLP-tox 등과 같은 독성시험이 필요하다. (6) 안정도에 대한 부분은 면역세포치료제가 보관되는 조건에 따라서, 면역세포치료제의 활성, 생존성, 순도와 품질 등에 대한 부분이 검토되어야 하는 부분이다. 이는 온도 조건 등이 포함된다. (7) 비교성에 대한 부분은 생산되는 조건이 변화함에 따라서 나타나는 순도와 안정성, 그리고 유효성 등에 대한 부분이다. 이는 생산시설이나 시약 등이 바뀌었을 때, 기준에 적합하지 못한 상황 등을 확인하기 위함이다.

2.2.5. CAR-T 세포치료제 가이드라인 및 평가기술의 진보

Small molecule inhibitor, 혹은 immunoglobulin 계열의 치료제에 비하여 세포면역치료는 살아있는 상태의 치료제를 개발하는 것이므로, 자가 혹은 동종 세포에 대한 차이, 그리고 세포치료제를 개발하는 제조 환경에 대한 차이, 그리고 세포배양에 필요한 다양한 물질들에 대한 품질과 환경에 따라서 차이가 있으므로, 한결같은 순도와 기능을 기대하기 어렵다는 점에서 한계로 지적된다. 더불어 CAR 등을 도입하기 위한 형질도입 방법에 따라 바이러스 벡터 혹은 트렌스포존 내지는 다양한 지질 기반의 전달체가 사용될 수 있지만, 형질도입 효율에 대한 차이가 천차만별이므로, 이를 참고할 만한 레퍼런스 혹은 가이드라인이 존재하지 않는다. 또한 세포치료제를 개발하기 위한 벡터들조차도 GMP 수준을 유지해야 하므로, 개선된 형질도입 전달체를 이용하여 임상에 적용할 수 있는 면역세포치료제를 생산하기 위해서는 또 다른 수준에서의 허가 규정 등이 포함될 수 있다. 그럼에도 불구하고 CAR-T를 생산하고 임상에 진입한 제약회사들의 경우는 앞서 다양한 세포치료제의 가이드라인들을 제안하고, 허가, 규제 기관과의 긴밀한 협조를 통해 새로운 가이드라인과 평가 및 안전성 확보를 위한 기술들을 지속적으로 만들어 가고 있다. 이러한 의미에서 세포면역치료제를 개발하여 임상에 진입한 회사는 독자적인 기술만큼이나, 최종 산물의 평가 기술 등에 대한 경험이 중요한 자산이 되고 있다. 이에 이를 설명하고 평가하는 기술 등에 대한 정보는 세포면역치료제를 개발하는 회사에서는 중요한 역할을 수행할 것으로 보인다. 이에 2018년 10월에 보고된 면역 세포치료제의 심사 평가 기반연구(Evaluation guideline for immunocellular therapy, 정준호 외 식품의약품안전처 용역과제)의 보고서는 CAR-T에 대한 가이드라인과 평가 기술 동향 등을 소개해 주고 있다 [26]. 총 3개의 세부과제로 구성되어 있으며, 면역세포치료제의 개발 기술 동향, 제2부 세부과제 면역세포치료제의 품질평가기술 개발, 그리고 마지막 제3부 세부과제로 면역세포치료제 안전성 평가기술로 구성이 되어 있다. 보고서에서는 면역 및 면역조절세포치료제의 개발의 동향과 품질 및 안전성 관련 이슈를 통해 이미 제품화된 2개의 CAR-T 세포 치료제를 기준으로 한 품질 및 안전성을 향상하기 위한 평가기술 및 평가법을 표준화하는 것이 목적으로 (1) 면역세포치료제 심사평가기술, (2) 면역세포치료제 품질평가기술, (3) 면역세포치료제 안전성 평가기술로서 총 3가지 내용으로 정리가 되어 있으며, 실제로 세포면역치료제에 대한 검증을 위한 11가지 SOP 등도 포함되어 있어 이를 활용하면 좋을 것으로 판단된다. 본 보고서에서는 이미 FDA/EMA에 허가가 된 2가지 혈액암 치료제인 Kymriah, Yescarta을 벤치마킹하여 CAR-T를 개발하는 제약회사에서 필요한 비임상 개발 조건 등과 필요한 사항들을 개선하여 보고서에 수록하였다. 본 보고서에 수록된 11가지 면역세포치료제의 평가시험법 SOP는 아래의 표 6과 같다.


표 6. CAR-T 면역세포치료제의 평가시험법 예시.
항암면역세포치료제의 안전성 평가기술 개발 동향


2.3. TCR-T

TCR-T는 CAR-T와 함께 T림프구에 인위적으로 합성된 TCR을 합성하여 타깃 하는 방법으로 CAR-T는 ScFv의 형태와 같은 항체에 하위 신호에 T세포 신호가 전달되는 것과는 달리 일반적인 TCR을 통해 종양항원을 인지하여 제거하는 기능을 가짐으로써, TCR과 함께 CD3 액세서리 신호등이 복합적으로 작용하여 일종의 안전장치와 같이 적용된다. CAR-T와 마찬가지로 타겟 항원을 인지하여 항종양효과를 보이는 것은 동일하지만, T세포가 가진 고유의 TCR 기전을 활용하는 특징이 있다 [27-29]. TCR-T의 경우 일반적인 자가항원인식 T세포 제거반응이 없이 인위적으로 TCR을 넣어주었기 때문에 새롭게 넣어준 TCR a/b가 타깃에만 반응한다는 것을 검토해야 한다. TCR a/b가 어떠한 pMHC을 인지하고 반응을 보이는지에 대한 부분이 명확하지 않기 때문에 CAR-T의 CAR와 동일한 자가항원을 인지하여 반응을 보이는지에 대한 평가시험법이 필요하다. 뿐만 아니라 외부로부터 삽입된 TCR a/b가 T림프구 내부의 TCR과 합쳐져 우리가 모르는 자가항원을 인지할 수 있다. 따라서 endogenous TCR을 온전히 제거하거나 혹은 삽입된 TCR만 서로 반응할 수 있는 형태의 구조적 진보성이 필요하다. 구체적인 허가 사례를 통한 가이드라인이 나올 것으로 예상되지만, 추가적인 CAR-T의 평가시험이 필요할 것으로 예상된다.


표 7. TCR-T 면역세포치료제의 평가시험법 예시
항암면역세포치료제의 안전성 평가기술 개발 동향


2.4. CAR-NK

CAR-T와는 달리 CAR-NK는 NK세포 자체만으로도 암세포에 대한 살세포 기능이 포함되어 있으므로, 기본적으로 NK세포가 가진 선천성 면역반응과 함께 T세포와 같이 특정한 세포를 인지할 수 있는 CAR가 탑재되어 복합적인 기능을 수행한다 [30-32]. 유효성에 있어 T세포와는 달리 NK세포에 대한 자체 활성에 대한 기능이 분석되어야 하므로 CAR 자체에 대한 효능이 검증될 수 있도록 변형된 형태의 역가시험법이 필요할 것이다. 뿐만 아니라 NK세포는 T세포에 비하여 유전자 도입의 효율이 낮다. 따라서 기존의 CAR-T와는 다른 기준의 적용이 필요하다.

2.5. CAR-Macrophage

CAR-macrophage는 최근 개발된 항암세포치료제의 한 가지로 주목을 받고 있다. 대식세포가 M1 형태로 분화되며 종양의 항원을 인지할 수 있는 CAR가 탑재되어 있는 이 세포치료제는 면역세포를 종양으로 이동시킬 수 있는 기능과 항원을 인지할 수 있는 기능 그리고 종양에서는 대식세포를 많이 이동시킬 수 있다는 점에서 개발된 형태이다 [33-35]. 추후 진행되고 있는 임상시험 결과와 종양미세환경을 변화시킬 수 있는지에 대한 여부와 함께, 임상시험에서 나타나는 부작용 등을 관찰할 필요가 있다. 특히 대식세포는 T세포에 비하여 다양한 사이토카인과 케모카인이 발현되므로, 이에 대한 CRS를 관찰할 필요가 있고, 대식세포의 특성상 염증 부위로 주로 이동하여 다양한 off-target 효과를 나타낼 수 있으므로, 체내 분포 시험에 있어서 염증질환 모델 등에서 나타날 수 있는 형태로 다변화하여 확인해 볼 필요가 있을 것으로 사료된다.


3. 결론

세포치료제는 ‘살아있는 약’으로서, 이는 충분히 가능성이 높은 차세대 치료법이다. 하지만, 현재 보고되고 있는 인체에 적용되는 세포치료제의 다양한 부작용은 충분히 검토되어야 한다. 이를 검증할 수 있는 안전성 평가 가이드라인 및 SOP 등은 국내외에서 개발되는 세포치료제 허가에 가속도가 붙을 것이다. 이에 CAR-T를 포함하여 다양한 호스트가 되는 면역세포에 대한 면역학적 영향, 그리고 TCR 등과 같은 독특한 형태의 표면 인자 변형에 의하여 유발될 수 있는 리스크를 사전에 확인하고, 이를 검증하여야 안전한 임상시험과 성공적인 신약의 개발이 가능할 것이다. 본 동향보고서에서는 세포치료제에 대한 안전성 평가기술에 대한 간략한 정보를 기입하였다. 주로 CAR-T에 대한 내용을 설명하였지만, CAR-NK, TCR-T, TCR-NK, TCR-CAR-NK 등 다양한 형태의 치료제가 개발되는 만큼 확인해야 하는 안전성 평가 방법도 다양하고, 개선될 것으로 보인다.

4. 참고문헌

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표경호(2022). 항암면역세포치료제의 안전성 평가기술 개발 동향. BRIC View 2022-T10. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=4195 (Jul 14, 2022)
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