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재생의학분야에서의 세포 치료제 활용
재생의학분야에서의 세포 치료제 활용 저자 한형진 (가톨릭관동대학교 국제성모병원 피부과학교실)
등록일 2022.05.27
자료번호 BRIC VIEW 2022-T07
조회 1247  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
최근 수십 년 동안, 줄기 세포 (stem cells)의 치료적인 잠재력(therapeutic potential)에 대한 연구는 큰 진전이 있었다. 그 줄기 세포 중에서도 중간엽 줄기세포(mesenchymal stem cells, MSC)가 상당한 관심을 끌며 재생 의학 분야에서 매우 유망한 도구임이 입증되고 있다. MSC는 골수(bone marrow), 지방 조직(adipose tissue), 탯줄(umbilical cord) 등을 포함한 다양한 해부학적 부위에서 추출이 가능하다. MSC에 대한 분리, 배양 및 확장 기법의 발전은 여러 만성 난치성 질환에서 MSC의 본격적인 적용으로 이어지게 되었으며 특히 장기 이식 기술(organ transplantation)의 비약적인 발전에 맞물려 관련 분야 연구자들의 주목을 끌게 되었다. 조직 손상의 치료와 관련하여 MSC는 세포의 재생을 지원하는, 몇 가지 특별한 치료적 기능을 나타낼 수 있다. 이러한 효과의 기초가 되는 프로세스에는 MSC의 이동성 및 면역 조절 기능이 포함된다. MSC의 최종 분화와 생물학적인 행동은 MSC를 둘러싸고 있는 미세 환경에 의해 조절되며, 이는 결과적으로 MSC가 가지는 조직 재생 능력에 영향을 미치게 된다. 본 동향리포트에서는 조직 복구 또는 재생 중 MSC의 특성과 역할에 관한 내용을 살펴보고자 한다. 이 과정에서 국소 미세환경(local microenvironment), 특히 면역학적 신호의 영향뿐만 아니라 이러한 치료적 효과의 근간을 이루는 메커니즘에 대해 간단히 소개할 예정이다. 중요한 것은 조직 손상 시 MSC와 국소 조절 인자와 면역세포의 상호 작용과 조절 과정에 대해 독자분들에게 설명드리고자 한다. 또한 이 치유 과정에서 EV (extracellular vesicles)의 역할을 포함하여 기타 분자 경로의 결정적인 역할 또한 조명할 예정이다. 마지막으로 COVID-19 환자 치료 과정에서 MSC와 MSC에서 유래한 EV의 치료 가능성에 대해서도 논의한다. 전체적으로, 본 동향리포트는 새로운 면역 조절 전략의 일환으로, MSC 기반 치료법에 대한 독자분들의 개괄적인 이해를 돕는 것이 그 목적인 것이다.
키워드: cell therapy, mesenchymal stem cells, extracellular vesicles, exosomes, microvesicles, ARDS, COVID-19
분야: Biotechnology, Immunology, Molecular_Biology

목 차

1. 서문
2. 본문
  2.2. MSC의 면역조절 효과(Immunomodulatory functions of MSC)
  2.3. MSC의 임상적 적용분야와 고려사항
  2.4. 지방세포를 통한 MSC의 기능 향상(Adipose-derived MSC)
  2.5. 직접 셀-셀 접촉(Direct cell-to-cell contact)
  2.6. 세포외 소포체(Extracellular vesicles)
  2.7. 혈관신생(Neovascularization)
  2.8. 항산화 효과(Antioxidant effects)
  2.9. COVID-19 치료를 위한 MSC 및 MSC 유래 EV의 전망(Future prospects of MSC and MSC-derived EV in COVID-19 management)
3. 결론
4. 참고문헌


1. 서문

중간엽 줄기세포(mesenchymal stem cells, MSC)는 현재 재생 의학(regenerative medicine) 분야에서 사용되는 줄기 세포들 중 가장 많이 연구가 이루어진 형태라 할 수 있다 [1]. MSC는 세포의 이동, 면역 조절, 여러 성장인자의 분비 촉진 등 여러 가지 특별한 기능을 가지므로 조직 재생이나 면역 염증 관련 장애(immune inflammatory disorders) 등 다양한 조건에서 적용이 가능하다 [2, 3]. MSC는 증식력이 높은 자가 재생성 세포(auto-regenerative cells)라 할 수 있으며, 분리, 배양 및 증폭 기술이 발전되면서 임상에서 본격적으로 활용할 수 있게 되었다. 장기 이식(organ transplantation) 관련 기술의 급속한 발전과 맞물리면서, 재생 의학에서 MSC의 잠재성은 최근 크게 주목받는 중이다 [4]. 본 동향리포트에서 저자는 조직 수리와 상처 치유, 면역억제 효과(immunosuppressive effects), MSC의 다양한 치료적 응용을 포함한 MSC의 주요 치료적인 응용 분야에 대하여 소개하고자 한다.

2. 본문

2.1. MSC의 치료적 응용(Therapeutic applications of MSC)

재생의학 분야에서 MSC가 특히 각광받는 이유는 여러 가지를 들 수 있다. 많은 연구에서 MSC가 외상 및 조직 손상 부위에서 이동하여 조직 재생 및 복구 프로세스에 기능적으로 영향을 미친다는 증거들이 발견된 것이다. 손상이 일어나면 이차적인 피해를 최소화시키고, 죽은 조직을 제거하며, 재생 세포 유형의 이동과 확산을 촉진하여 혈관화 및 영양 공급량이 늘어날 수 있도록 항염증 작용이 반드시 일어나야 하는데, MSC가 그 역할을 수행한다는 여러 가지 정황이 발견되었다 [5, 6, 7]. 또한 MSC는 조직 치유에 유해한 박테리아의 성장을 늦춤으로써 상처 감염을 예방하는 것으로 나타났다 [8]. 한편, MSC는 국소적인 조직 복구와 재생을 촉진하는 미세 환경을 조성한다 [9]. MSC는 상처 치유 과정에서 조직을 구성하는 각종 세포와, 사이토카인(cytokines), 케모카인(chemokines), 세포외 기질(extracellular matrix proteins, ECM) 단백 간의 중재(moderator) 역할을 하기도 한다 [10]. 구체적인 조건 하에서 MSC는 VEGF(vascular endothelial growth factor)와 같은 국소 염증 조절인자의 생성과 확산을 직간접적으로 촉진시킨다 [11, 12]. 각질 형성세포(keratinocytes, KC), 내피세포(endothelial cells), 섬유아세포(fibroblasts)의 증식과 기능 또한 MSC의 작용에 의해 영향을 받을 수 있다 [13]. 또한 여러 연구에서 MSC가 특정 조건 하에서 상처 치유를 촉진하고 피부 탄력섬유(elastic fibers)와 혈관 조직, 교원질 섬유(collagen fibers) 밀도를 증가시킨다는 사실이 밝혀졌다 [14, 15]. MSC는 섬유아세포의 이동 및 형성과 상처 치유에 중요한 신호들을 증폭시키기도 한다. 혈관 내피성장인자(VEGF)와 표피 성장인자(epidermal growth fac-tor, EGF) 등 여러 성장 촉진 신호 또한 MSC에 의해 발현되어 내피 세포의 손상을 복구시킨다 [16]. 또한 MSC는 MMP-1, MMP-7, 그리고 MMP-9와 같은 여러 기질 금속 단백 분해효소(matrix metallo-proteinases, MMP)의 발현을 매개하여 전반적인 섬유 조직 재생에 기여하기도 한다 [17]. MSC가 주로 응용되고 있는 분야를 (그림 1)에 정리하였다.

 

재생의학분야에서의 세포 치료제 활용

그림 1. 중배엽 줄기세포(MSC)의 주요 치료적 응용 분야.
HIF, hypoxia-inducible factor; VCAM, vascular cell adhesion molecule; CXCR4, C-X-C chemokine receptor type 4; PPAR-γ, peroxisome proliferator-activated receptor gamma; BDNF, brain-derived neurotrophic factor; HGF, hepatocyte growth factor; VEGF, vascular endothelial growth factor.


2.2. MSC의 면역조절 효과(Immunomodulatory functions of MSC)

상처 치유의 관점에서 MSC는 면역 조절 효과를 통해 조직의 피해를 최소화하고 염증을 감소시킨다는 사실이 확인된 바 있다. MSC는 세포와 세포 사이의 접촉, 그리고 여러 가지 성장 인자의 매개를 통해 매우 강한 면역 억제 효과를 나타낸다. 여기에 관여하는 성장 인자로는 TGF-β (transforming growth factor β), PGE2 (prostaglandin E2), IL-10, HLA-G5 (human leukocyte antigen G5), NOS2 (nitric oxide synthase 2), CD39, CD73 분자 등을 들 수 있다 [18]. 이들 성장 인자들 여러 면역 세포의 증식 및 분화를 어제하고 각종 사이토카인(IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IFN-γ, TNF-α 등) 및 CCL2와 CCL5 같은 케모카인(chemokines)의 분비를 차단시킨다. MSC는 또한 CD4+와 CD8+ T세포의 활성화와 증폭을 억제하고 B세포에 의한 면역글로불린의 생산을 감소시키기도 한다 [19]. 또한 T 림프구 반응을 억제하여 피부 이식에서의 유용성 또한 입증되었다. 2020년에 이루어진 한 연구에 따르면 MSC는 큰 면역성을 띄는 면역항원 분자(CD45, CD34, CD79, HLA-DR, CD40, CD80L, CD80, CD86 등)들을 발현하지 않아 [20] 면역 감시를 쉽게 벗어나는(immune sur-veillance evasion) 것으로 드러났다(MSC의 양성 및 음성 표지자(positive and negative markers)들을 (표 1)에 정리하였다). 따라서 MSC는 이식 의학(transplantation medicine)에서 추후 중요한 연구 아이템으로 떠오를 가능성이 높다고 할 수 있다. MSC는 PGE2와 IL-10 분비를 통해 림프구와 대식세포의 기능을 조절할 수도 있다 [21]. PGE2는 손상된 조직 내에서 림프구의 활성화와 증식을 감소시켜 T1H (제1형 도움 T 세포)에서 T2H (제2형 도움 T 세포) 쪽으로의 전환(skewing)을 유도한다 [22]. 한편, IL-10은 I과 III형 교원질의 축적을 방지하고 반응성 산소종(reactive oxygen species, ROS) 이 상처 부위로 방출되는 것을 방지함으로써 흉터 형성을 억제하는 데 중요한 역할을 한다 [23, 24]. MSC는 선천 면역(innate immunity)과 적응 면역(adaptive immunity)의 조절을 통해 섬유화(fibrosis)의 진행을 억제하기도 하며, MSC에서 생산되는 케모카인과 사이토카인이 자가면역 질환(autoimmune diseases)의 치료에 효과적으로 이용될 수 있다는 사실 또한 밝혀진 바 있다 [25] (그림 2).


표 1. MSC의 양성 및 음성 표지자. CD, cluster of differentiation; HLA, human leukocyte antigen.
재생의학분야에서의 세포 치료제 활용


2.3. MSC의 임상적 적용분야와 고려사항

MSC는 동물 모델과 인간 모델 모두에서 다양한 만성 질환의 치료적 옵션으로 그 유용성이 연구된 분야이다. 예로 파킨슨병(Parkinson disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 퇴행성 디스크 질환(degenerative disc disease), 알츠하이머병(Alzheimer disease), 심근 경색(myocardial in-farction, MI), 퇴행성 망막 질환(degenerative retinal disease), 크론병(Crohn disease), 제1형 당뇨병(type I diabetes)에서 MSC의 잠재적인 활용 가치에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 한편 치아에서 MSC는 손상된 신경이 재생되는데 필요한 원천이 될 수 있으며 골 결핍 질환, 신경 장애 등 여러 질병을 치료할 수 있는 능력을 가지고 있다는 연구 결과가 나왔다 [26].

마우스 모델에서 MSC는 FGF-2 (fibroblast growth factor 2), VEGF-1, Angiopoietin-2, TGF-β 등 여러 매개체를 분비하여 MI의 치유에 관여한 것으로 드러났다 [27]. 마우스를 이용한 화상(burn) 모델에서는 높은 수준의 VEGF와 TGF-β1이 MSC에 의한 화상 치유를 촉진시키는 것으로 보인다. 다른 마우스 모델에서 MSC는 섬유소 및 KC의 분화를 강화하여 상처 치유를 촉진시켰다. 마우스의 치주를 녹아웃(knockout) 시킨 동물 모델에서는 MSC의 주입을 통해 치주 인대 세포의 활성화와 치아생성(odontogenesis)의 강화가 일어나 결과적으로 치주의 재생을 촉진하는 결과를 가져왔다 [28]. 또한 흥미롭게도, 인체 제대 혈액에서 유래한 MSC를 첨가한 화장품은 여성 자원자에서 실험한 결과 피부 교원질과 탄력섬유의 밀도를 높이고 주름도 감소시키는 결과를 보여주었다 [29].

MSC를 이용한 모든 임상시험 중 주요 적응증으로는 중추신경계 질환(central nervous sys-tem disorders) 146건, 면역계 질환(immune disorders) 146건, 조직 손상(tissue injury) 139건, 교원질 질환 130건, 류마티즘 관련 질환(rheumatic diseases) 130건, 관절염(arthritic diseases) 127건, 심혈관 질환(cardiovascular disorders) 127건, 허혈성 질환(ischemic diseases) 123건, 호흡기 질환(res-piratory disorders) 118건, 소화기 질환(gastrointestinal disorders) 112건, 간담췌 질환(hepatobili-ary disorders) 112건 등이 있다. 제1세대(first generation) MSC을 대상으로 시행한 임상시험 결과들을 메타분석(meta-analysis) 한 결과 그 안전성은 입증됐지만 실제 임상에서 그 효율을 개선하는 것이 시급해 보인다. MSC의 기본 메커니즘에 대한 더 나은 이해가 최고의 장기 및 단기 치료 효과를 얻기 위한 핵심이라 할 수 있다. 따라서 환자에 관련된 매개 변수(patient var-iables)와 치료 프로토콜 (treatment protocols)에 대한 철저한 이해가 최적의 치료 효과를 발휘하는 약물 투여량(optimal dosage)을 결정하는 데에 중요하다. 또한 제품의 설계, 투약 및 전달에 관련된 전반적인 프로세스를 개선하여 환자 개개인의 임상적인 니즈(needs) 를 충족하기 위한 노력 또한 필요하다.

 

재생의학분야에서의 세포 치료제 활용

그림 2. 중배엽 줄기세포(MSC)의 활성화, 분화 및 면역 조절 기능.
INF-γ, interferon gamma; IL, interleukin; TNF-α, tumor necrosis factor alpha; IDO, indolamine 2,3-dioxygenase; PGE2, prostaglandin E2; TGF-β, transform-ing growth factor beta; COX-2, cyclooxygenase-2; ICOS, inducible T-cell co-stimulator; NK, natural killer.


2.4. 지방세포를 통한 MSC의 기능 향상(Adipose-derived MSC)

재생의학에서는 줄기세포가 상당한 잠재력을 지니고 있지만, 목표물이 되는 조직 내에서 이식된 MSC의 낮은 팽창력과 생존의 어려움은 임상에서 MSC에 기반을 둔 세포 치료의 가장 핵심적인 한계점이다. 실제로 국소 주입된 MSC는 손상된 조직 부위에서 매우 적대적인 환경(hostile envi-ronment)을 마주하기 때문에 생존이 쉽지 않고(low viability) 생존에 성공하더라고 크기가 충분히 크지 않은(insufficient size) 경우가 많다. 이식 후 MSC의 세포 생존력(cell viability)을 향상시키는 방법으로는 인공 지방세포와의 결합을 들 수 있다(adipose-derived MSC, AD-MSC). 인공 지방조직 제작에 가장 널리 사용되는 생체 물질 중 하나는 히알루론산(hyaluronic acid, HA)이다. HA는 결합조직의 ECM의 주요 구성 요소로, HA에 기반한 지방 세포와 줄기세포의 조합은 특히 연골 손상(cartilage injury) 복구에 광범위하게 사용되어 왔다 [30]. 2014년의 시행한 한 연구에서 HA와 인간 제대혈 혈액에서 유래한 중피줄기세포(human um-bilical cord blood-MSC, HUCB-MSC)를 합성해 치료한 결과 마우스와 토끼를 이용한 질병 모델에서 연골의 재생력이 우수하다는 것을 입증했다 [31]. 골관절염(osteoarthritis, OA)의 동물 모델에서 HA와 지방 유도 MSC를 조합하여 관절 내에 주입했을 때(intra-articular injection) OA 진행이 효율적으로 차단되고 연골 생성(chondrogenesis)이 활발해진다는 사실 또한 확인된 바 있다 [32]. 연골의 결함이 있는 성인 기니피그(adult guinea pigs)를 사용하여 HA와 합성시킨 MSC를 연골 내 주입한 결과 연골 손상이 크게 개선되었다.

MSC의 치료 효율에 HA가 미치는 영향은 상처 치료에서 더 심층적으로 연구되기도 하였다. 연구되었다. Cerqueira 등은 2014년에 HA을 기반으로 하는 하이드로겔(hydrogel) 내에 캡슐화된(capsulized) 지방 조직을 MSC에 결합하여 사용한 결과 실험용 마우스의 피부 전층 절개(full-thickness incision) 모델에서 봉합 속도(healing rate)가 높아졌음을 보여주었다 [33]. 또한 유사한 결과가 피부 전층 절제 마우스 모델을 사용한 다른 연구에서 보고되기도 하였다. 안전성과 개념 증명(proof of concept)을 위한 임상시험 결과, HUCB/MSC 복합체 치료 이후 OA 환자에서 뚜렷한 연골 재생이 나타났다. 섬유 폴리에스테르(polyester)로 제작한 지방세포의 경우 M2/T2H/Treg(조절 T 세포) 반응 쪽으로의 전환을 유도하여 실험 마우스 피부 손상 모델에서 조직 복구를 적극적으로 촉진시켰다 [34]. 종합적으로 이 모든 결과는 HA와 MSC가 재생의학에서 아주 이상적인 조합으로 사용될 수 있음을 나타낸다 (그림 3).

 

재생의학분야에서의 세포 치료제 활용

그림 3. 지방 조직에서 유래한 MSC의 채취, 배양 및 이용 과정을 나타낸 schematic.


2.5. 직접 셀-셀 접촉(Direct cell-to-cell contact)

조직 손상 부위에 적용되는 MSC의 면역억제 효과는 주로 직접적인 세포-세포 간접촉(direct cell-to-cell contact)을 통해 발현된다. 직접적인 세포-세포 간 접촉 메커니즘은 MSC가 Treg를 활성화하는 데 필수적이며 알레르기 질환의 기전으로도 작용할 수 있다. 더욱이, 이러한 직접 접촉은 NK 세포(natural killer cell)의 세포 독성(cytotoxicity)을 감소시킨다는 것이 증명되었다 [35]. MSC 막에 존재하는 PD-1 (programmed death-1) 리간드(ligand)의 발현은 직접적인 세포-세포 간 접촉에 의존하는 동종 T17H(17형 도움 T 세포)의 분화를 억제하는 데 또한 중요하다 [36]. 아울러, CD4+와 CD8+ T 세포 사이의 신호전달 억제는 galactin-1과 galactin-3을 통해 매개된다. MSC와 Treg가 서로 시너지 효과(synergism)를 발휘한다는 사실 또한 제시되었는데, 여기서 Treg는 MSC에 의한 IDO (indoleamine 2,3-dioxygenase)의 방출을 촉진하고, TNF-α를 억제하며, Treg로부터 IL-10을 유도한다 [37].

2.6. 세포외 소포체(Extracellular vesicles)

MSC에서 파생된 세포외 소포체(extracellular vesicles, EV)는 재생 의학 분야에서 떠오르는 유망한 분야이다. MSC에서 유래한 EV는 원본 세포(origin cells) 보다 치료적 측면에서 효율이 더 높고 안전성 또한 높은 것으로 알려져 있다. EV는 순환이 안정적이고 생체적합성이 우수하며 반면 독성 및 면역성은 낮아 매우 이상적인 세포 간 매개체(intercellular vehicles)가 될 수 있다. 이러한 EV는 조직 복구 또는 재생 과정 중 면역 억제의 매개자로 활동할 수 있다. EV는 지질(lipid), 단백질 (proteins), 성장인자(growth factors), 사이토카인, 케모카인, 핵산(nucleic acids)의 운반체로 작용한다는 예가 보고되었다. 이들은 MSC에서 유래한 성분으로 확인되었고, MSC의 핵심적인 특징인 재생력 및 면역 억제력을 타깃 세포에 전달한 것이 증명되기도 하였다 [38, 39]. EV는 생리적 또는 병리적 조건 하에서 세포 간 통신 기능을 수행한다. EV는 그 내용물을 인접한 세포 또는 원거리에 위치한 세포에 전달하며, 따라서 MSC에서 유래한 EV는 개인의학(personalized medicine)의 관점에서 여러 질환에 적용할 수 있는 유망한 세포 치료 테크익이 될 수 있다 (그림 4). EV는 MSC를 포함한 수많은 세포에 의해 분비되는데, 가장 중요한 것은 엑소솜과 MV이다. 이러한 EV는 병리학적 환경과 생리학적 환경 모두에 관여하는, 전반적인 세포 간 통신 프로세스에 매우 중요하다. 막(membrane)에 결합된 형태의 EV는 체세포에 의해 분비되며, 조직 치유, 재생 및 면역 조절 기능을 주로 가진다. MSC에서 유래한 EV를 식별하는 주요 분자 표지자(molecular markers)로는 CD9, CD44, CD63, CD73, CD80, CD90, CD105, 열충격 단백질(heat-shock protein, hsp) 60, 70, 90, 그리고 Alix (ALG-2-interacting protein X) 등이 있다. MV는 세포막(cell membrane)으로부터 싹(bud)의 형태로 생성되는데, 이것은 세포 간 칼슘 농도차(calcium gradient)에 따라 이루어지며 세포 골격구조(cytoskeleton)의 변화를 일으키기도 한다. MV는 다량의 인지질 글리세롤(phospholipid glycerol), 스핑고미엘린(sphingomyelin), 세라마이드(ceramide), 콜레스테롤(cholesterol)과 함께 표지자인 CD40로 주로 구성된다. 따라서, 수용체-리간드 상호작용(receptor-ligand interaction)을 통해 결합되는 마이크로 RNA (microRNA, miR), 단백질, 지질 등의 내용물을 포함하게 된다. MV는 표적이 되는 세포에 유전적 물질(genetic materials)을 전달하거나 그 생리학적 기능을 변화시킬 수 있는 성장 인자 등을 전달하여 혈관신생(neovascularization)을 촉진시킬 수 있다 [40] (그림 5).

MV의 생물학적 특성을 이용하여 손상된 세포에 새로운 정보를 전달하는 것이 조직 재생의 중요한 신호라는 것이 최근 연구에서 밝혀졌다. 특히 골수(bone marrow)로부터 분리된 MSC 엑소솜이 켈로이드(keloid) 섬유화에 관여하고 IL-8, C-X-C motif 케모카인과 같이 주로 상처 치유와 관련된 성장 인자의 발현을 높이는 STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) 발현 등 수많은 신호 경로를 자극하는 한다는 주장이 제기되기도 하였다 [41].

 

재생의학분야에서의 세포 치료제 활용


그림 4. 여러 조직에서 채취한 MSC가 신혈관 생성 및 손상 조직 복구에 이용되는 기전.


2.7. 혈관신생(Neovascularization)

혈관신생은 HGF, VEGF, FGF 외에 수많은 성장 인자들이 복잡하게 얽혀 이루어 내는 일련의 과정을 통해 이루어진다. 수많은 연구에서 MSC가 모세혈관(capillaries)의 생성을 촉진하는 성질을 가진다는 사실이 입증되었다. MSC는 특히 손상된 피부의 재생, MI, 허혈증 등의 치료 과정에서 혈관 신생을 매개하는 것으로 알려졌다. 혈관신생은 일반적으로 MCP-1 (monocyte chemo-attractant protein 1), IL-6, VEGF와 같은 분자에 의해 유도되는데, MCP-1은 새로운 혈관 조직을 만들어내는 데에 필수적인 화학 주성인자로 작용하고 IL-6은 혈관신생을 촉진하는 한편 내피세포의 지속성에도 기여하는 것으로 보인다. VEGF는 MAPK (mitogen-activated protein kinase), PI3K/AKT (phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B) 및 기타 분자 경로(molecular pathways)의 활성화를 통해 내피세포의 증식, 이동 및 분화 등, 혈관신생의 전반적인 과정에 걸쳐 중요한 역할을 수행한다. 또한 MSC는 앞서 언급한 SDF-1, HGF 등 여러 가지 신호 분자를 통해 혈관신생을 향상시킬 수 있어 특히 SDF-1을 통한 MI 후 손상된 심근 조직 복구 및 기타 허혈성 손상의 치료에 중요하게 이용된다 [42, 43]. (표 2)에서 여러 허혈성 손상에서 사용되는 EV의 형태를 요약하였다.

 

재생의학분야에서의 세포 치료제 활용

그림 5. MSC에서 유래한 세포외 소포체의 생성 과정, 내용물 및 구조를 나타낸 schematic. ICAM-1.
Intercellular adhesion molecule-1; EV, extracellular vesicles; MV, microvesicles.


2.8. 항산화 효과(Antioxidant effects)

ROS (reactive oxygen species) 같은 활성산소의 양과 암 발생, 면역체계의 장애, 신경 질환과 같은 만성 질환 사이에 유의미한 상관관계가 있음은 그동안 충분히 입증된 바 있다. MSC는 STC1 (Stan-niocalcin 1)의 분비를 통해 ROS에 의해 야기된 세포 사멸(programmed cell death)을 감소시키고 활성산소에 의한 손상을 최소화할 수 있다 [44]. STC1은 심근세포(myocyte)에서 과산화수소(hydrogen peroxide, H2O2)의 생성을 억제하고 NLRP3 (NLR family pyrin domain con-taining 3) 염증 소체(inflammasome)를 저해하는 것으로 나타났다 [45]. 이와 같이 MSC는 여러 가지 다른 미세 환경 내에서 여러가지의 항산화 인자를 활성화시킬 수 있다.


표 2. 현재 가장 활발하게 이용되는 MSC 유래 세포외 소포체의 유형과 기능을 정리한 표.
재생의학분야에서의 세포 치료제 활용


2.9. COVID-19 치료를 위한 MSC 및 MSC 유래 EV의 전망(Future prospects of MSC and MSC-derived EV in COVID-19 management)

중증 급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)는 전 세계적인 유행병의 원인이며 급성 호흡곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome, ARDS)이라 알려진 일련의 증상을 일으키는 것이 특징이다. SARS-CoV-2는 혈관 내피 세포를 비롯한 여러 세포에 존재하는, 세포 표면에 위치한 안지오텐신 변환 효소 2 수용체(angiotensin converting enzyme II)를 통해 숙주 세포(host cell) 내로 진입한다. 환자의 약 20%에서 SARS-CoV-2는 매우 심한 이상 숙주 면역반응(dysregulation of host immunity)으로 이어져 ARDS와 다발성 장기 부전(multi-organ fail-ure)을 특징적으로 일으키는 심각한 폐질환을 초래한다. COVID-19 환자의 경우 면역체계가 다량의 염증 촉진 사이토카인(IL-2, IL-6, IL-7, MCP-1, TNF-α 등)을 발생시켜 ARDS, 다발성 장기 부전, 2차 감염(secondary infection)을 일으키는 사이토카인 폭풍(cytokine storm)을 일으킨다. COVID-19에 대한 여러 가지 치료법이 연구되고 있는데, 항염증 효과 및 면역 억제의 특성 때문에 MSC를 이용한 치료법도 최근 각광받는 중이다. 이에 따라 여러 사전 임상 연구에서는 쥐를 이용한 패혈증(sepsis) 또는 패혈성 쇼크(septic shock) 모델에서 MSC의 조직 보호 효과를 시험한 바 있다. 최근 연구에서는 ARDS 치료에 대한 MSC의 효율성을 평가하였는데, 1단계 실험에서는 오차가 납득할 만한 범위 안에 있고 중대한 부작용이 없는 것으로 보고되었다 [46]. START라고 명명된 연구에서는(제 2A상 연구) 극저온 환경에서 MSC을 심각한 ARDS를 가진 환자의 정맥 내로 단일 투여한(single dose intravenous administration) 결과를 위약과 비교하여 MSC로 치료한 군에서 산소 포화도(oxygen saturation)가 유의미하게 개선되었지만 생존이 개선되지는 않았다고 보고된 바 있다 [47]. 한 러시아 연구팀이 실시한 무작위 임상시험(randomized clinical trial)에서는 패혈성 쇼크가 있는 환자군을 대상으로 MSC를 투여한 결과 혈류역학적인 안정화(hemodynamic stability), 혈관 수축(vessel constriction), 호흡부전의 감소(relief of respiratory distress) 및 ARDS 유병기간의 단축 등이 보고되었다 [48]. COVID-19 환자들의 MSC 치료의 초기 결과를 보여준 두 가지 연구도 있었다. 첫 번째 연구에서는 기계적 인공호흡(mechanical ventilation)이 필요한 65세 이상의 환자군에서 UC-MSC(3회 용량)를 안전하게 투여하여 활력 징후(vital sign) 개선과 함께 2차 투여 후 기계적 인공호흡의 중단이 가능하게 되었다고 보고하였다 [49]. 두 번째 연구에서는 출처가 명시되지 않은 MSC를 사용하여 7명의 ARDS 환자를 치료하였는데, 모든 환자는 치료 개시 2일 후 임상적인 개선과 염증 표지자와 면역세포 프로파일 면에서 현저한 향상을 보였다 [50]. 대부분의 다른 임상 시험은 주로 BM-과 UC-MSC를 사용하며 반복적인 주입을 통한 효과를 알아본 연구들이다. 한편, MSC에서 유래한 EV를 대상으로 한 연구는 현 동향리포트를 작성하는 현시점(2022년 4월)에서는 아직 전무하다 (그림 6).

결론적으로 MSC는 면역억제 효과를 발휘하여 COVID-19 확진 환자에서 조직 복구 및 장기 보호를 유도할 수 있다. COVID-19에서 MSC 기반 치료의 잠재력은 명백하지만, 임상에서 본격적으로 활용되기 위해서는 더 많은 전임상(pre-clinical) 및 임상 시험을 통해 SOP(standard operating procedure)의 확립이 무엇보다 중요해 보인다.

 

재생의학분야에서의 세포 치료제 활용


그림 6. SARS-CoV-2가 영향을 미치는 인체 장기와 MSC에서 유래한 EV를 이용한 치료 메커니즘을 나타내는 schematic.


3. 결론

MSC는 지난 10년 동안 다양한 질병에 대한 새로운 치료 전략으로서 상당한 관심을 불러일으켰다. 본 동향 리포트에서는 조직 보수 및 재생 과정에 있어서 MSC가 가지는 치료적 특성에 대해 주로 살펴보았다. MSC는 조직 재생에 관여하는 국소 조절 인자(local regulators)와 면역 세포 사이의 일어나는 상호 작용에 영향을 끼치는 방향을 작용한다. 더욱이, 몇몇 면역학적 및 염증 촉진성 신호는 MSC의 효과와 생물학적 행동(biological behavior)에 중대한 영향을 미칠 수 있다. 현재로서는 조직 주변 환경이 MSC의 운명과 기능에 미치는 영향을 더 심도 있게 이해하는 것이 필수적이다. MSC가 치유 과정에 관여하는 주요 경로에 대한 심층 연구도 앞으로 MSC가 재생의학에서 주도적인 역할을 하기 위해 남아있는 과제라 할 수 있겠다.

4. 참고문헌

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한형진(2022). 재생의학분야에서의 세포 치료제 활용. BRIC View 2022-T07. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=4129 (May 27, 2022)
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