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DNA 손상이 cGAS-cGAMP-STING 경로에 의해 염증, 노화, 암으로 이어진다
DNA 손상이 cGAS-cGAMP-STING 경로에 의해 염증, 노화, 암으로 이어진다 저자 김홍일 (서울대학교 의과대학)
등록일 2022.02.03
자료번호 BRIC VIEW 2022-R02
조회 6157  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
미생물의 DNA는 강력한 감염의 지표이므로 숙주들은 이를 인식하고 대응할 수 있는 진화적으로 보존된 면역반응 체계를 지니고 있다. 하지만 이는 어떻게 자기의 DNA와 외래 DNA를 구분할 수 있느냐 라는 문제로 이어진다. Cyclic guanosine monophosphate (GMP)–adenosine monophosphate (AMP) synthase (cGAS)는 DNA sensor로 adapter protein인 STING에 인식되는 2차 전달자인 cGAMP를 생산하여 선천면역반응을 유도한다. 하지만 cGAS는 서열에 상관없이 이중나선 DNA에 의해 활성화될 수 있는데, 이는 자기의 DNA에 의해서도 반응할 수 있다는 것이다. 이처럼, cGAS가 어떻게 세포 내에서 불활화 상태로 있는지는 현재 알려지지 않았지만, 최근 연구에서 genomic DNA 손상이 cGAS 활성을 유도하고 염증반응을 촉발시킨다는 것이 제시되었다. 본 리뷰에서는 어떻게 유전체의 불안전성과 DNA 손상이 cGAS 활성화를 일으키는지, 그리고 어떻게 cGAS가 DNA 손상을 통해 염증, 세포 노화, 암을 유도하는지에 대한 최근 결과들을 살펴보았다.
키워드: Autoimmunity, innate immunity and inflammation, Tumor immunology
분야: Immunology

본 자료는 The interactions between cGAS-STING pathway and pathogens. Signal Transduct. Target. Ther., 5, 91 (2020)의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목 차

1. 서론
2. cGAS가 핵 DNA 손상의 결과로 인한 세포질 내 DNA를 인식한다.
3. cGAS-cGAMP-STING 축에 의해 DNA 손상이 자가 염증성 질환으로 이어진다.
4. cGAS는 DNA 손상에 의해 매개된 세포 노화에 필수적이다.
5. 암에서 DNA 손상이 cGAS-cGAMP-STING 경로를 활성화한다.
6. 맺음말 그리고 향후 과제
7. 참고문헌


1. 서론

유전적 불안전성은 암이나 노화 관련 질환을 야기하여 인간의 건강과 장수에 상당한 위협이 된다. 하지만 세포는 몇 가지 세밀하고 복잡한 프로그램을 통해 유전적 무결성 (gene integrity)을 유지하고 악성이 되는 것을 방지한다. 만약 유전적 병변이 성공적으로 수리된다면 세포는 정상으로 돌아가고, 수리할 수 없는 손상이라도 허용범위 이내 라면 영구적인 cell cycle arrest로 들어가고, 유전적 손상이 심각하다면 세포예정사(programmed cell death)에 돌입하게 된다.

DNA 손상 반응(DNA damage response, DDR)이 유전적 무결성 혹은 세포 운명을 조절한다는 것은 기존에 알려져 있었으나 최근 유전적 불안전성을 통해 염증반응 또한 유발된다는 것이 제시되었다 (그림 1). DNA 손상을 유발하는 topoisomerase 저해제나 이온화 방사선(ionized irradiation) 처리가 type 1 interferon (T1 IFN)과 다른 cytokine들을 유도한다는 것이 조직배양 시스템을 통해 밝혀졌다 [1-13]. 유전체 손상으로 인해 유도된 염증반응의 강도는 대게 DNA transfection이나 virus 감염에 의해 유도된 것보다 낮은 정도로 일어나나 핵 DNA 손상이 지속되는 세포의 경우 바이러스 감염에 대한 저항성이 유도되었다 [10, 13, 14]. 이러한 실험관 내(in vitro) 실험 결과들과 마찬가지로 생체 내(in vivo) 실험 결과에서도 화학요법 [15]과 방사선 요법 [16-18]이 Type 1 IFN을 통한 항암 면역을 유도한다는 것이 드러났다.


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그림 1. 염증반응은 유전체 불안정성의 생물학적 결과이다.
유전독성 스트레스는 DNA 손상 정도에 따라 DNA 손상 수리, 세포 노화, 세포사를 유도하게 된다. DNA 손상에 따른 cGAS-cGAMP-STING 경로의 활성화는 항종양 면역, 노화, 염증반응을 매개하게 된다.

 

이러한 사이토카인(cytokine)과 더불어 DNA 손상은 NKG2D 리간드(ligand)와 같은 Natural killer (NK) 세포에 대한 리간드 발현을 유도한다 [19, 20]. 손상된 세포는 이러한 표면 단백의 발현을 통해 NKG2D 양성 NK 세포와 활성화된 CD8 T 림프구를 끌어들여 면역세포에 의해 제거된다 [21]. 이러한 NKG2D 리간드의 발현은 DNA 손상에 의한 T1 IFN 발현 때문으로 보인다 [20, 22].

최근 연구를 통해 어떻게 DNA 손상이 T1 IFN와 다른 면역 조절 사이토카인을 조절하는지가 밝혀졌다 [12, 23-26]. 이는 DNA 손상의 결과물들이 세포질 내 DNA 인식 경로를 통해 인식되어 선천 면역이 유도되기 때문이다 (그림 2). DNA는 보통 핵 또는 미토콘드리아(mitochondria) 내부에 존재한다. 그러므로 이들이 세포질에 존재한다는 것은 위험 연관 분자 패턴(Danger- associated molecular pattern, DAMP)으로 작동하여 면역 반응을 유도한다. Cyclic guanosine monophosphate (GMP)-adeonisne monophosphate (AMP) synthase (cGAS)이 이러한 세포질 내 DNA를 인식하는 센서로 T1 IFN과 다른 사이토카인을 유도한다 [27]. DNA가 cGAS에 부착하는 것은 서열 비특이적으로, 이러한 부착은 cGAS의 catalytic center에 구조적인 변화를 야기하며 이 효소(enzyme)는 guanosine triphosphate (GTP)와 ATP를 이차 전령인 cyclic GMP-AMP (cGAMP)로 전환시킨다 [28]. cGAS에 의해 생산되는 cGAMP는 두 개의 phosphodiester bond를 가지며 이 중 하나는 GMP의 2’hydroxyl과 5’ AMP의 phosphate 사이에 있고 다른 하나는 AMP의 3’-hydroxyl기와 GMP의 5’- phosphate기에 있다 [29-32]. 이러한 2’3’-cGAMP라고 명명된 이 분자는 adaptor protein인 Stimulator of IFN gene (STING 또는 MITA, MPYS, ERIS 등으로도 알려짐)에 대한 선천적으로 높은 친화도를 지닌 리간드이다 [33-36].

STING은 ER에 위치하는 동종 이량체 막관통 단백(transmembrane homodimer)으로 cGAMP 같은 cyclic dinucleotides (CDNs) 혹은 세균의 이차 메신저인 c-di-GMP와 c-di-AMP에 결합한다 [28, 37]. cGAMP가 결합하게 되면 STING에 구조적인 변화가 생기며 [32, 38] ER에서 골지체로 이동하게 된다 [33, 39]. 이러한 과정은 STING에서 카복시기 말단을 노출시켜 인산화 의존적인 기전을 통해 TANK-binding kinase1 (TBK1)와 IFN regulatory factor 3 (IRF3)을 모으고 활성화시키는 것으로 생각된다 [40, 41]. STING은 또한 NF-κB를 활성화시키는데 이는 IRF3와 함께 T1 IFN과 다른 사이토카인의 전사를 개시한다 (그림 2).

분자 수준의 cGAS-STING 경로와 이것의 병원성 미생물에 대한 효과적인 면역반응 유도에서의 중추적인 역할은 다른 리뷰에서 자세히 다뤄졌기 때문에 [42-48] 이번 리뷰에서는 이들의 DNA 손상 매개 염증반응에서의 역할에 대해 집중하고자 한다. 그리고 어떻게 cGAS-STING 축이 자가 염증성 질환, 노화, 암 예후에 기여하는지에 대한 최근 발견들에 대해 논의할 것이다.


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그림 2. cGAS-cGAMP-STING 경로는 DNA 손상 이후 세포질 내 DNA를 인식해 T 1 IFN와 다른 사이토카인을 활성화시킨다.
DDR와 마찬가지로 면역 반응은 이온화 방사선, DNA 손상 약물, 산화적 스트레스, 발암 신호, 텔로미어 단축, 바이러스 감염에 의한 염색체의 오분리(chromosome missegregation), 내재적 역인자(endogenous retroelements)의 활성화 등 여러 가지 형태의 유전적 손상에 일어난다. 핵 DNA 손상은 두 가지 가능한 경로들에 의해 세포질 DNA를 만들어낸다. 첫째로, 특정한 유전적 손상이 이어지는 세포 분화에서 염색체가 잘못 분리(missegregate) 되도록 한다. 유전체가 새로운 핵으로 분리되지 못함에 따라 소핵(micronuclei)를 형성한다. 소핵의 핵막이 부서질 때, DNA 내용물이 cGAS에 감지되게 된다. 두 번째로, 핵 DNA 손상이 아직 알려지지 않은 경로를 통해 세포질 내 ssDNA를 생성한다(점선과 물음표). 이러한 세포질 DNA는 Trex1에 의해 분해되며 이러한 손상은 cGAS 활성화를 야기한다. 활성화된 cGAS는 이합체화되어 GTP와 ATP를 이용하여 cGAMP를 합성한다. cGAMP는 ER 표면의 STING을 활성화하는 이차 전령으로 기능한다. IRF3와 NF-κB는 핵으로 이동하여 IFN들과 다른 사이토카인들의 발현을 촉진한다. 미토콘드리아나 미토콘드리아의 DNA에 대한 손상 또한 미토콘트리아 DNA가 세포질 내 축적되는 결과를 야기하고 이것은 cGAS 활성화와 무균염증을 일으킨다.

 

2. cGAS가 핵 DNA 손상의 결과로 인한 세포질 내 DNA를 인식한다.

핵 내 DNA 손상은 소핵 형태의 세포질 내 DNA의 축적으로 이어진다 (그림 2). 소핵은 DNA를 포함하는 작은 소기관(organelles)들로 원형 핵 주변의 위성처럼 존재한다 [6]. 이들은 유전적 스트레스 그리고 세포분열 중 유전체의 오분리에 의한 유전체 손상의 결과로 나타난다. 예를 들어 오류에 취약한 비상동말단연결(nonhomologous end-joining, NHEJ) 수리 과정으로부터 중심절(centromere)이 없는 유전체 조각이 나타날 수 있는데 이는 정상적으로 분리될 수 없기 때문에 새로이 형성된 핵의 바깥쪽에서 소핵을 형성한다. 비슷하게 중심절 메틸화 감소 혹은 동원체(kinetochore) 기능부전으로 인해 남겨지는 전체 유전체도 유사분열(mitosis) 이후 소핵이 되고 만다 [6]. “Howell-jolly bodies”가 한 세기도 전에 발견되었기 때문에 소핵의 존재는 DNA 손상의 지표이자 민감한 유전독성의 생체지표로 여겨지게 되었다 [1, 2, 49].

예를 들어, 소핵의 빈도에 점수를 매기는 소핵분열억제세포평가법(The cytokinesis-block micronucleus (CBMN) assay)은 다양한 화합물 혹은 방사성 돌연변이원의 유전독성을 평가하는데 폭넓게 쓰여진다 [50].

소핵은 원래 핵막(Nuclear envelope, NE)에 형성되나 절반 이상의 소핵은 핵막이 파열되는 유사분열 이후 위치 구분이 묘연해진다 [51]. 핵막하층(nuclear lamina)에 결점이 생기면 핵막 파열이 일어나는데 이는 lamin network가 핵막의 구조 복원성에 주요한 역할을 하기 때문이다 [51, 52]. 핵의 핵막이 endosomal sorting complexes required for transport III (ESCRT-III) 복합체에 의해 수리될 수 있다는 것이 최근 들어 밝혀졌으며 [53, 54] 이러한 기전이 소핵의 핵막에도 있을 것이라 보인다. 이러한 관찰을 고려하면 소핵의 핵막이 잘 터지는 이유는 핵막은 라미나 기능이나 막 수리 기능이 저해되어 있기 때문으로 보이며 이러한 소핵 파열은 유전체 DNA에 cGAS가 접근할 수 있게 한다 [12, 24-26, 55, 56].

DNA 손상은 세포질 내 DNA 축적을 통해 소핵보다 낮은 응집도를 가지는 “반점(speckles)”을 유도하기도 한다 [8-10, 23, 57]. 세포질 DNA 반점은 대부분 단일 나선 DNA (single-stranded DNA, ssDNA)로 구성되어 있으나 [10, 23, 57] 작은 양의 이중 나선 DNA (double-stranded DNA)를 가지고 있을지도 모른다 [57]. 단일 나선 DNA는 이중 나선 DNA에 비해 아주 적은 양의 T1 IFN를 유도하는데 [58] 이는 cGAS가 ssDNA에 붙지 못하기 때문이다. 하지만 HIV 역전사에 존재하는 줄기구조 형성(stem-loop-forming) ssDNA 서열은 강력한 cGAS 활성을 가진다 [59]. Trx1 핵산중간분해효소(endonuclease)가 결핍된 세포는 세포 내에 ssDNA가 축적되는데 이로 인해 만성적인 IFN 생산과 자가염증 형질이 유도된다 [60-63]. DNA 손상 이후 생성되는 ssDNA 중 일부는 이중나선 이차 구조를 형성해 cGAS를 활성화시키기도 한다 또한 Trex1은 틈이 난 DNA (nicked DNA)를 분해하며 [64] 따라서 Trex1이 결핍된 세포에서는 이러한 DNA가 축적되어 cGAS를 활성화시키는 것으로 보인다.

어떻게 DNA 손상이 세포질 내 DNA 축적으로 이어지는지는 아직 잘 알려지지 않았다. MUS81은 이러한 역할에 관여되는 핵산중간분해효소로 추정된다. MUS81-EME1 복합체는 구조 특이적 핵산중간분해효소로 역할하며 중단된 replication forks 나 holliday junctions 같이 안으로 꼬인 DNA 구조를 풀어준다 [65]. MUS81-/- 쥐가 T 세포의 염색체 이상(chromosomal aberrations)이 증가하고 림프종과 다른 형태의 암이 증가하는 것을 보면 MUS81은 유전적 무결성과 종양 억제에 대한 역할을 하는 것으로 보인다 [66]. 반면 전립선 종양 세포에서 MUS81는 세포질 DNA를 만드는데 기여했다 [67]. 세포질 DNA의 양은 MUS81 단백질 수준과 MUS81 핵 초점(nuclear foci) 수와 양적인 상관관계를 보였으며 이는 MUS81이 핵 DNA를 세포질 형태로 바꾸는 역할을 한다는 것을 의미한다. MUS81은 T1 IFN를 촉진하여 전립선암의 면역 거부(Immune rejection)를 촉진하였다 [67]. 하지만 반대로 MUS81은 자연적으로 생기는 T1 IFN의 음성 조절자라는 보고도 있다 [68]. 따라서, 세포질 DNA 감지를 조절하는 것에 대한 MUS81의 정확한 역할은 추가 연구가 필요하다. 최근의 연구에 따르면 대안적 텔로미어 유지(alternative lengthening of telomeres, ALT) 기작에 의해 생기는 세포 외 텔로미어 반복 DNA(extracellular telomere repeat DNA, ECTR)가 ALT 세포주의 세포질에 축적되어 cGAS-STING 경로를 통해 IFN-β 를 활성화시킨다 [69]. ALT에 MUS81이 필수적인 것을 고려하면 [70] MUS81 활성에 의해 유도된 세포질 DNA는 ECTR DNA를 포함하는 것으로 보인다.

다수의 연구에 의해 DNA 손상에 의한 사이토카인의 발현은 cGAS-STING 경로에 의해 매개된다는 것이 증명되었다 [9, 10, 12, 23-26, 55]. DNA 손상 이후 cGAS는 소핵에 모이게 되며 소핵의 핵막 파열은 이 과정에 선행하는 것으로 보인다 [12, 24-26]. 소핵 내의 cGAS는 유전체 DNA 조각에 의해 활성화되어 cGAMP를 합성하는 것으로 추측되지만 아직 직접적인 증거는 부족하다. 흥미롭게도, cGAS는 대개 분열하지 않는 세포의 세포질에 있지만 대부분의 cGAS는 유사분열 동안 핵막 붕괴 이후 염색질에 모이게 된다 [12, 25, 26]. 이러한 cGAS는 세포 분열 동안 활성화되지 않는데 염색질에 모여있는 와중에 어떻게 cGAS의 활성이 억제되고 있는지는 아직 알 수 없다. 유사하게 소핵 내의 염색질 DNA 중 어떤 형태가 cGAS를 활성화하는지는 불확실하다. 왜냐하면 cGAS가 모여있는 소핵은 인산화된 DNA 손상 마커인 γ-H2A에 양성인데 [25, 26], DNA 손상 자체가 cGAS 인식에 기여할 수 있기 때문이다. 유사하게 최근의 단백질체학 연구에서 cGAS가 DNA-PK를 포함하는 HEXIM1-DNA–protein kinase (PK)–paraspeckle components–ribonucleoprotein complex (HDP–RNP)라 불리는 리보핵 복합체와 연관되어 있다는 것이 밝혀졌다 [71]. 이러한 복합체가 원핵이나 소핵에서의 DNA 손상에 의한 cGAS 활성을 조절하는지 밝히는 것은 흥미로운 주제이다.

종합하여, 이러한 새로운 발견들은 cGAS-cGAMP-STING 경로가 핵 DNA 손상의 결과로 축적된 세포질 내 DNA를 인식하여 유전적 스트레스를 사이토카인 발현으로 이어준다는 것을 증명하였다.

3. cGAS-cGAMP-STING 축에 의해 DNA 손상이 자가 염증성 질환과 연결된다.

DDR 기능을 저해하는 유전적 결핍도 cGAS-STING 경로의 비정상적인 활성을 통해 사이토카인을 유도하며 자가 염증성 질환을 야기한다. 예를 들어, Ataxia-Telangiectasia Mutated (ATM)는 DDR 개시에 필수적인 활성효소인데 이 효소의 변이는 V(D)J 재조합의 기능장애로 이어지게 된다. 이 반응은 항체 생산과 T 세포 발달에 중요하기 때문에 궁극적으로 면역 결핍 증후군인 혈관확장성 운동실조증 (Ataxia-Telangiectasia, A-T)로 이어지게 된다. A-T 환자는 자가 염증 경향이 있으며 [10] ATM이 결핍된 배양세포에서 또한 강한 T1 IFN 반응을 보이게 된다 [72, 73]. 이러한 자가 염증 표현형은 atm-/-sting-/- 이중 넉아웃 쥐에서 사라지며 이는 cGAS-STING 경로가 이 질병에서 필수적인 역할을 한다는 것을 가리킨다.

Aicardi-Goutières syndrome (AGS)는 소두증, 지적 지체 및 아동기 사망으로 이어지는 유전성 신경계 질환이다 [74]. 이 쇠약성 질병은 trex1, rnaseH2a, rnaseH2b 및 samhd1과 같은 핵산 대사에 관여하는 몇 가지 유전자 중 하나에 열성 돌연변이가 생겨 만성 IFN 신호 전달이 유도되어 발생한다 [74]. 예를 들어, trex1 유전자는 핵 DNA 손상으로 인해 생성된 DNA 단편을 되살리는 3'-5' exonuclease를 암호화한다 [23, 60]. Trex1-/- 마우스는 trex1 결핍이 있는 AGS 환자처럼 수명이 줄어들게 되는 염증 표현형을 가지는데 [75] 이러한 증상은 cGas 또는 sting 유전자를 제거할 경우 사라진다 [62, 76-78]. 뿐만 아니라 trex1-/- 마우스의 조직의 질량 분석(mass spectrometry) 결과 cGAMP가 증가되고 이러한 마우스에서 cGAMP 발현에 야생형 cGAS가 필요하다는 것은 trex1-/- 마우스에서 cGAS가 활성화된다는 증거이다 [62].

RNaseH2는 genomic DNA에 잘못 삽입된 ribonucleotide를 제거하는 역할을 하는 핵 내 효소이다 [79]. 마우스 실험 결과 RNaseH2의 3가지 소단위 중 어느 하나에도 유전적 결함이 있을 경우 만성 DNA 손상, 증가된 Type I IFN 및 출생 전후 사망(perinatal lethality)이 유도되며 [79-82] 사람에게서는 AGS 표현형으로 나타난다 [83]. RnaseH2b-/- 세포의 지속적인 유전체의 불안전성은 소핵 형성을 촉진하는데 이는 cGAS에 인식되어 Type 1 IFN signaling을 활성화하게 된다 [25, 55]. cGAS 또는 STING를 유전적으로 제거할 경우 RNaseH2 결핍 마우스에서 일어나는 염증과 자가면역 표현형이 사라지게 된다 [81, 82].

AGS는 또한 핵 내 DNA 전구체의 양과 유전체 안전성을 조절하는 deoxynucleotide triphosphohydrloase인 SAMHD1에 변이가 일어날 경우에도 유도될 수 있다 [84-86]. SAMHD1 결핍 마우스는 자가염증 표현형이 뚜렷이 나타나지는 않지만 이들의 골수 세포(myeloid cell)는 cGAS 및 STING 의존적인 IFN-stimulated genes들을 높게 발현한다 [87]. 이러한 결과들은 DNA 손상으로 인한 염증성 질환에서 DNA 감지 경로가 중심적인 역할을 한다는 것을 보여준다.

ERCC1-XPF는 뉴클레오티드 절단 복구 및 dsDNA 파손 복구와 같은 여러 가지 유전체 유지 기전에 중요한 구조 특이적 endonuclease이다. ERCC1이 결핍된 마우스는 유전체 불안전성 증가와 만성적인 염증성 사이토카인 발현으로 인해 조기 노화(premature aging) 및 사망이 나타나게 된다 [88-90]. 특히, 인간의 ERCC1 결핍은 심각한 발달 장애인 뇌-눈-얼굴-골격 증후군(Cerebro-Oculo-Facio-Skeletal syndrome, COFS)을 유발한다. 석회화를 동반한 소두증과 같은 COFS 증후군의 주요 특징은 AGS 및 Cockayne 증후군의 특징과 유사하며, 후자는 ercc8 또는 ercc6의 돌연변이로 인해 발생한다 [91, 92]. 생쥐에서 ERCC1 결핍으로 인한 노화 표현형은 NF-κB를 필요로 하지만 [93] 비정상적인 cGAS-STING 활성 역시 이러한 유전성 장애를 유발하는지는 아직 확인되지 않았다.

최근 자가 DNA에 의한 cGAS 활성화가 심근경색(myocardial infarction, MI) 및 연령 관련 황반변성(age-related macular degeneration, AMD)과 같은 보다 흔하고 복잡한 질병과도 관련이 있다는 것이 밝혀졌다. MI는 염증을 유발하고 높은 치사율을 가지는 것으로 알려져 있다. 심근세포의 대량 사멸은 심장 대식세포에서 cGAS-STING 경로에 의해 매개되는 강력한 Type I IFN signaling을 활성화시킨다 [94, 95]. cGAS-STING 경로의 구성요소인 cGAS, IRF3 및 IFNAR1이 결여된 마우스는 야생형 동물과 비교하여 MI 동물 모델에서 유의하게 높은 초기 생존율을 보였다. 유사하게 cGAS는 또한 눈의 염증을 촉진한다 [96]. Alu-RNA로 유도된 마우스 황반 변성 모델에서 망막 색소 상피(retinal pigment epithelium, RPE) 변성은 inflammasome 경로의 caspase 4/11 및 Gasdermin D에 의존하는 것뿐만 아니라 cGAS, STING, IRF3 및 IFNAR1 에도 의존적인 것으로 나타났다. cGAS-STING 경로가 RPE 세포에서 어떻게 inflammasome 활성화로 이어지는지는 불분명하지만, 최근에 STING 매개 세포 사멸이 일부 인간 골수계 세포에서 NLRP3 inflammasome을 활성화할 수 있다는 것이 보고되었다 [97].

핵 DNA 손상, DNA 분해 효소의 기능 상실 변이(loss-of-function mutation) 또는 조직 손상 등에 의한 세포질 DNA 축적이 자가 염증성 질환을 유발하기는 하지만, STING의 기능 획득 변이(gain-of-function) 자체도 유아기 초기에 생기는 STING 매개 혈관병증(STING-associated vasculopathy with onset in infancy, SAVI)이라 불리는 자가면역질환을 유도하기에 충분하다 [98, 99]. 이러한 돌연변이는 지속적인 STING 활성화 및 Type I IFN signaling을 유도한다. 흥미롭게도 SAVI의 혈관 및 폐 증상은 A-T 및 Artemis 결핍 [100]과 같은 일부 DDR 결핍 관련 자가염증과 유사하며, 이러한 유전적 장애가 동일한 신호 전달 경로에 영향을 미친다는 개념과 일치한다.

손상된 핵 DNA 외에도 cGAS는 세포질에 잘못 위치하게 되는 자가 DNA에도 반응하여 자가염증을 유도한다. 미토콘드리아 DNA (mtDNA)를 핵체로 포장하는 단백질인 TFAM (transcription factor A, mitochondria)의 반수체 결핍은 mtDNA의 세포질 내 방출을 촉진하고 이어 cGAS를 활성화하여 IFN에 의한 바이러스 내성을 부여하는 것으로 보고되었다 [101]. 세포 사멸 자극(apoptotic stimuli)에 대한 반응으로 미토콘드리아는 cytochrom c를 방출하여 caspase를 활성화하고 세포사멸을 실행할 뿐만 아니라 mtDNA를 세포질로 방출하게 되나 이와 동시에 활성화되는 caspase들에 의해 cGAS는 활성화시키지 못하게 된다 [102, 103]. 세포 사멸 세포에서 알려지지 않은 메커니즘에 의해 caspase 활성화는 cGAS-STING 경로를 비활성화하여 무균염증을 억제하게 된다. DNaseII는 lysosome의 endonuclease로, 죽은 세포에서 나온 외래 DNA 혹은 발달 중인 적혈구에서 방출된 외부 DNA를 포식하였을 때 이를 분해하게 된다. DNaseII가 결핍된 마우스는 Type I IFN으로 유도된 세포 사멸의 결과로 태아 치사가 일어나나 [104] 유전적으로 Type I IFN 수용체를 제거할 경우 [105] 부분적으로 생존하게 되며 STING [106] 또는 cGAS [62]를 제거할 경우 대부분 생존하게 된다. 정상 태아 간과는 달리 DNaseII 결핍 시 cGAMP가 질량 분석법으로 검출된다 [62]. 따라서 cGAS는 lysosome에서 적절히 소화되지 못한 phagocytosed DNA를 감지한다. DNaseII의 기능 상실 돌연변이가 있는 인간 환자가 최근에 확인되었으며 이러한 환자는 조직 염증 및 anti-DNA 항체가 증가되는 I형 인터페론병(Type I interferonopathy)증의 증상을 나타낸다 [107]. 이러한 발견들은 다양한 Type I IFN 매개 단일 유전자 질환의 발병기 전에서 cGAS-cGAMP-STING 경로의 핵심적인 역할을 강력하게 뒷받침한다. 따라서 이 경로의 구성 요소들은 AGS 및 기타 자가염증 장애 치료제 개발의 대상 후보가 될 수 있다.

4. cGAS는 DNA 손상에 의해 매개된 세포노화에 필수적이다.

세포 노화는 텔로미어 단축, 산화 손상 및 발암 신호와 같은 다양한 외부 또는 내부 스트레스에 의해 유도되는 비가역적인 세포 주기 정지 상태이다. 세포 노화에 따른 원인과 결과는 매우 다양하지만 지속적인 DDR이 노화 표현형의 발달과 유지에 중요한 기전이라 생각된다 [108]. 특히 DDR은 p53–p21 및 p16 INK4a–Rb 경로를 활성화하여 세포 주기를 차단하고 노화 프로그램을 실행한다.

최근 연구를 통해 cGAS가 세포 노화 촉진에 필수적인 역할을 한다는 강력한 증거들이 제시되었다 [24, 26, 56]. 초기의 결과들은 자발적으로 불멸화화 된 쥐의 섬유아세포(murine embryonic fibroblast, MEF)로부터 나왔다. 1차(primary) MEF가 연속적으로 계대될 때, 대다수의 세포는 점차 노화되지만 극소수의 세포는 성장 위기를 극복하고 불멸화된다. 야생형 MEF와 비교하여 cGas-/- MEF는 더 빠르게 불멸화되는데 이는 cGAS가 세포 증식을 억제함을 시사한다 [24, 26]. 산화적 DNA 손상은 자발적 불멸화를 제한하는 것으로 나타난 바 있다 [109].

cGAS의 항증식 효과는 높은 산소 수준에서만 나타나는 것으로 보아 cGAS는 산화적 DNA 손상의 하부 단계에서 기능하는 것을 시사한다 [24]. 세포 복제를 제한하는 역할과 유사하게 cGAS는 MEF 불멸화 과정에서 p16INK4a 및 노화 관련 β-galactosidase (SA-β-Gal)와 같은 노화 마커의 발현에도 필요하다. 따라서 cGAS는 산화 스트레스에 대한 반응으로 세포 노화에 필수적인 역할을 한다. 유사하게, 방사선 조사, DNA 손상 약물 또는 종양 유전자 활성화는 모두 cGAS 의존적 방식으로 세포 노화를 유도한다. NRasV12와 같은 종양 유전자의 활성화는 DNA 과복제(DNA hyperreplication), 복제 오류 증가 및 DNA 손상 반응의 시작으로 이어진다 [110]. 이러한 유전독성 스트레스를 받는 세포에서 cGAS는 소핵으로 모이게 된다. 종양 유전자에 유도된 노화 세포에서 cGAMP가 LC-MS로 검출된다 [56]. 따라서 cGAS는 genomic DNA 손상의 결과물인 소핵을 감지하여 노화 표현형을 촉진한다.

cGAS-STING 경로가 p53-p21 또는 p16 INK4a-Rb 경로의 필수 구성 요소가 아니라는 점을 고려할 때, 이 경로는 어떻게 세포 노화를 조절하는가? 이는 노화 관련 분비 표현형(senescence-associated secretory phenotype, SASP)을 통할 가능성이 높은데 이는 노화 세포가 다양한 cytokine, chemokine, protease를 생성하고 세포 외 환경으로 방출하여 노화 세포 자체와 주변 미세 환경을 조절하는 현상을 의미한다 [111]. 산화, 방사선, 화학요법 약물 또는 유사분열 스트레스와 같은 다양한 형태의 노화 자극 후에 세포는 cGAS 의존적인 방식으로 IFN-β, IL-1β, IL-6 및 IL-8을 생산한다 [24, 26, 56]. IL-8 혹은 IL-6와 같은 이러한 cytokine 중 일부는 피드백 작용을 통해 분비 세포의 노화 신호를 강화하는 것으로 알려져 있다 [112, 113]. Type I IFN 또한 DNA 손상을 유도하고 p53 수준을 상승시키기 때문에 노화 촉진 및 항증식성의 성격을 지닌다 [114, 115]. 따라서 cGAS-STING 경로는 세포 노화를 일으키는데 필수적인 paracrine signal에 필요하다.

노화 세포를 자체적으로 촉진하는 것 외에도 SASP는 면역 체계에 신호를 보내고 조직 미세 환경을 조절할 수 있다. 노화 간 세포가 SASP를 통해 다양한 면역 세포, 특히 NK 림프구 및 호중구를 끌어들여 종양 세포를 제거한다는 것이 간암 모델에서 입증되었다 [116]. 간 섬유증 모델에서 SASP는 NK 세포를 불러 모으고 활성화하여 노화 세포를 제거하고 섬유증을 해소시킨다 [117]. cGAS-STING 경로는 SASP 매개 항종양 효과에도 필요하다. NRasV12 발현 벡터를 사용하여 간 종양을 유도했을 때 STING null 마우스는 면역 세포의 침투가 약화되었고 초기 단계에서 노화 세포를 잘 제거할 수 없었으며 후기 단계에서 종양 성장이 증가했다 [56]. 따라서 노화는 SASP를 통해 악성 종양을 억제하기 위한 면역 감시를 촉진할 수 있다.

위의 증거들은 SASP를 노화의 항종양 성분으로 설명하지만 SASP는 종양 형성에 연관되어 있기도 하다 [118]. 노화 섬유아세포 유래 SASP는 상피 세포의 증식, 변형 및 전이를 강력하게 촉진할 수 있다 [3, 109]. 특히, IL-6 및 IL-8은 상피 세포의 침습성을 유도할 수 있다 [3]. 기질 금속단백분해효소(Matrix metalloprotease)는 조직 미세환경을 리모델링하여 성장 인자의 가용성을 증가시킬 수 있다 [119]. 혈관계 내피 성장 인자(VEGF)는 내피 세포 이동과 종양 혈관신생을 촉진할 수 있다 [120]. 따라서 SASP는 노화가 암에 미치는 긍정적인 영향과 부정적인 영향을 모두 매개할 수 있다. 이러한 노화의 양면적인 기능과 이와 관계된 cGAS-STING 경로의 역할은 향후 연구에서 더욱 명확히 밝혀져야 한다.

노화는 또한 줄기 세포 기능과 나이듦을 조절한다. 이전에 telomerase 결핍 마우스에서 Stem cell의 기능 이상과 조기 노화와 관련된 표현형이 Type 1 IFN signaling이 지속적인 DNA 손상을 유도하기 때문에 나타나는 것으로 밝혀졌다 [121]. Terc-/- 마우스에서 IFN α/β 수용체 1 (IFNAR1)를 추가로 제거하였을 경우 노화 표현형 역시 사라졌다. 종양 모델에서 스트레스로 유도된 노화에서 IFN-β의 역할이 보고되었는데 [122], Type 1 IFN이 cGAS-STING 경로로 유도될 수 있다는 것을 고려하면 스트레스 하에서 줄기 세포 노화 과정에서 이 경로의 중요성이 확인되어야 할 것이다.

최근 STING null 마우스는 방사선 조사 후 몇 개월 동안 머리가 희어지는 현상이 현저히 적다는 것이 밝혀졌다 [56]. 방사선 유발 게놈 손상은 이전에 멜라닌 세포 줄기 세포의 재생 중단을 유발하는 것으로 나타났다 [123]. 이를 고려하면 STING 매개 SASP는 이러한 줄기 세포를 조절하는 데 기여할 수 있다. 놀랍게도, 쥐에서 p16INK4a 양성 노화 세포를 실험적으로 제거해 보았을 때 신장 및 심장과 같은 기관의 노화 표현형을 완화시켜 쥐의 수명과 건강 수명을 상당히 연장시킬 수 있었다 [124]. cGAS-STING 경로가 세포 노화에서 중요한 역할을 한다는 점을 감안할 때 cGAS 또는 STING 저해제는 노화 및 노화 관련 질병 치료에 활용될 수 있을 것이다.

5. 암에서 DNA 손상이 cGAS-cGAMP-STING 경로를 활성화한다.

DNA 손상과 암 사이의 중요한 연관성은 오랫동안 인식되어 왔다. 한편, DNA 손상은 자연 거부 반응과 치료법 모두에서 항종양 면역을 촉진할 수 있다. 반면, 유전체의 불안정성은 암의 특징이자 중요한 원동력이다. cGAS-cGAMP-STING 경로는 DNA 손상의 면역학적 결과를 결정하기 때문에 이러한 두 가지 측면에서 중요한 역할을 한다.

효과적인 항종양 면역은 APC가 CD8 T 림프구에 종양 항원을 교차 제시하는 것에 의해 유도된다. APC의 활성은 선천 면역 센서에 의해 시작되는 Type I IFN signaling을 필요로 한다 [125, 126]. 최근 연구에 따르면 APC 내부에서 세포질 DNA에 의해 활성화되는 cGAS-STING 경로가 이러한 priming 신호의 중요한 원천이 된다. STING 결핍 마우스는 자발적인 T 세포 반응 [127], 국소 방사선 요법 [18], PD-L1에 대한 항체를 사용한 면역 관문 차단 [128], anti-CD47 처치 [129] 등의 상황에서 종양 세포의 성장을 억제하지 못하는 것으로 나타났다. 유사하게, cGas-/- 마우스도 종양 거부(tumor rejection) 반응이 약해진다 [128, 129]. 이러한 발견과 유사하게, 종양 세포와 DC의 공동배양 시 교차제시를 통해 CD8 T 세포를 활성화하기 위한 DC priming에 cGAS-STING 경로가 필요하다 [18, 128, 129]. cGAS-STING 경로에 의한 종양 억제와 유사하게, 외인성 cGAMP 또는 기타 STING 작용제를 처리하면 면역을 강화하고 종양 퇴행을 촉진할 수 있다 [130-133]. 또한 cGAMP 처치는 이온화 조사(ionizing irradiation) [18] 또는 화학요법 [134]의 항종양 효과를 더욱 향상시키고 면역 체크포인트 차단 [128, 133]과 시너지 효과를 발휘한다.

어떻게 cGAS가 APC에서 활성화되는가? 유전체 불안정성, 저산소증 또는 기타 종양 관련 스트레스 [135]의 결과로 종양 내에서 세포사멸은 흔하게 일어나며 여기서 APC 내의 cGAS를 활성화하기에 충분한 양의 DNA가 제공된다 [129]. 종양조직에 침습해 있는 APC는 종양조직을 포식 작용을 통해 채취하는 과정에서 종양의 DNA를 얻는다. 정의되지 않은 기전을 통해 종양 DNA는 phagosome을 빠져나와 세포질로 들어가 cGAS와 STING을 활성화할 수 있다 [127]. 이러한 데이터는 세포질 DNA 감지가 항종양 면역의 결과를 결정하는 APC 활성화의 중요한 초기 단계임을 시사한다.

APC 외에도 cGAS 경로는 일부 종양 세포에서도 활성화되어 항종양 면역을 촉진한다. 이러한 활성은 종양 내 유전체 불안전성을 높임으로써 유발된다. 예를 들어, 전립선 암의 세포질 내 축적되는 유전체 유래 DNA는 핵의 MUS81의 활성에 인한 것으로 보이며 이는 STING 의존적인 Type 1 IFN 반응 및 이로 인한 암의 퇴출로 나타난다 [67]. 방사선은 종양 세포에서 DNA 손상과 감지를 더욱 촉진한다. 방사선으로 조사된 B16 세포는 면역 관문 차단과 함께 사용할 경우 전신 종양 거부 반응을 촉진하는 암 백신으로 사용할 수 있다는 것이 제시되었다. 하지만 STING이 결핍된 종양세포를 사용할 경우 이러한 효능은 사라졌다 [12]. 따라서 DNA 손상은 본질적으로 cGAS-STING 경로에 인식되어 종양이 악성으로 변하는 것을 예방한다. 항종양 면역을 촉진하는 것 외에도, 이 경로는 종양 미세 환경을 형성하는 데에도 관여한다. Sting-/- 마우스는 만성 DNA 손상 및 염증에 의해 유도된 대장염 관련 암에 더 취약하다 [136, 137]. cGAS-STING 경로의 지속적인 활성화는 또한 세포 사멸을 유도하여 종양 형성에 대한 또 다른 저항성을 부여한다 [97, 134, 138-140].

예를 들어, 마우스 STING의 강력한 작용제인 5,6-dimethylxanthenon-4-acetic acid (DMXAA) [141] 은 마우스에서 종양의 출혈성 괴사를 효과적으로 유도하고 종양 퇴행을 촉진할 수 있다 [142]. 또한 cGAMP 처치는 NLRP3 inflammasome의 활성화를 유발할 수 있다 [97, 143]. 요약하면, cGAS-STING 경로는 DNA 손상을 면역 감시, 세포 노화 및 세포 사멸과 같은 여러 항종양 기전과 연결함으로써 종양 형성에 대한 내재적 장벽으로 작용한다. 따라서, 이 경로는 이러한 내제적인 항암 기전을 치료로 이용하기 위한 매력적인 약의 타겟이 된다.

cGAS 및 STING의 종양 억제 기능에 대한 반응으로 암세포는 악성 종양을 촉진하기 위해 이러한 단백질을 자주 억제하게 된다 [11, 144]. 마찬가지로 인유두종 바이러스 및 아데노바이러스와 같은 발암성 DNA 바이러스는 특정 바이러스 단백질을 진화시켜 STING을 직접적으로 저해한다 [145]. 이러한 면역 회피 기전에 대한 대응으로, 말기 악성 암을 치료하기 위해 Type I IFN signaling에 결함이 있는 종양 세포에서 우선적으로 증식하도록 조작된 종양 용해 바이러스를 이용하는 방법이 연구되고 있다 [144, 146].

DNA 손상과 암 사이의 이분법적 관계의 다른 면에는 유전독성 스트레스에 의해 유도된 cGAS-STING 경로의 암 촉진 기능이 있다. 7,12-dimethylbenz(a)anthracene (DMBA)은 염증 유발 피부 발암을 유도하는 강력한 DNA 손상 물질이다. DMBA가 cGAS-STING 경로를 활성화하기 때문에 DMBA로 처리된 sting−/− 마우스는 다른 암 모델과 달리 실제로 DMBA로 인한 피부암의 성장에 더 저항성이 있다 [8]. 입양 전달(adoptive transfer) 분석은 DMBA 모델에서 종양 형성에 대한 조혈 및 비조혈 세포 모두가 STING과 연관되어 있음을 나타낸다. 또 다른 연구는 뇌로 전이하는 암세포가 cGAS-STING 경로를 사용하여 종양 진행을 촉진할 수 있음을 보여주었다 [147]. 이 암세포는 간극 접합을 통해 cGAMP를 별아교세포로 전달하며 이 세포로부터의 이어지는 paracrine signaling은 암의 악성화를 촉진한다 [147]. cGAS-STING 경로의 종양 효과는 부분적으로 TNF-α와 같은 염증성 사이토카인과 관련이 있을 수 있다. TNF-α는 종양에서 강력한 괴사를 유발할 수 있지만 염증성 발암의 중요한 인자이기도 하다 [148]. TNF-α는 상피 세포가 스트레스 하에서 생존하도록 촉진하고, 혈관 성장을 유도하고 [149], 전이를 향상시킬 수 있다 [150, 151]. tnf-α-/- 마우스는 발암물질 유발 피부암에 내성이 있는 것으로 나타났습니다 [152]. 따라서 활성 cGAS-STING 축은 특정 암을 악화시킬 수 있다. 이러한 발견은 cGAS-STING 경로를 활성화하는 것을 목표로 하는 항암 전략의 개발에 주의가 필요함을 제시한다.

요약하면, cGAS-cGAMP-STING 경로에 의해 인식되는 유전체의 불안전성은 암의 양쪽 측면 모두에 관여한다. 긍정적인 측면으로, 이 경로는 항종양 면역에 중요한 역할을 하며 종양 세포에 존재하는 악성 종양에 대한 장벽으로 작용한다. 부정적인 측면으로, 이 경로는 염증으로 유발된 발암과 전이를 촉진할 수 있다. cGAS-cGAMP-STING 경로가 최소한 3가지 주요 암 치료법, 즉 방사선 요법, 화학 요법 및 면역 요법에 근본적인 기여를 한다는 증거가 쌓여감에 따라 현재 이 경로는 치료 효율을 높일 수 있는 유망한 타겟이 된다. 암 치료의 주요 과제는 암에서 cGAS 경로의 부정적인 부분을 최소화하면서 긍정적인 부분을 강화하는 새로운 접근 방식을 개발하는 것이다.

6. 맺음말 그리고 향후 과제

cGAS가 병원성 미생물들의 DNA나 그들의 생활주기에서 만들어지는 DNA를 인식하는 주요 센서라는 것이 잘 확립되어 있다. 최근 연구들을 통해 cGAS가 병리적 환경에서 세포질 내에 잘못 축적된 자가 DNA를 감시하는 역할을 한다는 것 또한 밝혀졌다. 수십 년에 걸친 연구를 통해 유전독성 스트레스와 유전체 불안정성이 어떻게 DNA 손상 복구, 세포 주기 체크포인트 및 프로그램 된 세포 사멸을 조절하는지에 대해 잘 이해하게 되었으나 DNA 손상이 염증과 자가면역으로 이어지는 기전은 최근까지 잘 이해되지 않았다. 돌이켜 보면 cGAS는 세포질에 들어가는 모든 dsDNA에 의해 활성화될 수 있기 때문에 핵 DNA 손상과 면역 반응에 연결하기에 좋은 위치에 있다. DNA에 대한 화학적 및 방사선 손상 외에도 종양유전자 활성화, 텔로미어 단축 및 세포 분열 오류와 같은 다른 많은 생물학적 과정이 모두 DNA에 악영향을 미친다는 점은 중요하다. 비록 NF-κB가 DNA 손상에 대한 염증 반응을 매개하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 잘 알려져 있지만 [153], DNA와 NF-κB 사이의 연관성은 명확하지 않았다. 이제 cGAS는 DNA 손상과 NF-κB, IRF3 및 기타 전사 인자의 활성화 사이의 중요한 연결 고리로 여겨진다.

많은 중요한 질문이 남아 있다. 예를 들어, 손상된 핵 유전체에서 세포질 DNA가 어떻게 생성되는지는 명확하지 않다. MUS81이 genomic DNA에서 세포질 DNA의 생성을 조절하는 것으로 나타났지만 [67], 이 과정에는 추가 요인이 있을 수 있다. genomic DNA 단편이 어떻게 핵에서 세포질로 운반되는지는 아직 밝혀지지 않았다. 또한 GAS가 소핵에서 어떻게 활성화되는지도 불분명하다. cGAS가 유사분열 동안 염색질과 연관되는 것으로 밝혀졌지만 [26], cGAS가 세포 주기 전환 동안 활성화된다는 증거는 없다. 따라서 cGAS가 유사분열 동안 염색체와 연관될 때 어떻게 비활성 상태로 유지되는지 그리고 cGAS가 소핵 내의 염색질 단편에 의해 어떻게 활성화되는지를 결정하는 것이 중요하다. cGAS가 종양 DNA에 의해 APC에서 어떻게 활성화되는지에 대해서도 추가 연구가 필요하다. APC가 종양 세포를 포식한 후, 종양 항원은 proteasome 처리 및 항원성 펩티드의 교차 제시를 위해 포식체에서 세포질로 전달된다. 종양 세포 DNA가 종양 단백질 항원과 함께 세포질에 들어가는 것이 가능하지만 종양 단백질 및 DNA의 세포질 전달에 관한 세부 사항은 아직 알려지지 않았다. 종양 DNA도 염색질화 되어있기 때문에 이것이 활성적인 cGAS 리간드가 되기 위해 추가 처리가 필요한지 여부도 확실하지 않다.

DDR의 cGAS-STING 경로를 이해함으로써 얻은 지식은 다양한 인간 질병에 대한 혁신적인 치료법으로 전환될 수 있다. cGAS 또는 STING의 길항제는 염증 및 자가면역 질환을 유발하는 조절되지 않는 사이토카인 발현을 차단하기 위해 이용할 수 있다. 이러한 길항제는 세포 노화를 억제할 수 있기 때문에 노화 관련 질병 치료에도 사용할 수 있다. cGAS를 억제하는 화합물을 찾기 위한 여러 시도가 보고되었다. 지금까지 보고된 분자는 시험관 내에서 cGAS에 대해 활성을 가지지만 생체 내에서 효능을 입증하지 못했다 [154-156]. 염증 또는 노화 관련 질병의 치료에서 cGAS 또는 STING의 길항제를 사용하는 것은 암뿐만 아니라 여러 감염성 질병에 대한 감수성이 증가할 가능성이 있다. 인간 면역계의 중복성과 cGAS-STING 경로를 부분적으로 억제하는 약물의 적절한 용량 선택을 통해 이러한 약물이 감염 및 종양 형성에 대한 면역을 손상시키지 않으면서 환자에게 치료 이점을 제공할 수 있을 것이다.

반면에 cGAMP와 이의 유사체들을 통한 cGAS-STING 경로 활성화는 다른 암 치료법과 함께 항종양 면역을 향상시키기 위해 적용될 수 있다. 이러한 소분자들은 phosphodiester 결합의 가수분해를 방지함으로써 더욱 개선될 수 있다 [157]. 여러 STING 작용제가 이미 인간에 대한 임상 시험에 들어갔고, 보다 강력하고 선택적인 STING 작용제가 몇 년 안에 나올 것으로 예상된다. 이러한 STING 효능제는 면역 체크포인트 차단에 대해 지금까지 난치성인 차가운 종양을 포함하여 항종양 반응을 강력하게 향상시킬 것이지만, 이러한 화합물을 전신적으로 사용할 경우 심각한 독성과 사망을 유도할 수 있는 “사이토카인 폭풍”, 즉 다중 염증성 사이토카인의 급성 생성 같은 부작용을 고려해야 한다. 따라서, STING 작용제가 환자에 대한 면역독성을 최소화하면서 효과적인 항종양 활성을 제공하기 위해 특정 용량으로 사용될 수 있는 충분한 치료 범위가 있는지는 앞으로 확인하여야 한다. 나노 입자 [158-160], 바이러스 입자 [161, 162] 또는 표적 전달과 같은 혁신적인 접근 방식을 통해 종양에 STING 작용제를 정확히 전달하여 지역적이고 특이적인 항종양 면역 반응을 유도할 수 있다면 암 면역 요법에 이러한 화합물을 더욱 용이하게 사용할 수 있을 것이다.

7. 참고문헌

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김홍일(2022). DNA 손상이 cGAS-cGAMP-STING 경로에 의해 염증, 노화, 암으로 이어진다. BRIC View 2022-R02. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3980 (Feb 03, 2022)
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