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고혈압의 면역조절 연구동향
고혈압의 면역조절 연구동향 저자 강완석 (㈜비엔텍)
등록일 2021.11.04
자료번호 BRIC VIEW 2021-T36
조회 687  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
고혈압은 심혈관계 질환으로 인한 사망의 주요한 원인으로 손꼽힌다. 현재까지 다양한 치료법이 개발되었으나, 반절 이상이 유효한 효과를 얻지 못하곤 한다. 혈관, 신장, 중추신경계 각각의 이상 증상을 원인으로 하는 병인론이 많이 알려져 있으나, 수많은 케이스와 연구에도 불구하고 명확하게 원인이 정의되어 있지 않은 상황이다. 이는 각 환자마다 다른 메커니즘으로 발생할 수 있다는 의미이기도 하다. 다행히도, 누적된 연구결과를 통해 여러 병인론을 관통하는 일관된 메커니즘이 존재한다는 사실이 알려지게 되었다. 고혈압의 발생 시 혈관 내벽, 신장, 중추신경계에 면역세포의 유입이 일어나고, 이는 산화적 스트레스를 통해 각기 혈관의 저항성, 신장의 레닌-안지오텐신 시스템, 중추신경계의 교감신경 활성 조절을 일으켰다. 이러한 면역세포를 결핍시킨 쥐에서는 고혈압 자극이 일어나도 내피 기능 및 조직 손상이 보존되고, 산화적 스트레스가 감소하였으며, 혈압이 증가하지 않았다. 이러한 연구결과들은 면역세포가 고혈압 발생에 있어서 중요한 역할을 한다는 근거가 된다. 따라서, 이러한 면역세포의 기능과 조직과의 상호작용을 이해하는 것은 새로운 고혈압 치료 방법의 연구 및 개발에 중요한 근거자료가 될 것이다.
키워드: 고혈압, 면역반응, 단핵구, 산화적 스트레스
분야: Immunology, Molecular_Biology, Pathology

목 차

1. 서론
2. 고혈압에서 단핵구/대식세포의 역할
  2.1. 고혈압 모델과 대식세포
  2.2. 대식세포와 ROS
  2.3. 레닌-안지오텐신 시스템(RAS)과 대식세포의 작용
3. 고혈압과 호중구(neutrophil)
  3.1. 혈관에서 호중구의 역할과 산화적 스트레스
4. 고혈압과 수지상세포(dendritic cells)
5. 고혈압과 T세포
6. 고혈압과 B세포
7. 고혈압에서 주요조직들과 면역세포와의 관계
8. 결론
9. 참고문헌


1. 서론

고혈압은 가장 흔하게 나타나는 만성 질환으로, 심부전, 뇌졸중, 만성 신장질환 등의 주요한 원인이다. 우리나라에서도 성인 3명당 1명에서 발생하는 질환이지만, 적절한 치료와 관리를 통해 합병증 및 사망률을 감소시킬 수 있다 [1]. 그러나 성인 고혈압의 수많은 케이스에도 불구하고, 그 원인에 대해서는 정확하게 정의되어 있지 않다. 다만, 신장, 혈관, 중추신경계의 교란이 고혈압의 발병에 관여하고 있다고 여겨지고 있으며, 고혈압에서 나타나는 전신 혈관 저항성의 증가 및 혈관이완제에 의한 혈압 감소 효과 등이 혈관성 병인론에 근거를 더해주고 있다 [2]. 한편, 신장 이식 연구들은 고혈압이 신장에 의한 것이며, 대부분의 실험적 고혈압 모델에서 나트륨 이뇨작용이 손상되어 있었음을 보여주었다. 마찬가지로, 고혈압을 유발하는 대부분의 단일 유전자 돌연변이는 원위 네프론의 나트륨 수송에 영향을 미치고 있다. 신장성 병인론에 따라, 이뇨제의 처방과 나트륨 제한이 혈압을 낮추는 데 효과적이었다. 고혈압의 원인으로 중추신경계를 제시하는 연구결과들도 있다. 교감신경 유출은 고혈압 실험적 모델과 환자들에서 거의 균일하게 증가되었으며, 신장 탈신경이 혈압을 감소시킨다고 보고되었다. 아드레날린 수용체 길항제가 고혈압 치료에 흔하게 사용되었으며 이는 신경성 병인론에 근거를 더해주었다.

고혈압에서 뇌, 신장 및 혈관계의 이상을 뒷받침하는 일원화된 메커니즘에 대한 의문과 함께 수많은 고찰이 이루어졌고, 많은 연구결과들이 면역세포의 유입과 역할, 장기 손상과 혈압의 증가 등의 상관관계를 설명하였다. 체액성 및 세포성 면역체계의 일부를 유전적으로 결핍시킨 많은 연구들이 고혈압과 그 합병증에 있어서 만성 염증의 중요성에 대해 보고하였고, 면역 세포의 결핍이 내피 기능의 개선, 산화 스트레스의 감소, 혈관 긴장도의 감소, 신장 간질 침윤, 나트륨 저류 및 신장 손상의 예방 등을 통해 항고혈압성 효과를 나타냈다고 밝혔다 [3-6]. 또한, 미세아교세포 또는 중추신경계 혈관주위 대식세포의 제거는 RAS(renin–angiotensin system)성 염증을 감소시키고, 교감신경계 활성화 및 고혈압을 예방하였다 [7, 8]. 이와 같은 연구결과들을 통해 염증은 앞서 기술했던 고혈압의 병인론으로 제시되었던 혈관, 신장, 중추신경계의 영향들에 모두 연관되어 있는 중요한 인자라는 사실을 알게 되었다.

따라서, 염증세포의 기능과 이들이 조직과 어떻게 상호작용하여 고혈압을 조절하는지 이해하는 것은 향후 새로운 고혈압 치료법을 개발하는 데 있어 중요한 역할을 할 것으로 여겨진다. 이 동향리포트에서는 염증세포에 초점을 맞춰 고혈압과의 연관된 연구내용들을 폭넓게 살펴보고, 이해하기 쉽게 기술하고자 한다.

2. 고혈압에서 단핵구/대식세포의 역할

단핵구(monocyte)는 다양한 케모카인 수용체와 패턴인식 수용체를 가진 혈액 순환 세포로 전염증성 사이토카인이나 박테리아를 빠르게 인식하여 포식하거나 면역세포를 유인하는 역할을 한다 [9]. 또한, 조직 내로 침투하여 대식세포(macrophage)나 수지상세포(dendritic cell) 등으로 분화하여 면역반응에 참여하기도 한다. 대식세포는 고혈압과 관련된 기관계를 포함하여 조직에서 가장 풍부하고 가장 널리 퍼져 있지만 가장 원시적인 면역 세포이다. 조직에 상주하는 대식세포는 다양한 범위의 패턴인식 수용체를 가지고 포식작용을 하여 T세포에 항원을 제시하는 역할을 하며, 사이토카인의 분비를 통해 면역반응을 촉진하거나 억제하는 조절능력을 가지고 있다. 이러한 특성으로 인해 다양한 환경에 대해 적절한 반응을 하기 위한 유연성을 가지고 있으며, 이는 기능적 및 표현형적 분화, 즉 분극화(polarization)의 정교한 조절을 통해 달성된다. 흔히, M1과 M2 표현형으로 구분하며, M1은 전-염증성, M2는 항-염증성 특성을 나타낸다고 구분하며, 이러한 구분은 대식세포의 분극을 단순화한 것에 불과하다. 그럼에도 불구하고, 이 두 집단 간의 특성을 식별하는 데에서 고혈압의 병태생리에 대식세포의 복잡한 역할을 이해하는 데 큰 도움이 된다.

2.1. 고혈압 모델과 대식세포

고혈압에 대한 대식세포의 역할에 대한 한 예로, 쥐에 deoxycorticosterone acetate (DOCA) salt로 고혈압을 유발한 뒤, 비장 세포를 추출하여 다른 정상 쥐에 정맥주사한 실험의 결과에서 대동맥 및 세동맥의 내벽이 단핵구의 유입으로 인해 두꺼워졌으며, 좁아진 혈관으로 인해 혈압이 증가하였다 [10]. 이러한 결과는 선천성 단핵구의 활성화가 고혈압에 기여할 가능성이 있음을 나타내고 있다. 또 다른 연구들을 살펴보면, 쥐에 angiotensin II (AngII)를 주입하고 고염분 사료를 급여하였을 때 고혈압이 발생했으며, 대식세포 및 림프구의 신장 내 축적이 증가하고 신장 피질의 혈관이 수축되는 것을 발견하였다 [11]. Mycophenolate mofetil (MMF)로 혈관과 신장에 대식세포와 림프구의 축적을 막거나 백혈구에 선택적으로 C-C chemokine receptor 2 (CCR2)를 결핍시켜 MCP1에 의한 대식세포 유입을 억제한 쥐에서는 고혈압이 억제되었다 [12]. 그 외에도 lysozyme M+ [LysM(+)] 골수단핵구를 선택적으로 결핍시킨 쥐에서는 혈중 단핵구 수치가 감소하였고, AngII에 의한 고혈압이 억제되었으며, 호중구에는 미치는 영향이 없었다 [13]. 이 쥐에 정상 쥐의 단핵구를 이식한 결과, AngII에 의한 고혈압이 다시 진행되었다. 정상 쥐의 호중구를 이식한 경우에는 고혈압이 다시 진행되지 않았다. 이러한 결과들로 미루어 볼 때, 활성화된 단핵구/대식세포가 고혈압의 발생에 미치는 영향은 분명하다고 여겨진다. 그러나 최근 연구결과를 살펴보면 대식세포의 활성화가 반드시 고혈압에 악영향만을 미치는 것은 아니다. 다량의 염분을 급격히 섭취시킨 모델에서는 혈압이 증가하고 대식세포가 피하에 축적되어 vascular endothelial growth factor C (VEGF-C)를 분비함으로써 림프모세혈관의 과형성을 유도하여 피부에 축적된 과량의 염분을 제거하려는 현상을 보인다 [14]. 이 모델에 clodronate를 처리하여 대식세포를 결핍시킨 결과, 혈압이 더욱 증가하는 현상을 보였다. 이러한 현상은 고혈압의 발생에 있어서 대식세포가 초기 급성 보호성 보상기전을 통해 보호효과를 가질 수 있음을 보여주었다. 일부이지만 대식세포가 고혈압에 대해 보호효과를 가질 수도 있으므로, 만성 조건 하에서도 대식세포의 보호기전의 가능성을 염두한 후속 연구가 필요하다고 여겨진다.

앞서 살펴본 연구들에서와 같이 고혈압 동물모델 제작에 가장 많이 사용되는 방법은 DOCA-salt와 같은 과량의 염분을 섭취시키는 것으로, 신장성 병인론에 따라 신장에 손상을 유발하고 혈압을 증가시킨다. 대식세포는 주변 환경의 삼투압에 민감하다 [15]. 배양액 내 포도당이나 NaCl의 농도가 증가하면 LPS 자극에 대해 더 많은 IL-1β, IL1α, IL6와 같은 염증성 사이토카인을 생성한다. 이는 caspase-1 메커니즘을 따라 NOD-like receptor family pyrin domain-containing 3 (NLRP3) inflammasome을 활성화시킨다. 체내의 삼투압 균형은 혈장, 심장, 뇌와 같은 조직에서 정밀하게 조절되지만, 상처 부위에 근접한 피부와 같은 조직에는 Na+가 증가한다고 보고되었다 [16]. 피부에서는 외부 감염에 대한 방어기전이지만 염증세포가 고장성 환경에 노출되었을 때 나타나는 형질의 변화에 대해 가늠할 수 있게 한다. 고염분 식이를 먹인 동물의 대식세포는 표면의 MHC II, CD80, CD86, CD40 등의 대식세포 활성에 필요한 마커들의 발현이 증가하였고, 항염증성 유전자인 arginase I과 CD206은 감소하였다 [17]. 이러한 연구들을 종합하여 볼 때, 고염분 환경은 대식세포의 활성을 증가시킨다는 것을 알 수 있다. 그리고 고염분 환경은 대식세포가 전염증성 활성을 가지게 하며, 대식세포가 항염증성 형질인 M2 형질로의 전환하여 T세포 증식 억제능을 갖는 것을 방해한다.

2.2. 대식세포와 ROS

ROS의 생성량과 항산화 시스템의 균형은 산화적 스트레스의 정도를 결정한다. 대식세포는 병원체의 제거를 위해 ROS를 생성하는 핵심 효소인 NADPH oxidase를 발현한다. AngII 또는 mineralocorticoid는 NADPH oxidase를 자극하여 ROS와 사이토카인의 생성을 유도하고, 이는 NF-kB와 NLRP3 inflammasome을 활성화하여 전염증성 면역세포 반응을 자극한다 [18]. 이러한 사이클은 백혈구와 대식세포의 활성을 더욱 유도하고 더 많은 ROS를 생성하게 한다. 신장 세뇨관 간질 염증은 신장 내 AngII를 증가시켜 NO를 제거하는 ROS 생성을 유도하여 신장 혈관 수축, 나트륨 재흡수 및 고혈압을 증가시킨다 [19]. 신장 세뇨관 간질 염증과 ROS의 역할은 면역억제제와 항산화제 치료에 의해 고혈압의 억제가 나타나는 것으로 그 역할을 확인하였다.

2.3 레닌-안지오텐신 시스템(RAS)과 대식세포의 작용

1형 angiotensin 수용체(AT1R)의 전신 차단은 혈압을 낮추고 신장 섬유화 진행을 감소시키며, 심장 재형성을 개선시켰다 [20]. 대식세포는 RAS의 거의 모든 구성체를 발현한다. AT1R, AT2R을 발현하며, angiotensin-converting enzyme (ACE)의 활성이 단핵구에서 대식세포로 분화하는 과정에서 증가된다. AngII는 대식세포의 Toll-like receptor-4 (TLR4)의 발현을 증가시켜 NF-kB 신호전달 및 M1 형질로의 전환을 촉진시킨다 [21]. 또한, AngII는 AT1R을 통해 골수조혈작용(myelopoiesis)을 자극하고, 단핵구의 CCR2의 발현을 증가시켜 비장으로의 축적을 증가시킨다. AT1R을 억제하면 이러한 현상이 억제된다. AT1R의 역할에 대한 심도 깊은 연구를 위하여 AT1R이 전신 결핍된 쥐의 골수세포를 이식하는 연구들이 수행되었다. 그러나 그 결과는 혈압, 동맥경화, 신장손상 등에 있어서 판이한 결과를 나타냈다 [22]. 그 원인으로는 다양한 면역세포에 AT1R이 비특이적으로 결핍되었고, 서로 다른 모델을 사용했기 때문으로 지적되었다. 점차 골수 또는 T세포 특이적 AT1R 결핍 쥐를 이용한 연구를 수행하게 되었고, 결과적으로 AngII에 의한 고혈압 반응은 유전자 변형 쥐나 정상 쥐나 큰 차이가 없었지만, 신장으로의 백혈구 유입과 신장 손상이 가속되는 것을 밝혔다 [23]. AngII와 LPS 자극하에서 AT2R을 선택적 작용제인 compound 21 (C21)로 자극하면 mitogen-activated protein kinase (MAPKs)와 extracellular signal-regulated kinase (ERK1/2)를 활성화시키고 염증성 표현형을 억제하며, interleukin-10 분비 및 M2 형질로의 전환을 증가시킨다 [24].

이러한 연구결과들로 미루어 볼 때, AngII, AT1R가 대식세포의 염증성 면역반응에 중요한 역할을 한다는 것은 명백한 사실이나, 대식세포 특이적인 결핍을 유발했을 경우에 혈압에 변화를 줄 수 없었다는 점으로 보아 대식세포 단독으로 고혈압의 발생에 크게 기여하지 않으나, 다른 연구결과들의 주장들도 함께 고려할 때, 다른 면역세포 및 조직 간의 상호작용으로 인한 복잡한 관계들이 고혈압의 발생에 기여하는 것으로 보인다.

3. 고혈압과 호중구(neutrophil)

호중구는 혈중 백혈구의 상당수를 차지하는 골수성 세포로서, 박테리아 감염의 첫 번째 방어선으로써 급성 염증반응을 나타낸다. 세포 내 식세포 작용을 위한 과립들을 내포하고 있으며, 여기에는 단백질 분해효소 및 ROS들이 포함되어 있다. 이러한 기능 속에, 호중구가 다른 종류의 세포들의 활성을 증가시킬 수 있다는 증거들이 밝혀지면서, 호중구의 면역조절 기능에 대해서도 연구가 활발하게 진행되고 있으며, 심혈관계 질환에서도 만성 염증질환들, 동맥경화, 허혈성 뇌졸중, 심근경색 등에 연관되어 있음이 밝혀졌다 [25]. 고혈압 발생에 영향을 미치는 위험인자로서, 호중구/백혈구 비율(neutrophil/lymphocyte ratio, NLR)이 제시되었다. 여러 임상 연구들에서 정상인보다 고혈압 전 단계 환자들에서 NLR 수치가 높게 나타났으며, 베타 차단제 또는 AngII 수용체 차단제가 NLR 수치를 감소시키고 혈압을 낮추었다고 보고하였다 [26]. 그러나 한 연구에서는 고혈압 전 단계 환자들에서 NLR 수치가 정상에 비해 다른 점을 발견할 수 없었다고 보고하였고 [27], 다른 한 연구에서는 호중구의 수치가 혈압과의 연관성은 발견되었으나, 호중구보다는 백혈구 수치로 비교하는 것이 더욱 혈압과의 연관성이 있었다고 밝혔다 [28]. 많은 연구들에서 NLR이 의미가 있었던 만큼 고혈압 위험인자로써 NLR의 활용가능성은 지속적으로 염두에 두어야 하며, 고혈압 외에 허혈성 뇌졸중, 동맥경화 등의 예측인자로 활용하는 방법도 유용하다고 여겨지지만, 앞서 본 바와 같이 영향이 없었던 사례도 있는 만큼 호중구의 역할에 대한 신호전달 메커니즘과 같이 직접적인 연구들이 요구되는 실정이다.

3.1 혈관에서 호중구의 역할과 산화적 스트레스

앞서 기술한 바와 같이, ROS의 생성 및 소거의 불균형으로 인해 증가하는 산화적 스트레스는 단백질 산화, 염증, 증식, 섬유화, 혈관 기능, 심혈관계 재형성 등에 영향을 미친다. 고혈압 환자의 말초혈액에서 분리한 호중구는 다량의 ROS를 생성하고 있었고, 호중구와 고혈압의 연관성이 예상되었다 [29]. 호중구가 혈압의 조절에 직접 관여하고 있다는 실험적 결과는 Morton의 연구에서 제시되었다 [30]. 정상 쥐에 Gr-1+ 세포를 표적으로 하는 항체를 이용하여 호중구를 결핍한 경우, 이완기 혈압과 혈관 수축이 감소하였다. 다른 연구에서는 정상인의 호중구에 AngII를 처리하면 항산화 효소인 heme oxygenase (HO-1)의 양과 활성이 감소하였고, HO-1을 포함한 다른 항산화 효소들의 발현을 조절하는 전사인자인 NF-E2-related factor-2 (Nrf2)의 핵 내 이동이 감소되었다고 보고하였다 [31]. 고혈압 환자에서 얻은 호중구의 HO-1의 발현량은 정상인에 비해 감소하였는데, AngII 수용체의 경쟁성 길항제인 losartan으로 치료한 환자의 호중구에서는 HO-1의 발현이 회복되었다 [32]. SHR 쥐로부터 얻은 호중구는 iNOS와 MPO 효소 활성이 높고 IL-1β의 생성량이 증가하였으며, ROS 및 RNS 생성량이 높았다 [33]. 호중구의 iNOS는 leukotriene 생성 경로를 활성화시켜 면역세포의 내피 유입을 촉진시켰다.

호중구가 내피에 부착되어 조직 내로 유입되는 과정은 내피의 P-selectin과 호중구의 P-selectin glycoprotein ligand 1 (PSGL1)의 결합으로 시작된다. 호중구의 결합은 CD11b/CD18, intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1)과 같은 β2 integrin을 통해 견고하게 부착되고 조직 위를 기어서 이동하다가 조직 내로 유입된다. 산화 스트레스가 높은 환경에서는 호중구가 내피에 부착되는 양이 증가하며 [34], 고혈압 상태에서도 증가할 수 있다. 내피의 NO 분비는 호중구가 내피에 부착되는 능력을 감소시킨다. 조직 내로 유입된 면역세포가 증가할수록 혈관의 탄력성이 상실되어 혈압 조절이 어려워질 수 있기 때문에 대식세포와 더불어 호중구가 고혈압에 미치는 영향력은 분명해 보인다.

4. 고혈압과 수지상세포(dendritic cells)

수지상 세포는 골수 유래 세포로서, 혈액, 림프관, 장기 등에서 쉽게 발견된다. 수지상 세포는 항원 제시에 특화된 세포로서 선천 면역과 후천 면역 간의 연결다리 역할을 하며, T세포를 활성화시키고 면역반응을 조절한다. CD11+ 수지상세포를 결핍시킨 쥐나 Fms-like tyrosine kinase 3 ligand를 KO 시킨 쥐의 연구들을 통해 AngII 유래 고혈압 모델의 발생에 수지상세포의 중요성을 제시되었다. 한 연구에서는 AT1R를 제거한 결과, 수지상 세포의 염증성 사이토카인 생성 및 lipopolysaccharide에 대한 반응이 감소된 것을 통해 수지상 세포와 레닌-안지오텐신 시스템 사이의 중요한 상호작용이 있을 것이라고 제시하였다 [35]. 이 후, 후속 연구들을 통해 수지상 세포가 T세포의 활성에 영향을 주어 혈압에 영향을 줄 것으로 여겨지는 여러 메커니즘들이 밝혀졌다.

T세포의 활성은 T세포 수용체에 항원을 제시하는 것 외에도 수지상 세포와 T세포 사이의 상호작용이 더욱 필요하다. 원시 T세포 활성은 수지상 세포의 B7 ligand (CD80과 CD86)와 T세포의 CD27 간의 상호작용이 필요하다. 마우스에 AngII로 고혈압을 유도하면 수지상 세포의 CD86 발현이 증가되었고, B7 의존성 동시자극을 막거나 B7 ligand를 소거하면, AngII 또는 DOCA salt에 의한 고혈압이 감소되었으며, 이미 유발된 고혈압에서 동시자극을 억제하면 고혈압이 정상으로 돌아왔다 [36]. 기억T세포(memory T cell)를 형성하는 과정인 수지상 세포의 CD70과 T세포의 CD27 간의 상호작용 역시 비슷한 과정을 거친다. 고혈압 유발 쥐에서는 수지상세포의 CD70의 발현이 증가하였고, 기억T세포가 골수와 신장에 축적되어, 고혈압과 연관성이 있다고 알려진 interferon gamma (IFNγ)와 IL-17A를 분비하였다. CD70을 KO시킨 쥐에서는 고혈압 및 기억T세포 반응이 감소하였다 [37].

고혈압을 발생시키는 데에 관여하는 수지상 세포의 역할은 염증에 의한 활성보다는 항원에 의한 것이 강력하게 작용하고 있다. 네오안티젠(neoantigens)의 존재가 그것으로, 고 반응성 감마 케토 알데히드의 한 종류인 isolevuglandins이 한 예이다. AngII에 의한 고혈압 쥐에서 수지상 세포는 다량의 과산화물을 생성하고, 네오안티젠으로 작용하는 isolevuglandin-변형 단백질의 축적을 증가시킨다. 이렇게 더욱 활성화된 수지상 세포는 앞서 기술한 방법처럼 T세포와의 상호작용을 통해 고혈압에 기여한다 [38]. 이렇게 활성화된 수지상 세포를 추출하여 정상 쥐에 이식하고 낮은 농도의 AngII에 노출시켰을 때 고혈압이 유발되었고, isolevuglandin을 소거하자 고혈압이 지연되었다. 이러한 연구들은 수지상 세포가 T세포 활성을 조절하여 고혈압에 영향을 줄 수 있음을 보여주었고, isolevuglandin을 소거하는 기술이 고혈압의 새로운 치료방법의 잠재력을 가지고 있음을 보여준다.

5. 고혈압과 T세포

T세포는 흉선에서 성숙하여 비장과 림프절 등으로 이동하여 항원 제시 세포의 자극이 있을 때까지 휴면기에 들어간다. T세포는 사이토카인 생성 및 활성, 신장 혈관망과 중추신경계로의 유입 등 다양한 메커니즘을 통해 고혈압에 관여한다. 초기 연구에서는 앞서 기술한 다른 염증세포들과 마찬가지로 T세포에 필수적인 흉선 등을 제거한 마우스 연구로부터 시작되었고, 이 마우스들은 고혈압에 대해 보호효과를 나타냈다 [39]. 그러나 흉선을 이식하여 기능을 되살린 쥐의 경우, DOCA 등에 의한 고혈압이 다시 발생하였다. 유사한 연구로, 신장에 경색을 일으킨 쥐로부터 얻은 림프절 세포 또는 DOCA 염을 처리한 쥐의 비장세포를 정상 쥐에 이식하면 혈압이 증가하는 결과가 보고된 바 있다 [10, 40]. 이러한 결과들은 T세포 관련 면역시스템이 고혈압의 발생에 필요하다는 것을 보여준다.

보다 최근 연구에서는 T세포와 B세포가 결핍된 RAG-1 KO 마우스를 제작하여 고혈압과 T세포와의 연관성을 연구하였다. 이 마우스는 AngII, DOCA염, noradrenaline에 의한 고혈압 반응이 더디게 나타났으며, CD8+ T세포를 이식한 뒤, 고혈압 반응이 다시 나타났다 [41]. 반면에 B세포를 이식한 경우에는 변화가 없었다. 이를 통해 CD8+ T세포가 고혈압 발생에 좀 더 중요한 역할을 할 것으로 예측할 수 있었다. 신장과 혈관에 유입된 T세포는 주로 ROS 생성과 염증성 사이토카인의 분비를 통해서 내피 기능장애와 신장의 나트륨 균형의 장애를 일으킨다. NADPH oxidase가 T세포에서 ROS 생성을 주로 담당하며, 이를 결핍시킨 T세포를 정상 쥐에 이식하고 고혈압을 유발하면, 고혈압 반응이 더디게 나타난다. 염증성 사이토카인에 의한 메커니즘에도 ROS 생성과 연관되어 있다. T세포가 분비하는 TNFα는 신장에서 ROS 생성을 자극하고 나트륨 불균형을 초래하여 고혈압을 유발한다. 이 경우 TNFα의 길항제인 etanercept를 투여하면 고혈압이 억제되었으며, 이를 통해 고혈압 발생에 미치는 TNFα의 영향을 확인할 수 있다 [42]. 이외에도 IFN-γ와 IL-17을 결핍시킨 쥐는 AngII에 의한 고혈압이 억제된 보고가 있었으며, 이 연구의 경우 DOCA염과 AngII를 복합적으로 처리하여 유발한 고혈압에서는 두 사이토카인의 결핍이 혈압에 영향을 미치지 못했다는 결과를 함께 제시하며, 면역 조절과 고혈압 간의 관계는 보다 복잡하게 이루어져 있을 것이라고 제안하였다 [43]. 한 임상 연구에서는 IL-8, IL-12, IL-15, IL-18과 같은 다른 사이토카인들도 연관성은 가지고 있지만, 보다 주목할만한 것은 IL-22라고 주장하였으며 [44], 재조합 IL-22를 쥐에 단독 처리한 결과 혈압이 증가하고, 항체로 이를 중화한 경우 혈압, 염증반응, 내피 기능장애들이 개선되었다고 보고하였다 [45]. 따라서 중화항체를 이용한 치료법도 새로이 고려할 만한 방법으로 대두되고 있으나, 전신에 적용할 경우 발생할 부작용이 예상되는 만큼 조직 선택적 치료법을 개발하는 것은 중요한 과제일 것이다.

한편, 조절T세포 또한 고혈압 발생에 중요한 역할을 한다고 보고되어 있다. 조절T세포는 선천 및 후천 면역반응 모두 억제하는 기능을 가지고 있어 고혈압 조절에 중요한 역할을 할 것으로 예상되었다. 마우스에 조절T세포를 이식한 경우 AngII 에 의한 고혈압을 감소시켰다 [46]. 따라서, 이를 활용한 세포치료 역시 새로운 치료법이 될 수 있으며, 면역 조절을 통해 고혈압을 조절한다는 개념은 확고하게 증명되었다.

6. 고혈압과 B세포

B세포는 후천 면역에서 중요한 세포로, 항원을 처리하여 항체를 생성하는 역할을 수행한다. 몇몇 임상연구에서 심각한 고혈압 환자들은 혈중 IgG, IgM, IgA 등의 항체 수준이 높게 나타났다고 보고하였기에 고혈압에 대한 B세포의 역할에 대해서도 연구되었다 [47]. B세포를 결핍시킨 마우스는 AngII에 의한 고혈압 반응이 감소되었으며, B세포의 활성을 억제시키는 rituximab 약물을 처리한 쥐 또한 고혈압이 감소된 반응을 나타내었다 [48, 49]. 그러나 앞서 기술한 바와 같이 RAG-1 KO 쥐에 B세포를 이식한 경우에는 고혈압에 반응이 없었다는 결과도 있기 때문에 치료법으로써 B세포를 조절하는 방법은 좀 더 신중하게 고려하여야 한다.

7. 고혈압에서 주요조직들과 면역세포와의 관계

혈관의 긴장도와 경직성은 AngII, aldosterone, 사이토카인, 전단응력(shear stress) 등에 영향을 받으며, 이러한 조절인자들은 ROS 생성을 자극하고 NO를 감소시켜 혈관 수축을 일으킨다 (그림 1). 혈관의 수축과 이완의 균형이 정상적인 혈압을 유지하지만, 과도한 ROS는 염증인자 생성을 유도하고 나아가 혈관 섬유화 및 염증세포 축적을 일으킬 수 있으며, 내피 장애 및 혈관 수축으로 인한 고혈압이 유발될 수 있다. 앞서 기술한 바와 같이 염증세포가 유입되면, 섬유화 반응 및 혈관 수축력이 감소하여 고혈압 발생에 직접적인 영향을 줄 수 있다.


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그림 1. 고혈압 자극인자와 골수, 그리고 표적장기 사이의 관계
고혈압 자극에 의해 골수 내 단핵구의 이동이 자극되면, 단핵구는 혈관, 신장, 뇌에 축적되고, 대식세포, 수지상세포, 섬유세포 등으로 분화하여 염증자극을 일으키고, 조직에 손상과 섬유화를 일으킨다.


신장은 레닌-안지오텐신 시스템을 통해 혈류양을 직접 조절하는 기능을 가지기 때문에, 장기 기능과 고혈압 발생 사이의 중요한 관계가 있다. 고혈압 환자 및 고혈압 동물모델 모두 일반적으로 신장에 염증세포가 축적되는 현상이 나타나며, 앞서 기술한 바와 같이 여기에서도 산화스트레스 및 사이토카인의 작용이 중요한 작용한다.

중추 신경계에는 대식세포의 대뇌상주 형태인 미세아교세포(microglia)가 존재하며, 이 세포의 활성을 억제하였을 때, AngII에 의한 신경염증 및 고혈압 반응이 억제되었다 [50]. 대뇌의 몇몇 부분들은 고혈압 자극을 감지하고 신경 시스템을 조절하게 되며, 이러한 부위들은 전부 AT1R을 가지고 있어 AngII 자극에 대해 반응을 나타낸다. 이로 인한 염증성 사이토카인은 교감신경을 자극하고, 신장의 레닌-안지오텐신 시스템을 자극하여 혈압을 높이게 된다.

8. 결론

이러한 연구들을 통해 혈관, 신장, 대뇌 모두 고혈압에 밀접하게 연관되어 있으며, 그 모든 과정들 속에는 염증세포들의 작용이 포함되어 있다는 사실이 밝혀지면서, 염증세포의 제어를 통해 고혈압을 더욱 효과적으로 조절할 수 있다는 가능성을 얻게 되었다. 고혈압 환자 및 동물모델의 조직들에 유입된 염증세포 대부분이 골수로부터 유래했기 때문에, 골수와 다른 조직 간의 상호작용을 명확하게 밝혀줄 후속 연구들이 필요하며, 각 세포들이 갖는 특성들을 지속적으로 연구한다면, 부작용을 낮추고 더 효과적인 치료법을 개발할 수 있을 것으로 보인다.

9. 참고문헌

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강완석(2021). 고혈압의 면역조절 연구동향. BRIC View 2021-T36. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3923 (Nov 04, 2021)
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