[DEBUG-WINDOW 처리영역 보기]
즐겨찾기  |  뉴스레터  |  오늘의 정보 회원가입   로그인
BRIC홈 동향
써모 피셔 사이언티픽
배너광고안내
이전
다음
스폰서배너광고 안내  배너1 배너2 배너3 배너4
웹진 Vol.23, No.12 (2021년 12월) 발간
전체보기 뉴스 Bio통신원 Bio통계 BRIC이만난사람들 웹진(BioWave)
BRIC View
최신자료 동향리포트 학회참관기 리뷰논문요약 BRIC리포트 외부보고서
효과적인 면역 항암 치료를 위해 고려해야 하는 대사적 핵심 요소
효과적인 면역 항암 치료를 위해 고려해야 하는 대사적 핵심 요소 저자 유희찬 (연세대학교)
등록일 2021.10.19
자료번호 BRIC VIEW 2021-R34
조회 1275  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
종양미세환경에는 면역을 억제함으로써, 항종양면역반응을 억제하는 현상이 나타난다. 면역 세포가 종양 조직으로 침윤하기 어려운 점, 면역 기능이 약화된 소진된 면역세포가 종양에 축적되는 점, 면역 억제 수용체를 자극하는 리간드를 암세포가 발현하는 점 등에 의해 항종양면역반응이 억제된다. 만약 면역 억제반응을 유도하는 적대적 종양미세환경을 대사적으로 우회하여 항종양면역반응을 강화할 수 있다면 면역치료 요법과 함께 대사 항암 전략의 치료적 적용이 가능해질 것이다. 본 리뷰 논문에서 저자들은 면역관문억제제, 세포 주입 치료법 및 종양 용해 바이러스 사용 전략과 함께 항종양 활성을 갖기 위한 T 세포의 대사적 측면을 살펴보았으며, 관련되어 신규 치료 전략을 제시한다.
키워드: Immunometabolism, checkpoint blockade, adoptive cell therapy, oncolytic viruses, cancer metabolism, tumor microenvironment
분야: Cancer Biology/Oncology, Immunology

본 자료는 Metabolic barriers to cancer immunotherapy. Nat. Rev. Immunol. (2021), https://doi.org/10.1038/s41577-021-00541-y의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목 차

1. 서론
2. 종양미세환경에서 대사 상호작용(Metabolic relationships in the TME)
3. 면역관문억제제(Checkpoint blockade)
  3.1. 미토콘드리아 대사(Mitochondrial metabolism)
  3.2. 저산소 환경(Hypoxia)
  3.3. 해당 경로와 글루타민 분해 경로(Glycolysis and glutaminolysis)
  3.4. 기타 대사 경로(Other metabolic pathways)
4. 세포 주입 치료법(Adoptive cell therapy)
  4.1. 메모리 T 세포를 증가시키기 위한 대사 조절(Metabolic modulation to increase the generation of memory cells)
  4.2. 영양소 수준(Nutrient availability)
  4.3. 저산소 환경(Hypoxia)
  4.4. 종양미세환경 특이적 대사체(TME-specific metabolites)
5. 종양 용해 바이러스(Oncolytic viruses)
  5.1. 바이러스 증식 및 종양 용해능 증진(Enhancing viral replication and lytic capacity)
  5.2. 종양 용해 바이러스와의 병행 치료 요법(Combination therapy with OVs)
6. 향후 전망(Outlook)


1. 서론

2011년 미국 FDA가 처음으로 면역관문억제제(checkpoint inhibitor)를 승인한 이후 면역-항암 치료법은 크게 발전하였다. 항암 치료로서 면역관문억제 치료법은 CTLA4나 PD1/PDL1을 타겟으로 하는 항체를 단독으로 사용하거나 혹은 다른 치료법과 병용 투여하는 것이며, 현재까지 적어도 13종 이상의 암에 대해 사용을 허가받았다. FDA는 암세포를 용해시킬 수 있는 바이러스(oncolytic virus, OV)로서 talimogene laherparepvec (T-VEC)과 chimeric antigen receptor (CAR) T 세포를 주입하는 것을 특정 혈액암 환자에게 사용될 수 있는 치료법으로 승인하였다. 하지만 여전히 많은 암 환자들이 면역항암치료에 대해 치료적 효과가 나타나지 않고, 특히 혈액암이 아닌 일반 고형 암의 경우 치료 효과가 잘 나타나지 않았다. 이처럼 암세포가 항암면역치료에 반응하지 않는 이유를 설명하는 연구는 그동안 있어왔지만, 항암면역치료의 핵심인 T 세포의 기능과 분화를 조절할 수 있는 대사적 기능에 관한 연구는 아직 많이 이뤄지지 못했다.

면역항암치료 전략의 기본을 이루는 면역관문(checkpoint) 억제, 세포 주입 치료(adoptive cell therapy, ACT), 종양 용해 바이러스(oncolytic virus) 치료는 모두 effector T 세포를 매개로 하는 항암 효과에 의한 것이다. 환자의 T 세포든, 세포 주입 치료에 의해 도입된 T 세포든 항암 효과를 위해서는 종양미세환경(tumor microenvironment, TME)에 침투하여 그곳에서 살아남아야 한다. 그런데, 종양미세환경에서 나타나는 저산소 조건, 낮은 pH, 적대적 대사 환경 및 낮은 영양분 조건 등은 모두 T 세포가 적절한 항암 효능을 나타내기 어렵게 한다. 면역항암 치료를 이루는 각각의 치료법들은 아래와 같이 T 세포의 항암 효능을 증가시킨다.

1) CTLA4를 막는 것은 T 세포로 하여금 더 쉽게 항암 활성이 나타나게 한다.
2) PD1을 막는 것은 종양미세환경에서 PD1을 낮게 발현하는 T 전구 세포로 하여금 더 용이하게 항암 활성을 나타내게끔 한다.
3) 종양 용해 바이러스를 사용하는 것은 면역 체계가 항종양 활성을 갖게끔 한다.
4) 세포 주입치료의 경우 T 세포가 활성화되고 분열되는 과정을 거치지 않아도 항암 활성을 갖게끔 한다.

그러나 어떠한 경우에도 면역 세포들은 항암 면역 효과를 나타냄에 있어 분열해야 하는 대사적 스트레스와 종양 내부로 들어갔을 때 만나게 되는 적대적 대사 환경을 극복해야 할 운명에 처한다 (그림 1). 현재까지 항암면역 치료에 있어 T 세포가 직면하는 적대적 대사 환경을 어떻게 해결할 것인가에 대한 답은 나와 있지 않은 상태이다. 종양미세환경에서 항종양 면역 반응을 더 끌어올릴 수 있다면 현재의 면역 치료요법 효과를 더 증진시킬 수 있을 것이다.

본 리뷰 논문에서 저자들은 항종양 면역 기능을 위한 T 세포에서의 대사 경로를 살펴보았다. 특히 허가된 면역 치료요법인, 면역관문억제제(checkpoint blockade), 세포 주입 치료(adoptive cell therapy), 종양 용해 바이러스(oncolytic virus)를 적용함에 있어 T 세포의 어떤 대사 경로가 중요시 되는지 살펴보았다. 또, 이를 바탕으로 어떻게 대사적 제한 요인을 해소해야, 항종양 면역 반응을 끌어올릴 수 있을지 살펴보았다.


upload_image
그림 1. 면역치료요법 종류에 따라 고려해야 하는 대사적 요소

 

2. 종양미세환경에서 대사 상호작용(Metabolic relationships in the TME)

암세포의 특징은 지속적인 에너지를 사용하며, 죽음을 피하고 끊임없는 분열하는 것이다. 오랫동안 암세포의 대사가 종양미세환경을 조절할 수 있음이 알려졌다. 하지만 대사적으로 변화된 조직이 면역세포와 같은 정상 세포에 미치는 영향에 관한 연구는 아직 많이 이뤄지지 못했다. 최근에서야, 영양소와 대사체가 면역세포와 상호작용하고, 이러한 현상이 암세포가 면역을 회피하는 과정에 중요한 역할을 하고 있음이 밝혀졌다. 암세포가 포도당을 사용함에 있어, 더 효율적인 에너지 생산 방법인 산화적 인산화 경로(oxidative phosphorylation)를 사용하지 않고, 해당 경로(glycolysis)만을 사용하여 ATP를 생산하는 현상을 '와버그 현상'이라고 한다. 암세포가 해당 경로만을 지나치게 의존함에 따라 종양미세환경은 영양소 고갈, 면역억제 효과를 갖는 대사체가 농축되는 결과를 야기한다. 그러나, 종양미세환경에서 영양소나 산소의 공급 정도는 균질하지 않고, 대사적으로 다른 성향을 갖는 암세포 구성으로 인하여 결핍되는 영양소나 저산소 조건이 다르게 나타난다. 이처럼 영양소 제한 현상이 있는 암 조직에 위치하는 면역 세포의 경우 그 분화나 기능에 영향을 받게 된다. 한편, 특정 영양소의 경우 마우스 췌장암 연구에서 밝혀진 바와 같이, 혈장에 비해 그 농도가 매우 높아지는 경우도 있다. 예를 들어 암세포가 포도당을 많이 대사하고 그 결과 젖산을 과도하게 생산하게 되면 종양미세환경은 그 산도(pH)가 낮아지게 된다. 낮은 pH는 면역세포의 용해 기능 및 사이토카인 생산 기능을 감소시킨다. 또 젖산은 산도를 낮추는 역할 외에도 면역관용을 일으키는 M2 타입의 대식세포를 증가시키며, regulatory T 세포가 낮은 포도당 환경에서도 기능을 유지하게끔 한다. 또, 암세포는 빠른 세포 분열을 위한 혈액 공급이 필요한데, 이를 위해 신생 혈관이 생기게끔 하는 요소를 종양미세환경으로 분비한다. 그 결과 미성숙한 혈관이 과도하게 만들어지게 되고, 그 결과 종양 조직에서 저산소 환경이 발생하는데, 이는 면역 억제 효과를 더욱 강화한다. 놀랍게도 이 같은 대사적 변화가 effector T 세포에 대해서는 치명적이지만, 면역 억제 기능을 갖는 regulatory T 세포나 M2 대식세포와 같은 혈구 세포에 대해서는 그렇게 치명적이지 않다.

T 세포는 분화 정도에 따라 특정 대사 경로에 의존하는 정도가 달라진다. 일반적으로 naive T 세포의 경우 휴지기 상태인데 이때는 최소한의 대사 활성을 나타낸다. 반대로 이제 막 활성화된 effector T 세포의 경우 포도당 섭취 및 해당 경로 대사 활동이 증가하여 ATP 생산 및 단백질 합성, 사이토카인 생산이 많아진다. 동시에 아미노산 생산 및 후성유전체 변화를 야기할 수 있는 물질과, 세포 신호전달, 생합성 반응 관련된 물질들이 TCA 회로 경로로부터 생산된다. 포도당 대사가 활발해짐에 따라 아미노산으로서 글루타민의 대사 역시 증강되는데, 글루타민은 TCA 회로 경로에 참여하여 α-ketoglutarate를 생산한다. α-ketoglutarate는 후성유전체 조절에 관여하는 주요 대사체 이다. 또 naive 및 effector T 세포 모두는 지질을 섭취하거나 내부에 저장된 지방을 산화시켜 에너지로 사용할 수 있다. 산소가 있는 조건에서 β-oxidation은 ATP를 생산하는 매우 효율적인 방법이다. effector T 세포의 경우 세포 분열, 분화, 면역 기능을 나타냄에 있어 다양한 대사 경로를 활용하게 된다.

하지만 모든 형태의 T 세포가 자극을 받아 활성화된 후 위와 같은 일정한 패턴의 대사 변화를 나타내는 것은 아니다. regulatory T 세포의 경우 해당 경로보다는 지질 산화를 통해 대사적 활성을 유지한다고 알려져 있다. 이를 통해 regulatory T 세포는, CD4+ T 세포나 CD8+ T 세포와 다르게 적대적 종양미세환경에서도 그 기능을 유지할 수 있다고 여겨진다. 주목할 것은 regulatory T 세포의 대사는 아직 잘 알려지지 않았으며, 특히 조직 안에서 또는 질병 단계에 따라 그 대사가 어떻게 되는지는 아직 잘 모른다는 것이다.

세포가 어떤 화학주성에 따라 움직이거나(chemotaxis) 물리적으로 이동할 때 상당한 에너지가 필요하다고 알려져 있다. 따라서 비장, 림프절과 같이 secondary lymphoid organs (SLOs)에서 T 세포가 이동할 때 T 세포의 대사가 중요할 수 있다. native T 세포가 활성화되는 과정에서 PI3K-AKT-mTOR 신호전달 체계가 작동하여 CD62L, CCR7, S1P1과 같이 SLO에 머무르게 하는 수용체의 발현은 낮아지고, 동시에 케모카인 수용체인 CXCR3, CCR5의 발현이 높아져 T 세포가 SLO를 떠나게 만든다. 반대로, effector T 세포가 long-lived memory T 세포로 전환될 때는 mTOR 신호전달이 낮아지고, CD62L, CCR7 수용체의 발현이 높아져 면역 감시가 잘 일어날 수 있게 한다. 이 과정에서는 IL-15라고 하는 memory T 세포의 분화를 촉진하는 사이토카인이 작용하여 미토콘드리아 산화적 인산화 대사를 증가시킨다고 알려져 있다. memory T 세포의 경우, 포도당과 아미노산, ATP 수준을 mTOR 복합체를 통해 감지하고 미토콘드리아 산화적 인산화 대사를 증가시키는 것이 대사적으로 스트레스 받는 상황에서 효율적으로 작동하는 것으로 알려져 있다. 대다수의 long-lived T 세포의 경우 에너지 생산을 위해 미토콘드리아 산화적 인산화 과정을 의존한다고 알려져 있다.

요약하자면, T 세포는 활성화되고, 분열하고, 분화하고, 면역 감시 활동을 할 때 다양한 영양소원을 사용한다. 이러한 각 단계마다 주요하게 사용되는 대사 경로가 다르므로, 조직 및 영양소 접근성에 따라 T 세포의 분화와 기능은 달라질 수 있다. 이러한 대사적 측면은 특히 항종양 면역 반응에 있어서 중요하다. 왜냐하면, 종양미세환경에서는 T 세포의 활성화, tissue homing, 항원 인식, 면역 반응이 잘 나타나지 않기 때문이다.

3. 면역관문억제제 (Checkpoint blockade)

면역관문이라고 하는 것은 일반적으로 T 세포와 같은 면역세포가 면역 억제를 나타내게끔 하는 수용체로서 자가면역질환 및 면역 관련 병리현상이 나타나지 않게 하는 데 중요하다. 하지만 암에 대해서, 면역관문은 항종양 면역기능을 약화시킨다. 종양미세환경 안의 다양한 세포에서 면역 관문에 결합하는 리간드가 발현된다. 본 리뷰에서 저자들은 임상에서 실제 적용되고 있는 CTLA4와 PD1을 타겟으로 하는 주요 면역관문억제제에 초점을 맞춰 설명한다.

면역관문억제제는 기본적으로 종양 내에 이미 침윤해 있으면서 항종양 면역 반응을 나타낼 수 있는 T 세포 의존적이다. 하지만 어떤 암환자의 경우에는 항종양 활성을 나타낼 수 있는 T 세포가 너무 적거나, 아니면 면역 반응을 나타내지 못하는 상황일 수 있다.

종양미세환경 내에서 다양한 이유로 면역 관문 억제제의 효과가 감소되는데, 낮은 pH, 산소 및 포도당을 포함한 영양분에 대한 낮은 접근성, 면역 반응을 억제하는 대사체 역시 T 세포로 하여금 제대로 면역 반응을 나타내지 못하게 한다. 또한 T 세포 안에서 자체적으로 면역 관문이 활성화될 경우 대사적 장애물이 생성될 수도 있다. 예를 들어 CTLA4나 PD1이 활성화 되는 경우 AKT 신호전달 경로나 PI3K 신호전달 경로 활성이 감소하여 해당 경로가 억제되며, 동시에 지질 산화 경로가 활성화된다. CTLA4는 SLOs에 존재하는 T 세포의 CD28 수용체와 결합하여, T 세포가 활성화되는 과정에서 필수적인 해당 경로를 억제하여 effector T 세포로의 충분한 분화를 막는다. PD1의 경우 T 세포가 지속적인 활성 자극을 받는 경우 후기에 발현이 증가하는데, 종양에서 종양미세환경을 구성하는 다양한 세포로부터 PDL1이 발현되고, T 세포의 PD1 수용체에 PDL1이 결합하여 면역 억제 효과가 나타난다. 그 결과 T 세포 활성화에 필요한 해당 경로 활성이 감소하고, 그 결과 면역 반응이 억제된다. CTLA4와 PD1이 궁극적으로 T 세포의 해당 경로 활성을 억제하므로, CTLA4나 PD1을 타겟으로 하는 면역관문억제제와 함께, 해당 경로를 강화시키는 전략이 치료적 접근법으로 가능할 것이다.

3.1. 미토콘드리아 대사(Mitochondrial metabolism)

미토콘드리아는 ATP 에너지 생성뿐만 아니라 지질, 단백질, DNA 및 RNA 생성에 필수적인 전구체들을 생산한다. 또한 DNA 손상, 영양소 및 산소 결핍, ER 스트레스, 산화적 스트레스 등 다양한 대사적 스트레스 상황에 대응하기 위해 필수적인 세포 내 소기관이다. 이에 미토콘드리아 기능 변화는 세포의 생존과 기능에 깊은 영향을 미친다. 예를 들어, 마우스에서 생성된 종양 주변의 종양미세환경에서 분리된 T 세포의 경우, 정상 T 세포와 비교하여 감소한 미토콘드리아 기능 및 감소된 구조적 복잡성이 관찰된다. 그 원인은 미토콘드리아 재생과 관련된 유전자의 전사 활성을 조절하는 PGC1α라고 하는 단백질의 활성이 감소했기 때문이다. 이러한 변화는 T 세포가 소진(exhasted)된 정도와 비슷한 정도로 나타났고, 특히 만성 바이러스 감염과 같이 exhausted T 세포가 유도될 수 있는 조건에서 미토콘드리아 기능 소실이 두드러졌다. PD1 수용체를 막는 치료로서는 T 세포의 미토콘드리아 기능 손실을 막을 수 없었다. 하지만 T 세포의 미토콘드리아 재생을 증강시켜주는 처리를 한 경우, PD1에 대한 면역관문억제제가 효과적으로 작용하였으며, T 세포 그 자체로도 항암 효과를 보임이 확인되었다. 이와 비슷한 연구들이 있었는데, 이러한 연구 결과들은 모두 T 세포의 미토콘드리아 기능을 강화하는 것이 exhausted T 세포 단계를 벗어나 대사적으로 더 건강한 형태로 암세포와 영양분 경쟁에서 우위를 점하고, PD1을 타겟하는 면역관문억제제의 효과를 극대화시킬 수 있음을 보여주었다.

3.2. 저산소 환경(Hypoxia)

미토콘드리아의 산화적 인산화 대사에 있어서 산소가 필수적이다. 그러나 산소는 종양미세환경에서 종종 결핍되어 있음이 알려져 있다. 종양 역시 암이 어떤 조직으로부터 유래했는지, 또 종양 안에서도 그 물리적 위치에 따라 저산소 환경은 다르게 조성된다. 저산소 환경은 일반적으로 종양 내부 핵심으로 들어갈수록 증가한다고 알려져 있다. 미성숙한 혈관 생성에 따라 산소가 잘 공급되지 못하고, 종양 자체가 산소를 많이 소비하는 경우일수록 저산소 환경은 증가한다. 마우스 종양 모델 연구 역시, 종양 세포로 하여금 산화적 인산화 경로가 활성화될 수록 저산소 환경이 발생하였고, 이에 따라 exhausted T 세포가 더 많이 발견됨을 보고하였다. 또 이 경우 PD1 면역관문억제제의 효과가 감소한다. 이러한 결과는 실제 산화적 인산화 대사가 높은 종양을 가진 환자일수록 PD1 면역관문억제제에 대한 반응이 떨어진다는 임상 결과와도 잘 맞는다.

산소는 미토콘드리아 기능 및 이에 따른 에너지 및 후성유전학 변화를 결정하는 주된 요인이기 때문에 T 세포의 기능 및 분화에 매우 중요하다. 따라서 저산소 환경을 제거하는 것은 항종양 면역 기능을 강화시킬 수 있는 방법이 된다. 예를 들어 종양 조직에 산소를 공급하는 경우 면역억제 대사체인 아데노신(adenosine)이 감소하는 결과가 쥐를 이용한 폐암 모델에서 확인되었다. 이 경우 CD8+ T 세포의 종양 조직 침윤이 증가하고 사이토카인 생산 증가 및 regulatory T에 의한 면역억제 반응이 감소하였고, 결과적으로 쥐의 생존을 증가시킬 수 있었다. 또, 종양이 발생한 쥐에 미토콘드리아 산화적 인산화 대사를 억제할 수 있는 metformin을 처리한 경우, 종양의 저산소 정도가 감소하고 PD1 면역관문억제제에 대한 T 세포의 반응이 개선되었다.

종합하면, 이러한 연구 결과들은 불충분한 산소 조건이 T 세포의 활성을 억제하고 exhausted T 세포를 양산하여 결과적으로 면역관문억제제의 반응 가능성을 낮출 수 있음을 암시한다. 따라서 종양 조직의 대사 프로파일을 결정할 수 있다면 면역관문억제제에 반응할 만한 환자군을 구분할 수 있고, 가능한 병용 요법을 선택하는 데 중요한 기준이 될 것이다.

3.3. 해당 경로와 글루타민 분해 경로(Glycolysis and glutaminolysis)

일반적으로 종양미세환경에서 암세포가 effector T 세포 보다 더욱 포도당을 더 잘 사용한다고 알려져 있다. CD4+나 CD8+ effector T 세포의 경우 세포 분열 및 사이토카인 생산을 위해서는 해당 과정에서 만들어지는 중간 대사체가 필요하다. 예를 들어 2-phosphoenolpyruvate (PEP)는 해당과정 중간 대사체로서 칼슘 신호전달과 NFAT라는 전사인자가 T 세포를 활성화시키는데 필요한 수용체 발현에 중요한 역할을 한다. 종양 세포가 해당 경로를 활성화시킬 수록, 이와 맞물려 젖산(lactate)이 대량으로 만들어진다. 실제로 혈장의 젖산 농도는 종양의 크기가 클수록 높아지는 경향성이 환자 데이터를 통해 확인되었다. 젖산은 CD4+ 및 CD8+ effector T 세포에 대해 면역 반응을 억제하는 방향으로 작용한다. 젖산은 effector T 세포로 하여금 젖산을 사용하는 과정에서 NADH를 생성하며, NAD+를 고갈시키게 된다. 그러나 regulatory T 세포의 경우 높은 젖산이 존재하는 환경에서도 미토콘드리아 대사를 통해 지속적으로 NAD+를 만들어 낼 수 있다. 젖산을 세포 외부로 방출하는 데 관여하는 MCT1이라는 젖산 수송체를 regulatory T 세포에서 결핍시킨 경우, 젖산이 높은 종양미세환경에서 나타나는 면역억제 현상을 완화할 수 있었다. 이같이, 젖산 수송체를 막는 경우, 종양미세환경이 산성화되는 것을 막을 수 있었고, 면역관문억제제제의 효과를 증가시킬 수 있었다.

글루타민은 세포 기능에 필수적인 아미노산으로서 에너지 생성뿐만 아니라 중간 대사체 공급에 있어서도 매우 중요하다. 세포 내로 들어온 글루타민은 glutaminase라는 효소에 의해 글루타메이트(glutamate)로 바뀌고 다시 α-ketoglutarate로 전환되어 TCA 회로에 참여한다. 이로써 지질, 핵산, 단백질 등 다양한 대사체가 생성될 수 있다. 글루타민 대사는 T 세포 활성화에 필수적이고 따라서 암세포의 과도한 글루타민 섭취에 의한 글루타민 결핍은 결과적으로 T 세포의 활성을 억제하게 된다. 마우스 대장암 모델 연구에서 글루타민 유사체인 6-diazo-5-oxo-l-norleucine 을 처리한 경우, 암세포에서 글루타민을 사용하는 많은 효소 활성을 억제함에 따라 포도당과 글루타민 대사를 전반적으로 억제하여 종양미세환경에서 이들 영양분의 농도를 높일 수 있었다. 이 경우 항종양 면역 활성이 증가되었다.

3.4. 기타 대사 경로(Other metabolic pathways)

메티오닌(methionine)의 경우 필수 아미노산으로서 T 세포의 분화에 필수적이다. T 세포 내 메티오닌의 레벨이 감소하는 경우 메틸 그룹을 부착하여 후성유전체 변화를 유도할 수 있는 전구체인 S-adenosyl-l-methionine (SAM)이 감소하여, T 세포 분화에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어 메티오닌이 적게 주어진 환경에서 배양된 T 세포나, 종양으로부터 분리된 T 세포의 경우, 낮은 메티오닌 및 SAM 농도를 나타냈고, 결과적으로 H3K79me2라는 히스톤 수식 정도를 감소시켜 STAT5의 발현을 낮추었다. STAT5는 T 세포가 IL-17, IL-15와 같은 사이토카인에 대해 반응하여 memory T 세포로 분화되는데 필수적이다.

아르기닌(arginine) 결핍 역시 T 세포의 분열을 억제한다. 종양미세환경에서 myeloid-derived suppressor 세포의 경우 Arginase 1이라는 효소를 발현하는데, 이 효소에 의해 종양 조직 내 아르기닌 농도가 감소되어 있는 경우가 있다. 이 경우 Arginase 1 효소 억제제를 사용하여 아르기닌 수준을 증가시킬 경우, 면역관문억제제의 효과를 증가시킬 수 있었다.

4. 세포 주입 치료법(Adoptive cell therapy)

세포 주입 치료에 사용되는 T 세포는 종양조직에서 나타나는 대사적 장애를 경험하지 않고, 영양분이 충분한 외부(in vitro)에서 활성화되고 증식되어 항암치료에 사용된다. 일단 이렇게 배양된 T 세포가 몸에 주입되면, 이 세포들은 반드시 종양으로 이동하여 영양분이 결핍된 종양미세환경에서 면역 반응을 나타내야만 한다. 세포 주입 치료는 T 세포가 종양 조직 안에서 분열하고 활성화하는 것을 막는 대사적 장애를 우회하는 독특한 장점이 있다. 이러한 과정은 주입되기 전 T 세포의 대사를 강화시키거나 이식된 T 세포의 대사를 강화시키는 전신 요법을 시도함으로써 가능하다.

4.1. 메모리 T 세포를 증가시키기 위한 대사 조절(Metabolic modulation to increase the generation of memory cells)

이식된 T 세포가 계속해서 살아남고, memory T 세포로 분화되는 것이 세포 주입 치료에 있어 가장 중요한 요소이다. 예를 들어, CAR T 세포가 계속해서 살아남는 것은 종양을 제거하고 환자의 생존을 증가시키는 것과 연관되어 있다. 많은 연구들이 T 세포가 memory T 세포로 성공적으로 분화하는 것이 특정 대사 경로(산화적 인산화 대사 경로)가 활성화되는 것과 연관되어 있음을 증명하였다. 예를 들어, IL-15가 미토콘드리아 재생을 촉진하고 carnitine palmitoyltransferase 1A (CPT1A)이라는 효소의 발현을 증가시키는데, 이는 지질 산화 대사 경로와 연관이 있다. memory T 세포에 있어 CPT1A는 해당 경로로부터 산화적 인산화 대사 경로로 전환을 도우며, 이런 대사적 변환은 T 세포 배양 방식이나 유전적 교정 방식으로 이뤄질 수 있다.

해당 대사 경로를 억제할 수 있는 저해제인 2-deoxy-d-glucose를 사용하거나, 미토콘드리아 활성 산소종(mitochondrial reactive oxygen species)의 발생을 감소시킨 세포 배양 조건은 세포 주입 치료에 사용된 T 세포의 줄기세포능과 항종양 면역 활성을 더 잘 유지하게끔 하였다. 실제 임상에서 CD19를 타겟으로 하는 CAR T 세포 주입 치료제의 경우 에너지 생산을 위해 해당 경로를 의존하지만, memory T 세포로부터 유래한 CAR T 세포의 경우 주로 산화적 인산화 경로를 의존하는 것이 보고되었다. T 세포를 배양하여 증폭시키는 단계에서 약간의 변형을 가하여, IL-15나, IL-17, 또는 아르기닌(arginine)을 처리한 경우 산화적 인산화 대사 경로를 강화할 수 있고, 이 경우 memory T 세포를 상당 부분 유지할 수 있었다. rapamycin 약물을 처리하여 mTOR 신호전달 경로를 억제한 경우 역시 산화적 인산화 대사 경로를 활성화시키고, 미토콘드리아 양 및 기능을 증강시켜, memory T 세포로 분화를 증가시킬 수 있었다.

하지만, 현재 사용되는 세포 주입 치료를 위한 일반적인 세포 배양 조건은 효과적으로 long-lived memory T 세포를 생산하는 데 적합하지 않을 수 있다. 일반적인 배양액은 인간 혈장이 4.5-5.5mM 포도당 농도를 가지는 데 반해, 25mM 정도로 많은 포도당을 함유하며, 아미노산이나 다른 영양분 역시 고농도로 함유한다. 2-deoxy-d-glucose로 세포 주입 치료 전 T 세포의 해당 경로를 억제한 경우 주입된 세포에 의해 종양 제거율이 증가했다. 이는 T 세포 분열에 있어 고농도의 포도당이 어쩌면 잠재적 부작용이 있음을 암시한다. 비슷하게 T 세포를 짧은 기간 배양한 경우가, 긴 기간 배양한 경우보다 더 치료효과가 높았다.

따라서 CAR T 세포를 대사적으로 조절하든가, 배양 조건의 영양분 조건을 변경하는 것은 memory T 세포의 비율을 높이고 결과적으로 세포 주입 치료의 효과를 높일 수 있다.

4.2. 영양소 수준 (Nutrient availability)

해당 경로가 활성화된 종양은 종양미세환경에서 T 세포의 이동 및 세포 독성 능력이 감소됨에 따라 세포 주입 치료에 대한 저항성이 나타낸다. 따라서 낮은 포도당 농도를 극복할 수 있게끔 조작된 T 세포라면, 이러한 종양미세환경을 극복하고 항종양 면역 활성을 나타낼 수 있을 것이다. 종양 조직에서 낮은 농도의 포도당은 T 세포 내의 PEP 대사체의 수준을 감소시키고, T 세포가 활성화될 때 필요한 신호 전달 경로의 활성을 저하시킨다. 만약 T 세포 내 PEP 대사체를 증가시킬 수 있다면 세포 주입 치료 효과를 개선할 수 있을 것이다. 실제로, oxaloacetate를 PEP로 전환시킬 수 있는 효소인 phosphoenolpyruvate carboxykinase 1 (PCK1)을 과발현시킨 후 이식된 T 세포는 세포 내 PEP 수준을 높게 유지할 수 있었고, 종양 조직에서 T 세포가 생존하고 면역 반응을 잘 나타낼 수 있었다. 또, CAR T 세포를 종양미세환경과 유사한 환경에서 배양함으로써, 미리 T 세포로 하여금 대사적 결핍 상황에 대해 적응시킬 수 있다. 예를 들어, 낮은 글루타민 농도에서 배양된 T 세포의 경우, 일반적인 배양액에서 증식된 T 세포와 비교하여 더 나은 치료적 효과를 가져왔다. 이처럼, 낮은 영양소 조건에서 배양된 세포는 memory T 세포와 유사한 표현형을 가지며 이식된 후 더 용이하게 치료적 효과를 나타내는 것으로 여겨진다.

앞서, 면역관문억제제 치료에 있어 T 세포의 해당 경로 의존성을 줄임으로써 항종양 면역 활성을 증가시킬 수 있었던 것처럼, 세포 주입 치료 역시 비슷한 전략이 유효함을 알 수 있다.

4.3. 저산소 환경(Hypoxia)

앞서 언급하였듯이 저산소 환경은 T 세포의 기능에 있어 장애가 된다. 저산소 환경에 대한 세포 대응 기전은 상당 부분 hypoxia-inducible factor 1α (HIF1α)에 의해 매개된다. 저산소 환경에서 세포는 분열 속도, 세포 내 대사 경로 등을 변화시켜 세포 죽음 및 손상으로부터 회피하려 한다. 이러한 적응력은 특히 산소 농도가 0.3%까지 감소할 수 있는 고형 암에서 특히 중요하다. 현재 임상에서 승인된 CD19을 타겟으로 하는 CAR T 세포 주입 치료법의 경우 저산소 환경에서 낮은 세포 분열 속도, 낮은 면역 반응을 나타낸다. 이 같은 점은 고형 암에 대해 CAR T 세포 치료 요법을 적용하기 어렵게 만든다. 저산소 환경에 미리 노출시킨 T 세포 주입 치료 요법의 경우, 고형 암에 대해 더 나은 치료 결과를 유도할 수 있었다. HIF1α를 결핍시킨 T 세포를 마우스 종양 모델에 주입한 경우, T 세포가 종양에 덜 침윤되고 암 크기가 대조군 보다 더 커지는 결과를 보였고, 이는 T 세포가 저산소 환경에 적응하는 것이 T 세포 면역 반응에 중요함을 나타낸다.

4.4. 종양미세환경 특이적 대사체(TME-specific metabolites)

종양미세환경에 존재하는 특정 대사체에 의해 T 세포의 면역 반응이 억제되기도 한다. 세포막에 존재하며 효소 기능이 있는 CD39와 CD73의 경우 ATP를 adenosine으로 대사할 수 있다. 이들 수용체는 regulatory T 세포, B 세포, tumour-associated macrophages, 암세포, 암 조직의 혈관세포에서 발현된다. ATP 그 자체는 면역을 증강시키는 효과가 있지만, 그 대사된 형태의 adenosine은 면역세포의 면역 반응을 감소시키는 효과가 있다. 예를 들어, 마우스에서 adenosine A2A 수용체를 길항하는 것과 CAR T 세포 주입 치료법을 병행하는 경우 항암 효과가 증가되는 결과를 낳았다 (그림 2).

또한, 종양미세환경에서 암세포의 과도한 이온 채널 활성과 죽은 세포로부터 터져 나온 이온들에 의해 형성된 불균형한 전해질 상태는 T 세포의 기능에 영향을 미친다. 그 이유는 Ca2+과 관련된 신호 전달 경로는 T 세포의 생존과 기능에 중요하기 때문이다. 실제로 T 세포에 K+ 이온을 배출시키는 채널을 과발현시킨 경우 T 세포로부터 인터페론 감마 생산이 증가하였고, 결과적으로 세포 주입 치료의 효과가 증가하였다.


upload_image
그림 2. 대표적 면역억제 대사체인 Adenosine의 항종양면역 억제 기전

 

5. 종양 용해 바이러스(Oncolytic viruses)

종양 용해 바이러스는 암세포를 특이적으로 감염시키고 용해시킨다. 암세포가 죽는 것은 면역 반응 매개에 의한 것이며, 이는 면역 기억 반응을 포함하여 CD8+ T 세포에 의해 유도되는 적응 면역 반응 때문이다. 최초로 종양 용해 바이러스가 적용되었던 암 조직뿐만 아니라 암이 전이 된 조직 역시 CD8+ T 세포에 의해 치료될 수 있다고 여겨진다. 따라서 세포 주입 치료와 함께, 종양 용해 바이러스를 사용하는 것은, 암 조직에 면역 세포 침윤이 거의 없거나 매우 적은 환자에 대해, 신규 항암 면역 반응을 유도하고 암세포를 용해시킬 수 있으므로 매우 희망적인 치료 전략으로 여겨진다. 종양 용해 바이러스 주입에 따라 T 세포에 의한 항바이러스 및 항종양 면역 반응이 유도되려면, naive T 세포가 반드시 적절히 활성화되고, 성숙하여 암 조직까지 이동할 수 있어야 한다. 그 후 T 세포는 앞서 언급한 대사적 장애를 직면하게 된다.

5.1. 바이러스 증식 및 종양 용해능 증진(Enhancing viral replication and lytic capacity)

종양 용해 바이러스 치료 연구의 상당 부분은 바이러스 증식과 암세포 용해능과 관련된 부분이었다. 그러나 종양 용해 바이러스 치료에 있어서 얼마만큼의 바이러스 증식과 암세포 용해능이 필요한 것인지 그 메커니즘이 완전히 밝혀지지 않았다. 최근에서야, 종양 용해 바이러스 치료 효과를 증가시키기 위한 대사 조절 연구가 시작되었다.

암세포의 대사를 산화적 인산화 경로로 치우치게 바꾸는 것은 암세포로 하여금 종양 용해 바이러스 치료에 좀 더 반응하게끔 만든다. 마우스 종양 모델에서 OV Newcastle disease virus (NDV) 라는 종양 용해 바이러스와 함께 pyruvate dehydrogenase kinase 저해제를 사용하여 산화적 인산화 경로를 의존하게끔 만든 경우, NDV 종양 용해 바이러스의 증식을 더욱 증가시켰다. 또한 암세포의 포도당 섭취와 젖산 분비를 감소시킨 경우, 종양을 가진 마우스는 더 오래 생존하였고, NDV 종양 용해 바이러스 치료에 대해 더 나은 효과를 나타냈다. 암세포에 DCA와 종양 용해 바이러스를 병용 투여하는 경우 역시 종양 용해 효과가 증가되었다. 비슷하게 암세포의 해당 경로를 2-deoxy-d-glucose로 억제하였을 때도 종양 용해 효과가 증가되었다. 산화적 인산화 과정이 강화된 종양의 경우 저산소 조건이 확대될 수 있고 이는 T 세포 면역 반응을 억제할 수 있다. 따라서 단순히 암세포의 산화적 인산화 과정을 강화시키는 것이 아니라, 암세포의 산화적 인산화 대사가 종양 용해 바이러스 치료를 적용함에 있어 적절한 기준이 될 수 있는지 규명하는 것이 선행되어야 한다.

대사 경로나 대사 수송체의 발현 또는 활성을 조절함으로써, 바이러스의 증식과 암세포 용해에 필수적이지만, 그동안 알지 못했던 새로운 대사 경로 또는 대사체를 발견할 수 있다. 예를 들어, vaccinia 바이러스는 효과적인 증식을 위해 포도당 및 해당 경로가 아닌 글루타민과 TCA 회로 대사 경로를 필요로 한다. 크리스퍼(CRISPR) 검색법을 적용한 결과, 아연 수송체인 SLC30A1 유전자를 결핍시킨 암세포에서 vesicular stomatitis 바이러스의 증식 및 종양 용해 반응이 현저히 감소하는 것이 관찰되었다. 이와 같은 연구는 향후 바이러스의 증식 및 종양 용해 반응을 증가시키고, 종양 용해 바이러스에 반응할만한 종양 및 환자가 누구인지 구분하는 데 도움을 줄 수 있을 것이다.

5.2. 종양 용해 바이러스와의 병행 치료 요법(Combination therapy with OVs)

종양 용해 바이러스가 만약 DNA 바이러스 형태라면, 면역반응 또는 세포 대사를 변화시킬 수 있는 또 다른 유전자를 끼워 넣을 수 있을 것이다. 예를 들어, herpesvirus를 기본으로 하며 흑색 종 치료에 승인을 받은 종양 용해 바이러스 치료법인 T-VEC의 경우, 면역 증강 사이토카인인 GM-CSF을 발현하는 유전자를 함께 가지고 있다. 이는 수지상 세포로 하여금 보다 더 활성화되게 하고 항원 게시가 용이하도록 돕는다. 또 다른 시도로서 다른 사이토카인을 발현시키거나, 심지어 PD1을 타겟으로 하는 항체를 발현하게끔 하는 유전자를 종양 용해 바이러스에 포함시키는 연구도 있었다. 비슷하게 대사를 변화시키는 유전자를 포함시킬 수 있을 것이다. 종양 용해 vaccinia 바이러스에 면역 반응을 조절할 수 있는 대사 호르몬인 렙틴(leptin)이 발현되게끔 한 경우, 종양미세환경이 변화되어 결과적으로 항종양 면역 반응이 개선된다는 보고가 있었다.

vaccinia 바이러스, NDV, vesicular stomatitis 바이러스를 포함하여 대다수의 종양 용해 바이러스는 종양 조직에서 혈관 구조를 망가뜨리는 것으로 알려졌다. 연구 초기 이러한 현상은 종양 내 바이러스 증식을 돕고 암세포의 죽음을 더욱 잘 유도한다고 여겨졌다. 그러나, 이는 지엽적인 저산소 환경을 유도하여 면역 세포 침윤을 억제할 수 있다고 생각된다. 실제로 마우스 종양 모델에서 혈관 생성을 정상화시킬 수 있는 thrombospondin 1 단백질을 처리한 경우, NDV 종양 용해 바이러스 치료는 저산소 환경 발생이 감소하였고, 암세포의 성장이 억제되었으며, CD8+ T 세포의 침윤이 대조군에 비해 더욱 증가하는 것이 관찰되었다. 이러한 연구는 종양 용해 바이러스 치료법을 적용함에 있어, 종양 조직으로 면역 세포 침윤을 위해 산소 투과도를 조절하는 것이 중요함을 암시한다.

대사적 측면과 맞물려 종양 용해 바이러스를 적용하는 연구는 점차 확대되는 분야이다. 이러한 연구들에서 확인된 치료적 개념은 향후 종양 용해 바이러스에 반응할 환자군을 구분하는 데 도움을 줄 수 있을 것이다. 종양 용해 바이러스 T-VEC은 현재 PD1을 타겟으로 하는 면역관문억제제와 병용 투여하는 것이 현재 연구되고 있다. 종양 용해 바이러스와 CAR T 세포 주입 치료법이 병용되는 것 역시 고려될 수 있다. 또한 종양 용해 바이러스로 하여금, RANTES, IL-15, TNF, IL-2와 같은 사이토카인을 함께 발현하게 하는 것은, CAR T 세포로 하여금 더욱더 용이하게 종양 조직으로 이동하고, 생존하는 데 도움을 줄 것이다.

6. 향후 전망(Outlook)

최근 몇 년 동안 면역대사(immunometabolism)는 대사가 면역 반응을 조절할 수 있다는 개념을 제공할 뿐만 아니라, 다양한 치료적 적용이 가능하다는 점에서 주목받았다. 또한 동시에 암세포의 대사를 공략할 수 있다는 것은 매력적인 치료 전략으로 여겨졌다.

먼저 이러한 면역대사가 치료적 전략으로 발전하기 위해서는 다양한 성질을 갖는 환자군을 이해할 수 있어야 한다. 암 조직이 해당 경로를 얼마나 많이 의존하는지, 그리고 암 조직 안에서도 서로 다른 대사 의존성이 나타나는지, 같은 암 종류라 하더라도 환자별로 그 대사적 경향이 다른지, 같은 환자라도 암 조직에 따라 성격이 다른지 등을 고려해야 한다. 어떻게 이런 정보들을 얻고, 종합하여 종양 특이적인 대사 경로를 공략하며 효과적인 면역치료 전략을 세울 수 있을 것인가? 연구에 따르면 암세포가 산화적 인산화 과정이 강화되어 있는 환자의 경우, PD1 면역관문억제제 효과가 감소될 수 있다. 동시에 그런 환자의 경우 종양 용해 바이러스 요법이 효과적일 수 있다. 비슷하게, 해당 경로가 강화되어 있는 암세포를 가진 환자의 경우 세포 주입 치료가 효과적이지 않을 수 있다. 이러한 경우 대사 이미징, 예를 들어 PET 스캔이나 저산소(hypoxia) 스캔과 같은 검색 법 및 조직 생검이 임상 의사로 하여금 최적의 조합 치료법을 결정할 수 있게 할 것이다.

둘째로, 종양 대사의 이질성을 더 넓은 틀에서 환자가 가지는 전반적인 대사와 맞물려 고려해야 할 것이다. 비만은 전 세계적으로 떠오르는 화두이며, 신체 전반 대사를 변화시키는 주요 요소이다. 이는 암 발생과 같은 변형 과정에 영향을 미칠 뿐만 아니라 암 질환의 전개, 면역 치료 요법의 반응 정도에까지 영향을 미친다. 실제로, 비만은 대사 질환으로서 대다수의 암에서 발생률을 높이는 위험 요인이지만, 놀랍게도 면역 반응에 대해서는 더 높은 치료 반응을 유도한다. 비만이 렙틴(leptin), adiponectin, ghrelin과 같은 면역 조절 활성이 있는 호르몬의 혈중 농도를 변화시키므로, 어떻게 이러한 호르몬들이 대사적으로 면역반응을 변화시켜 이런 치료 효과에 영향을 미치는지 연구할 필요가 있다.

끝으로, 다양한 형태의 면역 치료요법이 임상에서 적용되고 있으므로, 이러한 치료법이 면역 세포 대사를 어떻게 변화시키는지 근본적인 메커니즘 연구가 필요하다. 면역 관문으로서 LAG3, TIM3, TIGIT, adenosine과 같은 단백질 및 물질들은 면역 반응을 조절하는 새로운 타겟으로서 주목 받고 있다. 이들을 조절하는 것이 어떤 면역 대사 반응을 이끌어 낼 것인지 향후 연구를 통해 규명될 것이다.

앞으로 면역관문억제제, 세포 주입 치료, 종양 용해 바이러스 치료법에 의해 수반되는 면역 대사에 관한 종합적인 이해가 필요하며, 이러한 연구 결과들은 임상의로 하여금 환자들의 종양미세환경을 고려하여 효과적인 면역치료 전략을 수립할 수 있게끔 할 것이다.

 

  추천 7
  
인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
  
본 게시물의 무단 복제 및 배포를 금하며, 일부 내용 인용시 출처를 밝혀야 합니다.
Citation 복사
유희찬(2021). 효과적인 면역 항암 치료를 위해 고려해야 하는 대사적 핵심 요소. BRIC View 2021-R34. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3898 (Oct 19, 2021)
* 자료열람안내 본 내용은 BRIC에서 추가적인 검증과정을 거친 정보가 아님을 밝힙니다. 내용 중 잘못된 사실 전달 또는 오역 등이 있을 시 BRIC으로 연락(view@ibric.org) 바랍니다.
 
  댓글 0
등록
목록
위로가기
동향 홈  |  동향FAQ
 |  BRIC소개  |  이용안내  |  이용약관  |  개인정보처리방침  |  이메일무단수집거부
Copyright © BRIC. All rights reserved.  |  문의
트위터 트위터    페이스북 페이스북   유튜브 유튜브    RSS서비스 RSS
머크 광고