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웹진 Vol.23, No.12 (2021년 12월) 발간
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제262회 ACS Fall 2021 참석 후기
제262회 ACS Fall 2021 참석 후기 저자 곽승화 (Plexxikon. Inc)
등록일 2021.09.16
자료번호 BRIC VIEW 2021-C08
조회 843  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
총 30여 개의 여러 분야를 통해 다양한 연구 주제를 볼 수 있었던 제262회 ACS fall meet-ing은 지난 8월 22일부터 26일까지 총 5일간 진행되었다. COVID 상황에 맞춰 in-person (Atlanta, USA)과 온라인 두 가지를 합친 방식으로 진행되었고, 본 참가자는 온라인 미팅을 선택하여 학회에 참관하였다. 의약화학 분야를 주로 참석해서 들었으며 이 시간을 통해 현재 내가 하고 있는 연구와 앞으로의 방향성을 다시금 생각해 볼 수 있는 좋은 시간이 되었다.
키워드: ACS 학회, 신약개발, 의약화학, 최신동향
분야: Biochemistry, Chemical Biology

목 차

1. 프로그램
  1.1. 8월 22일/ 의약화학 분야
    (1) FDA-approved drugs 2010-2020: Analysis and implications for future drug discovery
    (2) Discovery and development of a MKK-4 inhibitors to increase liver regeneration
    (3) Macrocyclic FKBP51 ligands define a transient binding mode with enhanced selectivity
    (4) Employing a carbonyl group to increase inhibitor potency for the L-type amino acid...
    (5) PptT inhibitors of mycobacterium tuberculosis
  1.2. 8월 23일/ 의약화학 분야
    (1) Drug hunting at the intersection of chemical biology and medicinal chemistry
    (2) Discovery of pyrrolopyrimidine inhibitors of the BCL6-SMRT corepressor interaction
  1.3. 8월 23일/ 유기화학 분야
    (1) Maxamycins: redesigned vancomycins for resistant bacteria
  1.4. 8월 24일/ 의약화학 분야
    (1) Discovery of inavolisib (GDC-0077): A highly selective inhibitor of PI3K-alpha that...
    (2) Discovery of a potent, selective, and orally bioavailable SOS1 inhibitor, RMC-0331,...
  1.5. 8월 25일/ 의약화학 분야
    (1) Discovery of the CCR6 antagonist PF-07054894 for the treatment of autoimmune...
  1.6. 8월 26일/ 의약화학 분야
    (1) Tumor activated prodrug of a TGFβR inhibitor
    (2) Optimizing physicochemical properties of small molecules to enhance brain exposures...
    (3) 2-Aminoisobutyric acid ethyl ester (AIBEE) phosphoramidate prodrugs deliver high...
2. 마무리/느낀점


1. 프로그램

1.1. 8월 22일/ 의약화학 분야

(1) 주제: FDA-approved drugs 2010-2020: Analysis and implications for future drug discovery
발표자: Dean G Brown (Jnana Therapeutics)
내용: 2010년부터 2020년까지 FDA 승인을 받은 약물의 분석을 통해 앞으로의 신약개발이 나아갈 방향성에 대해 생각해 볼 수 있는 내용이었다. 약물을 개발하는데 평균적으로 걸리는 시간은 6.9년이며, 아직까지도 항암분야가 차지하는 비중이 가장 큰 질병영역 이라고 분석하였다. 소분자 화합물 개발의 기본이었던 rule of 5는 최근까지 개발된 약물들에서도 보통 지켜지고 있다고 하였고, 항암 분야 이외에도 antisense oligonucleotides (ASO), small-interfering RNA (siRNAs), 그리고 antibody-directed conjugates (ADCs) 관련 약물들의 개발도 꾸준히 지속되고 있다고 하였다. J. Med. Chem. 2021, 64, 5, 2312–2338 내용을 기반한 발표였기 때문에 더 자세한 내용은 출판 논문을 참조하면 될 것 같다.

(2) 주제: Discovery and development of a MKK-4 inhibitors to increase liver regeneration
발표자: Stefan Laufer
내용: 간 재생에 관련된 MKK4 표적 단백질의 억제제 개발 내용이다. 메커니즘적으로 살펴보면 스트레스 상태에서 MKK4의 발현이 증가되고 이로 인해 세포복제가 느려지며, 세포자멸이 발생해 그 결과 간부전, 간섬유화 그리고 간경화가 발생한다. 반면, MKK4가 저활성화 상태가 되면 빠른 복제와 세포자멸이 안되는 상태가 되어 간 재생이 이루어지고 정상적인 간기능을 가능케 한다고 한다. 연구진은 ~10,000 이상의 화합물을 스크리닝하여 hit 물질을 건지고 그 뒤 MD 시뮬레이션을 통해 발굴된 화합물의 유연도를 계산해 다시 최종 물질들로 추리는 과정을 거쳤다. 결과적으로는 물질의 용해도 및 좀 더 나은 물리화학적 성질을 높이는 작업을 통해 최적화 된 물질을 얻을 수 있었다.

(3) 주제: Macrocyclic FKBP51 ligands define a transient binding mode with enhanced selectivity
발표자: Felix Hausch
내용: FK560은 immunophilin의 일종으로 rapamycin 계열의 물질로 알려져 있다. FK506이 binding 한다고 알려진 단백질은 총 17개의 isoform이며 이중 FKBP12, FKBP13, FKBP26, FKBP51 그리고 FKBP52는 매우 유사한 binding site를 가진다. 메커니즘적으로 살펴보면 FKB12와 calcineurin이 붙으면서 시그널이 활성화 되는 시스템인데 또한 이는 스트레스와 관련된 여러 질병과 연관이 된다고 한다. 초기 연구로 연구진들은 initial hit을 얻기 위해 화합물 스크리닝을 진행하여 FKBP51 저해제를 얻으려 하였지만 표적 단백질이 druggable한 타깃이 아니라서 이러한 접근방식에는 상당한 어려움을 겪었다고 한다. 그래서 방향을 바꿔 structure-based drug design을 통해 물질을 얻는 방식으로 전략을 세워 initial 물질을 얻을 수 있었다고 한다. 더불어 발굴한 물질을 좀 더 발전시키기 위한 추가적인 연구를 거쳐 선택성을 높이고 좋은 활성을 갖는 물질로 만들 수 있었다. 더불어 ADME와 PK 문제 해결을 위한 macrocyclization 전략을 취해 최종 물질을 얻을 수 있었다.


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(4) 주제: Employing a carbonyl group to increase inhibitor potency for the L-type amino acid transporter 1
발표자: Allen Thomas
내용: LAT1은 뇌와 다양한 암종에 선택적인 전달 물질로 알려져 있다. 뿐만 아니라 LAT1 저해제는 암대사와 관련된 시그널을 막는 역할을 한다고 알려져 있는데 최근 J-Pharma라는 일본 회사에서 개발한 물질인 JPH-203이 임상시험에 들어가며 관련연구가 주목을 받고 있다(Cancer Sci., 2010, 101, 173-179/ J. Pharmacol. Sci., 2017, 133, 96-102). 더불어 L-DOPA(파킨슨 병 치료제)와 melphalan(항암제)이 LAT1 prodrugs로 승인을 받았으며 그 외에도 다양한 LAT1 prodrug들이 전임상 단계에 들어가 있다고 한다. 연구진들은 아미노산 구조를 기반한 물질들을 aromatic position의 meta 위치에 도입하여(아래 그림 참조) 다양한 유도체를 확보한 뒤 구조-활성 상관관계 분석을 진행하였다. 더불어 molecular docking 연구를 통해 IC50 = 0.3 µM의 활성을 보이는 최적화된 물질을 얻을 수 있었으며 추가적 연구도 지속하고 있다.


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(5) 주제: PptT inhibitors of mycobacterium tuberculosis
발표자: Samantha Ottavi
내용: 결핵 (mycobacterium tuberculosis)을 표적하기 위한 PptT 저해제 개발에 관한 내용으로 결핵균은 보통 우리 몸의 폐뿐만 아니라 뇌나 신장에서도 성장을 한다고 한다. 결핵균이 발생하게 되면 기침, 가슴 통증, 무기력함, 체중감소, 열 등과 관련된 증상을 보이는데 치료를 위해서는 통상적으로 6~9개월의 병행치료를 동행하게 되며, Ripampicin(라파마이신 계열의 살균성 항생제로 이 약은 'Amycolatopsis rifamycinica'로부터 얻어진 반합성 화합물이다)이라는 물질을 보통 투여한다. 하지만 2018년 보고에 따르면 이 물질에 내성을 보이는 사례가 속속히 나타나고 있으며 이로 인해 효과가 좋고 짧은 치료 기간을 보일 수 있는 새로운 물질 개발이 시급한 실정이라고 한다. 연구진들은 Sanofi의 소분자 물질 라이브러리를 통해 얻은 AU8918이라는 물질을 기반으로 좀 더 효과 좋은 물질을 얻기 위한 물질 최적화를 진행하였고 개선된 활성을 보이는 소분자 화합물을 얻을 수 있었다(Science, 2019, 363, eaau8959).


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1.2. 8월 23일/ 의약화학 분야

(1) 주제: Drug hunting at the intersection of chemical biology and medicinal chemistry
발표자: Dr. Daniel Palacios (Norvatis)
내용: Myc synthetic lethal 스크리닝을 통해 NAMPT identification을 진행하고자 하는 목표로 연구를 진행하였다. 기존에 알려진 NAMPT 저해제는 GMX1778 (Mol. Cell. Biol., 2009, 29(21), 5872–5888)과 FK866 (Cancer Res., 2003, 63(21), 7436-7442)처럼 매우 간단한 구조를 가지고 있다. 연구진은 라이브러리 스크리닝을 통해 기존의 물질보다 간단한 구조를 가진 물질을 얻고자 하였고 최종적으로 IC50 = 7 nM의 활성을 보이는 A2780이라는 물질을 얻을 수 있었다. 더불어 물질의 심층적 분석을 위해 구조에 포함되어 있는 pyridine nitrogen과 urea의 역할을 알고자 추가 연구를 진행하였다. 결과적으로 urea nitrogen은 conformation restriction 영향을 가진다는 사실을 밝혀내며 심도 있는 구조-활성 상관관계 연구를 통해 좀 더 나은 활성을 가진 물질을 발굴할 수 있었다.


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(2) 주제: Discovery of pyrrolopyrimidine inhibitors of the BCL6-SMRT corepressor interaction
발표자: Iain Watson
내용: 배중심(germinal Center)은 2차 림프여포를 의미하는 말로 속이 비어 있는 구조적인 특징을 따서 지어진 이름이다. BCL 발현은 B 세포 유지와 관련되며 돌연변이나 DNA의 이중사슬 손상을 막는 기능을 한다고 알려져 있다. 또한 BCL6는 항암제 타깃으로도 다양한 연구가 되고 있는 단백질이다. 연구진들은 BCL6 BTB 도메인을 선택적으로 저해하면서 BTB 표적 gene을 비활성화시키는 물질을 발굴하기 위해 스터디를 진행하였다. BCL6 BTB 도메인의 binding site가 저해제를 만드는 시작점이었고 virtual 스크리닝을 통해 가능성을 보이는 3개의 initial hit를 얻은 뒤 molecular docking을 진행하여 최종적으로 ADME가 개선된 물질을 얻을 수 있었다.

1.3. 8월 23일/ 유기화학 분야

(1) 주제: Maxamycins: redesigned vancomycins for resistant bacteria
발표자: Dr. Dale L Boger
내용: 항생제의 일종인 vancomycin은 대부분의 그람 양성균에 주로 쓰여지고 있는 대표적인 약물 중 하나이다. 이는 유기화학의 대가라고 불리는 Boger 박사에 의해 전합성 되었다. Vancomycin은 박테리아 세포벽 형성에 매우 중요하다고 알려진 peptide cross linking 메커니즘을 표적하는 물질로 펩티도글리칸 전구체에 붙는 것으로 알려져 있다. 항생제의 일종인 B-lactam 계열의 물질들은 enzyme transpeptidase를 직접 저해하는 메커니즘을 보이지만 vancomycin은 이와는 다르게 기질에 붙어서 enzyme access가 일어나지 않게 하는 매우 독특한 메커니즘을 갖는다. Vancomycin의 임상연구는 이 물질이 membrane localization dimerization 그리고 cooperative binding한다고 처음 알려진 1987년 이후 30년이 지난 후에야 진행되었다. 그 이후로도 Boger 그룹은 vancomycin을 기반으로 하는 다양한 유도체를 만들어 연구를 지속하였다.


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합성된 유도체 중 하나인 vancomycin aglycon은 amide그룹(파란색 동그라미)의 carbonyl을 없앤 구조로 resistant 박테리아인 VanA와 VanB 중 VanA를 against한다고 알려져 있다(J. AM. Chem. Soc., 2006, 128, 2885). 더불어 추가적인 구조 변형을 통해 기존에 있던 amide의 carbonyl 그룹을 NH로 바꿔 dual binding이 가능하게 만들었다(J. AM. Chem. Soc., 2011, 133, 13946). 또한 amide의 isostere인 amidine 도입을 시도하며(J. AM. Chem. Soc., 2012, 134, 8790) in-vivo 활성을 높이기 위한 추가적인 연구를 지속하였다. 더불어 resistance 증가 및 합성학적으로 보다 간단한 물질을 개발 하는 연구를 지속해(Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 2017, 114, E5052) 기존의 vancomycin보다 개선된 결과를 보이는 물질을 확보할 수 있었다.

1.4. 8월 24일/ 의약화학 분야

(1) 주제: Discovery of inavolisib (GDC-0077): A highly selective inhibitor of PI3K-alpha that induces degradation of mutant-p110 alpha protein
발표자: Dr. Marie-Gabrielle Braun (Genetech)
내용: PI3K는 다양한 세포 활동에 매우 중요한 역할을 한다고 알려져 있다(예: 세포 성장, 대사, 생존, 세포의 이동, 혈관 신생 등). 또한 관련 pathway가 암발생 기전과 매우 밀접한 연관이 있다는 다양한 연구 보고가 있어 많은 연구자들이 이 타깃을 통해 항암제를 개발하려는 노력을 하고 있다. PI3K는 세포 표면에 위치한 RTK에 binding하면서 활성화가 되는데 현재까지 4가지의 isoform이 알려져 있다(uniquitous: α and β/leukocyte restricted: δ and γ). 연구진은 지금까지 진행되었던 임상 연구 결과를 통해 PI3K (α vs. δ)를 선택적으로 저해하는 물질을 발굴하면 매우 의미가 있을 것이라 판단하였고 initial 물질을 얻기 위해 crystal 구조 정보를 이용한 docking을 진행하였다. 결론적으로 oxazolidinones이 도입된 물질을 통해 선택성이 높고 좋은 활성을 보이는 물질인 Inavolisib (http://www.genentechoncology.com/pipeline-molecules/inavolisib.html)을 최종적으로 얻을 수 있었고 combination 전략으로 이 물질의 임상시험을 진행 중에 있다.


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(2) 주제: Discovery of a potent, selective, and orally bioavailable SOS1 inhibitor, RMC-0331, an in vivo tool compound that blocks RAS activation via disruption of the RAS-SOS1 interaction
발표자: Severin Thompson (Revolution medicines)
내용: 최근 FDA의 승인을 받으며 가장 핫한 연구 분야 중 하나로 꼽혔던 RAS 단백질에 관련된 발표 내용이었다. 연구의 접근 방법은 SOS1과 RAS 단백질의 combination therapy이다. SOS1은 RAS 단백질을 활성화시키는 단백질로 연구진들은 SOS1과 RAS 단백질이 붙는 부분에 적합한 저해제를 개발한다면 단백질-단백질 상호작용을 막는 메커니즘을 통해 항암효과를 보일 수 있을 것이라 예측하였다. 최종적으로 연구를 통해 좋은 ADME 그리고 물리화학적 특성을 보이는 RMC-0331이라는 SOS1 저해제를 개발하였으며 RAS 단백질과의 combination 효과를 동물실험 결과로 확인하였다(http://www.revmed.com/media/discovery-potent-selective-and-orally-bioavailable-sos1-inhibitor-rmc-023-vivo-tool-compound).


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1.5. 8월 25일/ 의약화학 분야

(1) 주제: Discovery of the CCR6 antagonist PF-07054894 for the treatment of autoimmune disorders
발표자: Mark Schnute (Pfizer)
내용: Chemokine receptors는 GPCR 클래스에 속하며 총 23개의 receptor가 지금까지 알려져 있다. 이는 면역질환이나 암질환에 관련된 단백질로 알려져 있으며 단, 두 종류의 물질만 FDA의 승인을 받아 시장에 나와 있는 실정이다(예: Plerixafor = CXCR4 저해제/ Maraviroc = CCR5 저해제). 이 타깃을 기반으로 물질을 개발하기 위해서는 아직까지도 해결해야 하는 몇 가지 부분들이 남아 있는데, 첫째는 allosteric 길항제로 접근할지 또는 orthosteric 길항제로 접근할지를 선택해야 하는 것이다. 또한 ligand+receptor가 매우 복잡한 시그널을 만들기 때문에 이 부분에 대한 추가적인 연구도 필요한 실정이다. 연구진은 화합물 라이브러리 스크리닝을 통해 initial 물질을 얻은 뒤 최적화 과정을 거쳐 PF-07054894라는 물질을 얻을 수 있었다. 이는 매우 효과적이고 선택적인 oral CCR6 길항제이며 전임상 연구를 통해 물질이 피부 염증 질환에서 가능성 있는 결과를 보여줌을 확인하였다.


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1.6. 8월 26일/ 의약화학 분야

(1) 주제: Tumor activated prodrug of a TGFβR inhibitor
발표자: Dr. Yong Zhang (BMS)
내용: 사이토카인의 일종인 TGFβ는 섬유종, 고형종양, 면역항암 그리고 자가면역질환 등과 같은 다양한 질병과 연관 되어있다고 알려져 있다(Nat. Rev. Drug Discov., 2012, 11, 790). 연구자들은 TGFβ로 유도되는 면역억제 반응을 극복하기 위한 목표로 소분자 TGFβ 억제제 개발 연구를 진행하였고 (Bioorg. Med. Chem., 2018, 26, 1026 / ACS Med. Chem. Lett., 2018, 9(11), 1117 / ACS Med. Chem. Lett., 2020, 11(2), 172), BMS-986260이라는 물질을 발굴할 수 있었다. 뿐만 아니라 이 물질을 이용한 prodrug 디자인을 통해 물질의 반감기 증가와 선택성을 높일 수 있었다.


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(2) 주제: Optimizing physicochemical properties of small molecules to enhance brain exposures to treat neurological diseases
발표자: Dr Brian T Hopkins (Biogen)
내용: Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK)는 B세포와 골수성 세포에서 발현이 되어 있는 kinase의 일종으로 B세포의 기능과 매우 밀접하게 연관되어 있다. 구조적으로는 ATP active site가 존재하기 때문에 약물을 개발하기에 매우 좋은 타깃으로 많은 연구자들이 집중하고 있는 단백질 중 하나이다. 바이오젠 연구자들은 Fragment based drug discovery 전략을 통해 물질을 디자인하고 합성한 뒤 좋은 활성을 보이는 몇 가지 화합물들을 얻을 수 있었으며, 뿐만 아니라 BBB 통과율을 높인 접근을 통해 BTK 저해제 화합물이 뇌질환 관련 질병에도 효과가 있음을 전임상 동물실험을 통해 밝혀냈다. 본 연구를 통해 앞으로 BTK 저해제가 CNS 타깃 약물 개발로도 가능성 있음을 보여 주었다.

(3) 주제: 2-Aminoisobutyric acid ethyl ester (AIBEE) phosphoramidate prodrugs deliver high concentrations of nucleoside 5’-triphosphate in human hepatocytes and dog liver biopsy studies: Application in the discovery of a novel 2’-dihalogenated nucleoside HCV po
발표자: John Randolph (Abbvie)
내용: C형 간염 바이러스의 일종인 HCV polymerase의 저해제는 아직까지도 FDA에서 낮은 승인율을 보이고 있는 분야 중 하나이다. 다양한 연구를 통해 HCV NS5B RNA-dependent RNA polymerase를 표적하기 위한 여러가지 접근법이 알려져 있는데 ①non-nucleoside inhibitor bind site를 공략하는 것과 ②nucleotide inhibitor binding site 또는 ③potential advantages of targeting NI site, 그리고 ④challenges for targeting NI site 전략법 등이 있다. 연구진들은 알려진 화합물 중 하나인 sofosbuvir의 metabolic pathway를 분석하여 이 물질의 hepatocyte에서의 구조를 기반해 새로운 물질을 디자인 하였다. 더불어 추가적인 구조-활성 상관관계를 통해 물질의 최적화를 진행하였고 ABBV-168이라는 물질을 최종적으로 얻게 되었다. 자세한 데이터는 Bioorg. Med. Chem., 2020, 28, 115208과 Bioorg. Med. Chem., 2020, 30, 126986을 통해 확인해 볼 수 있다. 더불어 물질의 합성법에 관한 내용도 J. Org. Chem., 2019, 84, 4723-4734에서 볼 수 있다.

2. 마무리/느낀점

이번 기회를 통해 온라인으로 학회를 처음 경험해 보았는데 전반적으로는 매우 만족스러웠던 것 같다. 시간도 절약되고 듣고 싶은 내용을 더 잘 골라 들을 수 있어서 효율적이라는 느낌을 받았다. 마치 1:1 강의를 듣는 것처럼 집중이 잘되어서 in person으로 참가했던 것보다 내용을 이해하는데 도움이 많이 된 것 같다. 화학과 관련이 있는 분야의 학회 중 가장 큰 규모를 가지고 있는 ACS는 매년, 봄 그리고 가을 이렇게 정기적으로 개최된다. 다음 번에도 좋은 기회가 생긴다면 다시 한번 학회에 참석하여 연구 동향 및 시장을 파악하는데 도움이 많이 되었으면 하는 생각이다.


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: 원하는 날짜/분야 등으로 세션 검색이 가능했고 보고자 하는 내용/발표자로도 검색이 가능했다.

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: 포스터 세션. 발표자들이 미리 관련 자료를 업로드하여 계속적으로 내용을 확인하고 살펴볼 수 있었다.
ACS Fall 2021 (digitellinc.com)

 

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곽승화(2021). 제262회 ACS Fall 2021 참석 후기. BRIC View 2021-C08. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3876 (Sep 16, 2021)
* 자료열람안내 본 내용은 BRIC에서 추가적인 검증과정을 거친 정보가 아님을 밝힙니다. 내용 중 잘못된 사실 전달 또는 오역 등이 있을 시 BRIC으로 연락(view@ibric.org) 바랍니다.
 
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