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Bio리포트 동향리포트
나노메디슨의 임상 적용 및 연구 동향
박준혁(University of Illinois at Urbana-Champaign)
목 차
1. 서론
2. 본론
2.1 나노메디슨의 정의
2.2 나노메디슨의 구성에 따른 종류 및 임상 단계에 따른 FDA 승인현황
2.2.1 고분자 나노 입자
2.2.2. 고분자 이중층 구조 나노 입자
2.2.3. 인지질 기반 나노 입자
2.2.4. 단백질 나노 입자
2.2.5. 무기 나노 입자
2.2.6. 결정성 나노 입자
2.3. 나노메디슨의 생체 내 전달 메커니즘
2.3.1. 수동적 표적화
2.3.2. 능동적 표적화
2.4. 나노메디슨의 국가별 연구 동향
2.4.1. 미국
2.4.2. 유럽
2.4.3. 중국
2.4.4. 대한민국
2.5. 앞으로의 나노메디슨의 연구방향 및 도전 과제
2.5.1. 미세조절 및 높은 재현성을 가진 나노메디슨 합성
2.5.2. 나노메디슨의 대량생산
2.5.3. 효능 진단 및 선별단계
3. 결론
4. 참고 문헌
1. 서론
보다 경제적이고 효과적인 개인맞춤형 질병 진단 및 치료제의 개발을 위해 진단 프로브 및 약물 전달 기술은 지속적인 관심을 받고 있다. 기존 개발된 약물전달 방법으로는, 지연 방출(sustained release), 독성 감소, 약물 투여의 편의성 개선 등을 위한 폴리머 복합체 형성이나 새로운 약물의 제형 개발 등이 대부분을 이룬다. 하지만, 해당 세포 및 기관에 표적지향형 약물 전달을 통한 약물의 동일양 투여 대비 최대 효율의 약물 전달 효과를 얻기 위해 나노메디슨을 개발, 개인의 건강 상태나 질병 진행 단계, 종류에 따라 세부적으로 제어된 약물 전달체를 개발하고 하는 노력이 지속 되고 있다. 또한 합성 백신(vaccine) 개발, 소형화 의료기기, 진단, 영상화 물질 등에 응용되고 있다 [1]. 이러한 나노메디슨의 응용은 지난 수십 년 동안 수많은 연구기관 및 정부 기관에서 많은 관심을 받아왔다. 이를 반영하듯이, 글로벌 나노메디슨 시장 규모는 2023년까지 연평균 약 17% 성장률을 보이며, 최대 약 3,900억 달러의 시장을 세계적으로 형성할 것으로 보인다 [2]. 또한, COVID-19에 의한 pandemic 시국이, 새로운 구조의 나노 입자 기반 백신 상용화의 필요성을 대두시켰으며, 이를 바탕으로 나노메디슨 전체 시장 규모를 기존 예측 대비 약 50% 혹은 그 이상 더 키울 것이라는 전망이 나오고 있다 [3].
이러한 나노메디슨을 통한 질병의 치료는 그 중요성 때문에 연구실 단위의 연구 및 다양한 생의학 응용 분야에 실현되었지만, 임상으로 적용이 충분히 빠르게 진행되지 않았다. 전임상 혹은 임상시험을 진행하거나 상용화되기 위해서는 몇 가지 문제점이 해결되어야 하는데, 생체 내 나노메디슨의 분포 및 축적에 따른 독성을 이해하고, 질병 및 개인의 차이에 따라 나노메디슨의 설계 및 합성 과정을 쉽게 조절할 수 있어야 한다. 본 동향 보고서에서는 나노메디슨에 대한 연구 동향 및 이를 질병 치료 및 진단에 대해 임상 및 상업화 단계에 어느 정도까지 진행되어 왔는지, 앞으로의 해결되어야 할 부분으로 어떤 것들이 있는지 살펴보고자 한다.
2. 본론
2.1. 나노메디슨의 정의
나노메디슨(Nanomedicine)은 질병의 진단 및 치료를 위해 특정한 의료 처치에 나노기술을 적용하는 것을 말한다 [4]. 다시 말해, 나노 입자를 형성할 수 있는 다양한 인지질 혹은 그들의 유도체, 고분자, 유무기 결정 또는 그들의 복합체 들을 약물전달 매개체로 사용하거나, 질병의 진단을 위한 프로브로 응용하는 것을 말한다. 이렇게 많은 관심을 받고있는 나노 의학 분야에서 가장 중요한 기술적인 측면은 나노메디슨의 설계와 개발 분야이다. 치료 목적의 나노메디슨을 예로 들면, 약물의 효능을 조절하거나 독성을 낮추기 위해 이들 약물을 외부 자극에 선택적으로 반응하여 방출할 수 있도록 화합물의 특성을 조절할 수 있는데, 외부의 생체 조건에 따라 나노메디슨의 구조를 이루는 고분자 등의 화학 결합을 일부 깨거나 물리적으로 팽윤(물 분자 혹은 유체가 어떤 고분자 구조체 내부로 들어와 부피를 팽창시키는 것) 되도록 할 수 있다. 이러한 조건일 때, 외부 용매 및 분자들의 치환이 나노메디슨 내부로 자유롭게 일어나게 되어 약물을 선택적으로 지연 방출할 수 있도록 할 수 있다. 나노 캡슐의 크기와 특성을 조절하여, 생체 내 약물의 반감기를 조절할 수 있다. 또한, 나노 사이즈의 캡슐이 적용되어 약물 자체의 독성을 낮출 수 있게 되어, 정맥 주입이 가능하도록 하여 약물의 치료 효과를 높일 수 있다. 나아가 특정 조직에 대하여 능동적 표적화가 가능하도록 나노메디슨의 표면 화학을 목적에 맞게 개질 및 생분자와 접합하여 생체 분자-나노메디슨 복합체를 사용할 수 있다.
2.2. 나노메디슨의 구성에 따른 종류 및 임상 단계에 따른 FDA 승인현황
2.2.1. 고분자 나노 입자
고분자를 기반으로 한 나노 입자는 가장 간단한 soft-material 기반의 나노메디슨의 종류 중 하나이다. 합성이 비교적 간단하고 쉬우며 다양한 질병에 대해 치료 및 진단 목적으로 사용될 수 있어, FDA에 승인된 나노메디슨의 종류가 비교적 많은 편에 속한다 (표 1). 크게 약물과 고분자의 접합체로 생체 내 순환 주기를 늘린 경우와 생분해성 고분자 구조를 가져서 약물의 방출 속도를 조절하는 경우로 나뉜다. 일반적으로 생체주기를 늘리는 나노 메디슨은 poly(ethylene glycol) (PEG) 기반의 고분자를 사용한다. 이 고분자는 약물의 종류(작은 분자체, 단백질 등)에 상관없이 용해도를 높여주고, 특히, 분자체 기반의 약물들에 대해 생체 내 순환 주기를 늘리기에 적당한 크기로 만들어 줌으로써, 약물의 치료 효능을 높이는 방향으로 설계된다. PEG 기반의 고분자 이외에도 polyglutamic acid가 paclitaxel과 생접합되어 생체 내 순환 주기를 늘린 Paclitaxel poliglumex (Xyotax®, PPX)가 임상3상에 진입했으며 폐암 환자들 중 paclitaxel 치료를 받는 사람들의 생존율을 유의미하게 높일 수 있음이 보고되어 있다 [5].
생체 내 순환 기간을 늘리는 목적 이외에도 약물을 천천히 방출하도록 고안된 고분자 나노 입자 또한 나노메디슨으로 널리 사용된다. 대표적으로 polylactide-co-glycolic acid (PLGA) 고분자가 생체 내에서 천천히 단량체로 분해되는 생분해성 특성을 가져, 약물의 방출 속도를 조절하는데 널리 사용된다.
2.2.2. 고분자 이중층 구조 나노 입자
고분자 이중층 구조는 자가 조립형 양친매성 고분자 내부에 소수성 약물을 담지하는 형태로 이루어진다. 여기서 담지의 뜻은, 양친매성 고분자를 구성하는 분자체 중 소수성 고분자들이 외부의 물 분자에 의해 둘러쌓여 안정화 되는 것 보다는 스스로 뭉쳐서 나노입자의 중심부를 형성하게 되는 것을 선호하게 되는데, 이때 이 중심부에 소수성 약물이 같이 자가 조립되어 나노입자의 중심부를 이루는 것을 “담지”라고 한다. 이때, 친수성/소수성 고분자의 비율을 세밀하게 조절하여 나노메디슨의 크기나 모양을 조절할 수 있어 생체 내 순환 기간이나 약물 전달의 효능을 조절가능하다. 기존의 계면활성제 기반 약물과 가장 큰 차이점은, 이러한 고분자들이 대부분 공중합체로 이루어져 있으며, critical micelle concentration (CMC, 이중층을 유지할 수 있는 최소 농도)을 낮출 수 있어 나노메디슨의 안정성을 상대적으로 높일 수 있는데 있다 [8]. FDA 승인된 고분자 이중층 구조의 나노메디슨은 Estrasorb (Novavax, 폐경기 치료 목적)가 유일한데 피부에 바르는 형태의 약물로 약 2주 간 효능이 지속되는 것으로 알려져 있다 [9]. 이 외에도 임상실험이 진행되고 있는 정맥주사 기반으로 체내에 도입되는 다양한 고분자 이중층 기반 나노메디슨이 있다. 예를 들어, BIND-014 (전립선암 치료체)는 생분해성 고분자 및 PEG 치환된 공중합체로 구성된 나노메디슨에 docetaxel을 담지하고 전립선암에 특징적인 항원에 표지되도록 디자인되었다. 또한, CALAA-01 (최초의 인간 암표적 치료제)는 Cyclodextrin 기반의 이중층 나노 입자로 구성되어 대상 암세포의 ribonucleotide reductase 형성을 저해하는 siRNA를 암세포에 전달하도록 디자인되었다. 이러한 고분자 이중층 구조는 siRNA가 체내에서 분해되는 것을 막을 뿐 아니라 표적 세포로 효과적으로 전달되도록 돕는 역할을 한다.
2.2.3. 인지질 기반 나노 입자
인지질 기반 나노 입자, 즉. 리포좀은 가장 합성하기 쉽고 이미 많은 종류의 나노메디슨이 FDA에 승인되어 다양한 약물들을 담지하는데 그 진입장벽이 낮은 나노 입자 중 하나이다. 이들은 양친매성을 띄기 때문에 자가 조립이 쉽고 다양한 분자체와 표면 화학으로 특정 표적에 대한 표지 능력을 쉽게 가질 수 있다. 이러한 장점들 때문에, 리포좀은 FDA에서 승인된 첫 번째 나노메디슨이 되었고 이후로도 많은 종류의 리포좀 기반 나노메디슨이 승인되었다 (그림 1, 표 2).
앞서 언급한 PEG 분자체가 인지질에 치환되어 인지질 기반 나노메디슨에도 체내 순환 기간을 증대 하거나 안정성을 증대하는 효과를 유도한다. 예를 들어, doxorubicin에 비해 PEG 치환된 Liposome 기반 doxorubicin 담지 나노메디슨은 최대 16배에 달하는 약물 노출 효과를 유도하는 것이 알려져 있다 [10]. 조금 더 나아가 복잡한 구조의 예시로는, 열에 민감한 Thermodox는 외부 열자극에 민감하게 반응하여 약물을 방출하는 리포좀 기반 나노메디슨이 있다. 이를 통해 Radiofrequency thermal ablation과 동시에 사용되어 특정 표적 부위에 국소적으로 약물을 방출할 수 있도록 설계할 수 있다.
또한, 질병의 예방 목적으로도 리포좀 기반 나노메디슨이 사용되는데, 현재 Moderna 및 Pfizer에서 개발하여, COVID-19의 백신으로 사용되고 있는 mRNA 기반 백신이 인지질 기반 나노 입자로 개발되었다. 구조적으로는, 인지질, 이온성 인지질, PEG 치환된 인지질, 콜레스테롤 등을 적절히 mRNA와 조합하여 약 100 nm 직경으로 만들어, 체내의 세포에 mRNA를 전달하는 방식이다. 체내로 도입된 인지질 기반 나노 입자는 내부의 mRNA를 담지하고, 세포 내로 전달하게 된다.
이를 통해 COVID-19에 특징적인 spike 단백질을 체내 세포가 발현하거나 해당 세포가 사멸된 후, 이 spike 단백질을 분비하도록 유도하여 사람의 면역체계가 이를 감지하여 해당 바이러스에 대한 항체를 생성하도록 하는 기작을 가진다. 이때, 인지질 기반 나노 입자의 조성에 따라 나노메디슨의 크기, 백신의 보관 가능 온도나 mRNA 백신의 전달 효율 등이 영향을 받게 된다. 그러므로 mRNA 자체의 안정성 및 효능에 대한 연구뿐만 아니라, 이러한 나노메디슨의 기술 및 구조 최적화, 이를 통한 부작용의 최소화가 앞으로도 중요한 연구 분야가 될 것으로 생각된다.
2.2.4. 단백질 나노 입자
단백질 나노 입자는 약물 접합체부터 내생 단백질 및 재조합 단백질 전달체로 구성되어 단백질 자체가 치료효능을 가져 이를 전달하거나, 특이적 대상 조직을 표지하기 위한 리간드로 사용되기도 한다. 초기의 단백질 나노 입자는 내부에 기존에 알려진 약물을 담지하고 체내에서 천천히 자연적으로 분해되어 약물을 방출하는 형태를 띄고 있다. 가장 성공적으로 개발된 단백질 나노 입자 기반 나노메디슨인 인간 알부민 단백질에 결합된 paclitaxel 나노 입자(약 130나노 미터의 직경)는 체내 순환 기간을 늘리고 추가적인 면역반응 억제제를 투입할 필요가 없어 FDA에 승인받은 단백질 나노 입자 기반 나노메디슨으로 등록되었다 [11]. 이러한 나노메디슨은 전이형 유방암, 폐암, 췌장암에 대해 사용될 수 있다.
다른 예시로, Ontak은 FDA 승인을 받은 원발성 피부 T세포 림프종을 치료하는 약으로써 T세포에 특징적으로 작용하는 단백질 나노 입자 기반 나노메디슨이다. 이는 diphtheria toxin을 접합한 IL-2 단백질로 구성되어 있는데 IL-2 리셉터가 과발현된 T 세포에 특징적으로 표지되어 관련 림프종 환자를 치료하는데 화학적 치료 요법과 같이 사용되고 있다. 이 경우, 기존 방법대비 약 2배에 가까이 높은 생존률을 보임이 알려져 있다 [12].
2.2.5. 무기 나노 입자
무기물질로 이루어진 나노 입자 기반 나노메디슨은 치료뿐만 아니라, 진단 목적으로 널리 사용된다. 그 중에도 특히 금속 및 산화 금속 물질들이 이 무기 나노입자 기반 나노메디슨의 범주에서 주로 사용되는 기반 물질이다. 대표적인 예로, 산화철 나노 입자는 자기공명영상(magnetic resonance imaging, MRI)의 조영제 및 치료제로 사용된다 (표 3). 이중 Nanotherm은 외부자기장에 반응하여 국소적인 열을 방출하여 해당 암조직을 사멸하는 방식으로 작동하는 나노메디슨이다. 이를 이용하여 생존률이 현저하게 증대된 사례가 보고 되어있다.
금 나노 입자는 크기, 모양, 표면 화학을 다양하게 조절하여 외부 광원에 반응하여 표면 플라즈몬 공명효과(나노 입자 표면의 전자가 외부 광원에 민감하게 공명하여 집단적으로 진동하는 것)를 통해 광열 효과를 일으킨다. 금 나노 입자 또한 몇몇 종류가 임상에 적용된 사례가 있으나, 아직까지 FDA에 승인된 바는 없다. 다만, 금 나노 입자가 세포 기능에 영향을 끼치거나 DNA와 강하게 상호작용하여 gene expression을 낮출 수 있다는 연구 결과가 보고된 바 있다 [13].
산화하프늄 나노 입자(NBTXR3)는 외부의 X-ray에 감응하여 더 많은 반응성 라디칼을 내어놓는 물질로써 임상3상까지 진행 상황이 보고 되어있다. 약 50 nm의 수화 크기와 전체적으로 음전하를 띈 나노 입자 표면 전하를 가지며, 비특이적 결합력을 낮추는 표면 화학이 적용되어 있다.
Cornell dots (C-dots)은 실리카 나노 입자 기반의 형광 이미징에 프로브로 사용된다. 이는 임상1상에 도입되었으며 표면에 근적외선 형광 염료와 cyclic arginine-glycine-aspartic acid (cRGD)를 처리하여 암조직에 특이적으로 표지되어 근적외선 형광을 내도록 디자인되어 있다.
2.2.6. 결정성 나노 입자
결정성 나노 입자 기반의 나노메디슨의 가장 큰 특징은 100% 약물 성분을 기반으로 구성된 나노메디슨이라는 점이다 (표 4). 크기가 작아지면서 표면적이 넓어져 더 빠르게 용해되어 약효를 나타내고 이를 통해 생체 내에서 더 빠르게 약물 전달이 일어난다. 이렇게 작은 결정성 나노메디슨을 만드는 방법은 크게 큰 물질은 작게 부수는 “top-down” 방식(주로 유기 물질로 구성된 약물에 사용)과 작은 분자체에서 결정을 석출하여 만드는 “bottom-up” 방식(주로 무기 물질로 구성된 약물에 사용)으로 나누어진다. 대부분 작게 부수는 방식은 milling을 이용하고 초기 결정성 나노메디슨은 이러한 milling 방식으로 나노메디슨을 합성하였다.
2.3. 나노메디슨의 생체 내 전달 메커니즘
2.3.1. 수동적 표적화
특정 표적 물질을 선택적으로 표지하는 것이 아니라, 대상 조직의 생물학적, 물리적 환경 차이로 표지되는 현상을 보통 “수동적 표적화”라고 한다. 일반적으로 빠른 속도록 성장하는 암조직 근처에는 혈관조직이 다소 느슨하게 형성되어 일반 혈관보다는 약물의 담지력이 큰 경우가 있다. 이때, 수십~수백 나노 미터 직경의 나노메디슨이 체내를 순환하다가 암조직 근처에 축적되거나 빠른 성장 속도 때문에 적절하게 연결되지 않은 림프관을 통해 침투한 나노메디슨이 다시 빠져나가지 못하고 암조직 근처에 축적될 수 있다. 이렇게 크기가 어느 정도 큰 물질이 오랜 기간동안 암조직 근처에서 머무르게 되는 현상을 “Enhanced permeability and retention (EPR) 효과”라고 하고, 보통 200나노 미터 미만의 나노 입자들이 그 효율이 가장 높다고 알려져 있다. 다만, 이러한 축적 효과는 단순하게 크기만으로 설명하기엔 무리가 따른다. 예를 들어, 나노메디슨과 생체 내 조직 혹은 분자체(단백질, 세포막, 혈구 세포 등)와의 상호작용, 혈류 순환 반감기, 혈관 외 유출(extravasation), 병변 조직으로의 투과도, 세포 내입 정도 등에 따라 수동적 표적화 정도가 조절될 수 있다. 그러므로 위와 같은 효과들이 동시에 복합적으로 작용하여, 그 결과가 EPR 효과로 나타나는 것이라고 보는 것이 더욱 정확하다.
2.3.2. 능동적 표적화
특정 질병에 대해 막단백질 등을 대상으로 특이적으로 결합하는 리간드를 나노메디슨 표면에 도입하여 표적 하는 방법을 “능동적 표적화”라고 한다. 기존 약물대비, 나노메디슨의 장점 중 하나는 표면 화학을 선택적으로 조절하면서 약물의 특성을 유지할 수 있다는 것이다. Herceptin (유방암), folate, epidermal growth factor (대부분의 암세포), transferrin (적혈구), galactose (간세포) 등이 특정 질병 관련된 표적지향 물질로 사용되고 있다.
다만, 나노메디슨이 생체 내 환경에 노출되었을 때 높은 확률로 입자 표면에 비특이적으로 달라붙어 ‘corona’를 형성할 수 있다 [14, 15]. 이때 opsonin (혈장 단백질 중 일부가 외부의 나노메디슨 표면에 비특이적으로 흡착되어 식세포 내부로의 도입을 유도하는 단백질), immunoglobulin 등이 이 corona effect에 직접적으로 관여하며, 나노메디슨의 최종 수화 크기, 콜로이드 안정성, 표면 전하, 세포 내입정도 및 생체 내 순환 기간, 독성 등을 매우 크게 바꿀 수 있다. 결국 능동적 표지를 위해 나노메디슨에 표지자를 생접합 하여도 생체 내에서 그 효능이 corona effect로 인해 저해될 수 있다. 동시에, 이러한 corona effect에 따라 몇몇 환자들에게서 드물게 과민 반응이 유도되는 경우도 보고되어 있다 [16]. 나노메디슨의 표적화는 전반적으로 수동적 표적화를 시작으로 점차 특정 대상 물질을 표지 하는 능동적 표적화방향으로 개발 진행이 되어왔다 (그림 1).
2.4. 나노메디슨의 국가별 연구 동향
2.4.1. 미국
2013년 오바마 정부 주도로 과학기술 혁신 및 STEM (Science Technology Engineering and Mathematics) 교육 예산의 10대 연구 방향 중 하나를 나노기술의 연구를 통한 인간의 건강 증진으로 설정하였고, National Nanotechnology Initiative (NNI)를 발족하여 나노 과학 관련 연구를 장려하였다 [17]. Pfizer, Moderna와 같은 기업에서 COVID-19 백신을 대량 생산할 수 있는 기술 및 인프라를 구축하고 있으며, 여전히 나노메디슨 관련된 논문을 세계에서 가장 많이 발표하고 있다. 또한, 학계 및 다수의 제약 회사에서 임상 단계로 가기 위한 나노메디슨의 수백 개의 후보군들을 연구 및 보유하고 있다.
2.4.2. 유럽
프랑스, 영국, 독일 등 여러 유럽 연합 국가들의 주도로 약 1,700개의 연구소 및 학교가 15가지의 나노메디슨 플랫폼을 대상으로 연구 및 상업화를 진행하고 있다. 유럽 연합 전체로 합산하면 약 620개의 연구, 임상, 상업화 단계의 나노메디슨이 개발 및 판매되고 있다. “호라이즌 2020(Horizon 2020)”이라는 과학기술연구 프로그램을 진행 중인데, 이는 나노메디슨 연구 및 개발에 따른 질병의 예방, 치료, 관리에 대한 이해도를 증진하고 보건의료 기반 강화를 위한 연구들을 포함한다 [18].
2.4.3. 중국
중국은 국가 주도형 과학기술 발전 방향에 국민 건강 관련 과학기술 분야를 포함시킴으로써, 나노메디슨관련 연구를 국가 차원에서 적극 지원 및 육성하고 있다 [19]. 특히, Suzhou 산업단지는 나노메디슨 및 나노 과학 관련 연구 인력을 확충하고 여러 연구 단지(Suzhou Institute of Nanotech, Suzhou Biobay, Nanopolis Suzhou)를 동시에 유치하여 나노 과학의 산업화를 위해 과감한 투자를 하고 있다. 나노 과학 관련 논문 및 인용 상위 1% 논문 수가 비약적으로 증가하여 특히 인용 상위 1% 논문 수는 이미 미국을 몇 배는 앞질러 지속적으로 증가하는 추세이다. 중국의 전체 연구 개발 비용은 매년 18% 증가 폭을 보이며, 이는 미국(연 4% 증가)과 현재 비슷한 수준에 이르렀다 [20].
2.4.4. 대한민국
국내의 나노메디슨 연구는 2001년부터 2020년까지 3단계에 걸친 나노기술 종합발전계획에 따라 나노-바이오 기술연구에 박차를 가해왔다. 교육과학기술부를 중심으로, 지식경제부 및 보건복지부를 포함한 3곳이 가장 연구비를 많이 투자하고 있으며, 전체 투자 금액은 약 1조 1,200억 원(2013년 기준)에 이른다. 국내의 나노메디슨 연구는 다른 나라들에 비해 기술력이 다소 부족하며, 추격 형태의 연구가 주로 이루어지고 있다. 또한, 나노메디슨 연구의 산업화 및 비약적 발전을 위해서는 다학제간 연구 교류를 활발하게끔 유도하고 연구 내용의 지식 재산권화 및 벤처회사 설립 장려, 나노메디슨 관련 법령 개정 등 다양한 방면에서 활발히 투자가 이루어져야 한다.
2.5. 앞으로의 나노메디슨의 연구방향 및 도전 과제
2.5.1. 미세조절 및 높은 재현성을 가진 나노메디슨 합성
실제 나노메디슨을 임상 및 치료, 진단 의료용으로 사용하기 위해, 효율적이면서 재현성 높은 나노메디슨을 합성하는 방법 개발은 필수적이라고 할 수 있다 (그림 2). 나노 입자를 형성하는 대부분의 합성 방법은 나노메디슨의 다분산성(polydispersity, 나노 입자들 사이의 불균일성, 대부분 크기, 모양, 약물 담지 효율, 표면 성질들을 이야기함)이 매우 크게 나타나는데 문제가 있다. 다양한 미세 유체 기판을 이용한 나노-마이크로 나노 입자의 합성 기술이 좁은 크기 분포, 높은 재현성을 가지는 나노 입자 합성에 적합해 각광을 받고 있다 [21].
2.5.2. 나노메디슨의 대량 생산
환자들에게 효능이 입증되어 상용화를 앞둔 나노메디슨은 대량 생산 방법을 구현하는 것이 필수적이다. 단순히 리포좀 혹은 고분자 기반 나노메디슨은 대량 생산에 상대적으로 어려움이 덜하다. 표지인자를 생접합 한다던지, 합성 자체가 다단계 반응(정제 및 재분산)을 통해 합성해야만 하는 나노메디슨은 각 단계별 수율이 매우 높지 않을 경우, 여전히 대량 생산에 어려운 점이 많다. Coaxial turbulent jet mixer와 같은 특수 장비로 높은 재현성을 가지는 고분자 나노메디슨을 1일당 ~3kg 정도로 대량 생산이 가능함을 보였다 [22].
2.5.3. 효능 진단 및 선별단계
나노메디슨이 실제 합성되고 높은 치료 효능을 보인다고 하더라도, 이를 제대로 평가할 수 있는 방법이나 검증 모델이 필요하다. 기존에 널리 사용되는 세포나 동물 단위의 실험은 환자 개인과 같은 병변의 진행 상황으로 모델 생물에 구현하기가 힘들어서, 충분히 검증된 독성평가를 하기가 힘들다. 또한, 환자마다 질병의 진행 정도나 생물학적 특성이 모두 다를 수 있기 때문에, 결국 서로 다른 종의 실험 결과를 그대로 가져와 임상에 적용해 그 효능을 가늠해야만 한다는 단점이 있었다.
최근에는, ‘organ/tumor on-a-chip’, 즉 생체 외에서 장기는 암조직을 형성함으로써 치료 혹은 진단하고자 하는 대상 장기를 모사하는 장기 혹은 장기 조직을 생체 외에서 합성하여 환자의 질병을 모사하는 연구가 진행되고 있다 [23]. 이러한 기술은 암조직 및 인체 내 장기에 대해 보다 근원적으로 질병 자체의 생물학적 특성 연구에 도움이 되기도 한다. 나아가, 나노메디슨을 적용하여 치료 효능을 확인하고자 하는 연구들이 진행되고 있다. 암조직을 구현한 모델 중 하나인 구형 세포(Spheroid cell)는 각각 암세포의 군집체로 직경이 100~300 μm에 달하는 구형의 세포 덩어리이다. 내부의 암세포들은 자연스럽게 저산소, 낮은 영양분 공급 환경에 처해져서 성장 속도가 느리거나 빠르게 괴사한다. 하지만, 상대적으로 외곽의 암세포는 기존의 암세포 성장 속도를 지니고 있어 실제 암조직에서의 암세포들의 생명 현상을 잘 흉내 낸 모델임을 알 수 있다.
이들 모델 생물을 이용하여 세포와 나노메디슨 간의 상호작용이나 세포 내입 정도를 연구하는 노력들이 진행 중이다. 대부분 임상 단계와 전임상 단계에서 나노메디슨의 치료효능이 다르게 나타나는 경우는, 환자의 암조직과 동물 모델에서의 암조직이 서로 다른 생물학적 특성을 가지기 때문이다 [24]. 최근에는 환자의 암조직을 이식한 동물 암 모델, 인체 유래 질병을 유발시킨 동물 모델들을 개발하여 나노메디슨의 치료 효능을 조금 더 환자와 비슷한 생체 내 환경에서 평가하고자 하는 연구들이 진행 중이다 [25, 26].
최근 이슈가 되고 있는 COVID-19 백신의 안정성 또한 이러한 진단 및 선별을 위해 훨씬 잘 디자인된 독성 연구 모델이 있다면, 그 부작용을 더 잘 이해할 수 있을 것이라 생각된다. 제조 회사별로 독성이 다른 이유는, 일반적으로 백신, 즉 나노메디슨의 구성성분 및 물리적 특성이 다르기 때문이다. 아직도 확실한 이유는 알 수 없지만, 백신에 의해 아나필락시스(Anaphylaxis, 과민 알레르기 반응)가 일어나는 이유는 외부에서 도입된 나노메디슨을 항원으로 인식하여 혈전을 형성하는데 있을 것이라는 인식이 지배적이다. 나노메디슨의 일부를 구성하는 PEG 분자체나 그의 생접합체가 면역 반응을 유도할 것이라는 견해도 존재한다 [27]. 독감 백신과 동일한 바이러스 벡터를 전달체로 이용한 경우도 벡터의 종류에 따라 드물게 면역 반응을 유도할 수 있다 [28]. 이러한 면역 반응은, 주사를 도입한 시기 혹은 부분에 예외적으로 높은 면역 세포나 항체가 이미 존재하거나, 이미 독감 백신이나 비슷한 나노메디슨에 심각한 부작용을 겪은 경력이 있는 경우에 높은 확률로 다시 일어날 수 있다고 알려져 있다. 그럼에도 불구하고, 이미 PEG 분자체 혹은 그의 생접합체에 특이적인 항체의 체내 농도가 매우 높은 경우에도 아나필락시스가 일어나지 않는 경우도 보고되어 있다. 즉, 항체 존재의 자체만으로는 해당 면역반응을 모두 설명할 수는 없다는 이야기가 된다. 이렇게 나노메디슨과 생체 내의 면역 반응, 그에 따른 단백질 및 세포와의 상호작용 등을 종합적으로 이해하는 연구가 앞으로 좀 더 나노메디슨을 실제로 사용하는데 중요한 역할을 차지할 것으로 생각된다.
3. 결론
나노메디슨은 그 중요도로 인해 실험실 단위의 연구가 많이 진행되었다. 하지만, 임상 연구를 하기 위해 전임상 연구 및 나노메디슨 자체의 특성 분석을 통해 나노메디슨을 이루는 화학 물질의 종류, 크기, 표면화학, 생체 내 조직이나 단백질들 과의 비특이적 및 특이적 상호작용이 어떻게 나타나는지 정확히 파악해야 한다. 예를 들어, COVID-19 백신의 경우에 구성 성분에 따라 생체 내에서 독성이나 과민반응이 나타나는 메커니즘이 모두 다를 것이므로, 이에 대해 나노메디슨과 그 구성 성분들에 대한 생체 내 조직과 세포에 대한 상호작용에 대해 광범위한 연구가 필요할 것으로 생각된다. 또한, 환자 개개인에 맞춘 생체 모델의 구현 및 이를 이용한 나노메디슨의 효능, 세포 독성, 약물 전달 효율 등을 빠르게 알아내어 나노메디슨의 합성에 대한 피드백을 줄 수 있다면, 나노메디슨의 효용 가치가 더욱 올라갈 것이다. 이를 통해, 각 질병의 진단 및 치료 효율을 증대하여 환자들의 생존률이 유의미하게 증가할 수 있는 미래를 기대한다.
4. 참고문헌
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