[DEBUG-WINDOW 처리영역 보기]
즐겨찾기  |  뉴스레터  |  오늘의 정보 회원가입   로그인
BRIC홈 동향
라이카코리아
배너광고안내
이전
다음
스폰서배너광고 안내  배너1 배너2 배너3 배너4
브릭이만난사람들
전체보기 뉴스 Bio통신원 Bio통계 BRIC이만난사람들 웹진(BioWave)
BRIC View
최신자료 동향리포트 학회참관기 리뷰논문요약 BRIC리포트 외부보고서
간세포 암종에서의 분자적 분류 및 정밀 종양학의 발전
간세포 암종에서의 분자적 분류 및 정밀 종양학의 발전 저자 이정우 (연세대학교)
등록일 2021.04.08
자료번호 BRIC VIEW 2021-R11
조회 364  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
간세포 암종(HCC)은 유전적인 요인과 후성유전적 변이에 의한 순차적인 축적에 의해 발생된다. 대표적으로 텔로미어의 유지(Telomere maintenance), Wnt/B-catenin, P53/세포주기(Cell cycle) 산화 스트레스(oxidative stress), 후성유전적 변이, AKT/mTOR 및 MAP kinase와 같은 다양한 신호 경로의 유전자들이 변이가 일어난다고 보고 되어 있다. 이러한 변이는 임상적, 병리적 특징과 관련 있는 유전자들의 조절에 영향을 주고, 유전적 변이에 기반한 간세포 암종의 분자 아형(subtype)이 확인되었다. 따라서 유전적 정보와 임상적 연구 통합은 환자에 대한 표적 치료나 면역 요법에 대한 반응 등을 관찰할 수 있는 중요한 지표를 제시하며, 이를 통해 간세포 암종 환자에 대한 맞춤 치료에 큰 도움을 준다.
키워드: 간암, 간세포암종, 유전체, 전사체, 후성유전체, 정밀의학, 치료예측, 바이오마커, 돌연변이, 표적치료
분야: Cancer Biology/Oncology, Genomics, Pharmacology

본 자료는 Advances in molecular classification and precision oncology in hepatocellular carcinoma. J. Hepatol. 72(2), 215-229 (2020). 의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목 차

1. 서론
2. 간세포암종의 발달과 관련한 유전자 돌연변이의 과정
  2.1. 유전적 소인
  2.2. 돌연변이 시그니처(mutational signature)와 HCC의 발달
3. 악성변형의 기전
  3.1. 간경변
  3.2. 비 간경변성 간
4. 간세포 암종의 분자적 분류
  4.1. 돌연변이, 전사체 및 후성유전학적 배경
  4.2. 임상 병리학적 특징과 통합 분석 및 상관관계
5. 종양의 진행 및 이질성
  5.1. 종양의 공격성과 진행 기전
  5.2. 종양 이질성
6. 간세포 암종의 정밀 종양학
  6.1. 약물에 대한 반응의 바이오마커
  6.2. 면역 요법에 대한 반응의 바이오마커
  6.3. 표적치료를 위한 모델링 방법
  6.4. 새로운 바이오마커
7. 결론


1. 서론

간세포 암종의 경우, 조기 진단이 어려워 예후가 좋지 않은 암종으로 알려져 있다. 몇 가지 알려진 주요 약물들; 티로신 키나제 억제제(tyrosine kinase inhibitor (TKI)) 또는 VEGFR에 대한 단일 항체가 주요하게 사용되고 있으나, 부작용이 존재하며 내성에 따른 효능이 제한되는 경우가 있다. 따라서, 간세포 암종 환자의 생존율을 높이기 위해서는 새로운 효과적인 치료법이 필요하며, 이를 위해서는 더 많은 환자 유래 데이터가 필요한 실정이다. 간암의 경우, 간 경변의 기전이 밝혀지고 바이러스에 의한 감염과 같은 주요 위험 요인에 따른 이해가 높아지면서, 간암 발병에 대한 이해가증가되었으며, NGS 기술의 출현에 따라 간암 환자에 대한 분자적 기전에 대한 이해가 크게 발전되었다. 유전자에 대한 변이가 빈번한 주요 타겟들을 제시하였고 간암에서 조절되는 주요한 신호 전달 경로를 조명하였다. 위 내용과 관련된 주요 발전에 대한 서술과 향후 임상적으로 어떻게 활용될 수 있는가를 논의하고자 한다.

2. 간세포암종의 발달과 관련한 유전자 돌연변이의 과정

2.1. 유전적 소인

단일 염기 다형성(Single Nucleotide Polymorphism, SNP)은 단일 집단에서의 유전적 변이이며, 질병이나 임상적인 영향을 미치는 것으로 알려졌는데, 간암에서 보고된 SNP로는 염증 경로(TNF-α, IL-1β, IL10, TGF-β 등), 산화 스트레스 경로(GSTM1, SOD2, MPO 등), DNA 복구 메커니즘에 해당하는 유전자(MTHFR, TP53, MDM2 등)에 대한 관련성이 밝혀졌다. 최근 GWAS (Genome Wide Association Studies)를 통해 알코올성 간질환(ALD)나 비 알코올성 지방간질환(NAFLD)의 발병 및 간 경변으로의 진행과 관련된 PNPLA3 rs738409 및 TM6SF2 rs58542926 등이 보고되었다. 각각 지질 대사에 관여하고 지방산 축적에 관여하는 것이 확인되었으며, 기저 간 질환의 원인에 따라 HCC 발병 위험이 높은 것으로 보고되었다. HSD17B13의 변이(rs72613567)는 간 레티놀 탈수소 효소를 코딩하고, ALD와 NAFLD의 발달을 보호하는 기능이 GWAS를 통해 확인되었고, ALD에서 HCC의 발달을 막는다는 것을 보여주었다. 다만, , 연구의 대다수가 case-control (대조 연구)이며 명확하게 검증이 되지 않았고, 만성 간질환 및 간암 발병으로부터 보호하는 기작을 이해하기 위해서는 더 많은 데이터가 필요하며, 실제로 전반적인 SNP의 일어나는 비율이 간암의 발병 위험에 따른 환자를 설명하기에는 아직 탐지율이 너무 낮아, 임상적 효과를 보기 부족하다. 따라서, 다양한 임상적 특징 등을 SNP와의 조합을 통해 위험 인자, 스크리닝 방법과 치료에 대한 방법을 구체화하는 것이 필요하다.

2.2. 돌연변이 시그니처(mutational signature)와 HCC의 발달

종양 발달 형성의 기전을 이해하는 또 다른 방법으로는 간세포의 돌연변이가 축적되는 기작을 이해하는 것이다. 유전체에 미치는 영향으로 크게는 외인성(주로, 담배, 자외선 등의 발암물질)과 내인성(DNA 복구 메커니즘의 결함, 연령 등)의 특징을 가지고 있는데, 이는 간세포의 악성 변형을 유도하는 과정을 이해하는데 도움이 된다. 돌연변이 현상은 50% 이상의 HCC에서 관찰되었으며, 간암 특이적인 signature (signature 16)를 포함한 노화(signature 1, 5)나 탄화수소(polycyclic aromatic hydrocarbons)의 노출(signature 4, 흡연을 포함하나, 이에 국한되지는 않음), 아플라톡신 B1 (signature 24) 등의 산발적인 돌연변이 시그니처가 확인되었다. 특히, 아시아에서의 일부 그룹은 아리스토로크 산(Aristolochic acid (AA))에 의한 노출(signature 22)이 간암의 새로운 위험 요인으로 확인되었다. 시그니처 정보는 바이오마커로써 정밀 의학에 활용될 수 있는데, 예를 들어 DNA 복구 결함(repair deficiency)에 대한 돌연변이 시그니처를 가진 환자들에 대해서는 PARP 억제제와 같은 DNA 손상제(damaging agent)를 주거나, 면역 치료요법(immunotherapy)의 접근 방법으로 치료할 수 있다. Cyclin A2나 E1의 비정상적 활성화를 지닌 7% 정도의 HCC 그룹에 대해서는 직렬 복제(tandem duplication)나 삽입(insertion)의 시그니처와 관련이 있고, DNA 복구에는 결함이 없으나, BRCA1의 변형에 의한 유전체의 불안정성을 띄는 특징을 공유하여, BRCA1 결핍 종양에서는 임상 활용도가 입증된 PARP 억제제 치료 요법이 좋은 효과를 보일 수 있다.

3. 악성 변형의 기전

3.1. 간경변

만성 간질환에서의 염증이나, 발암 물질에 대한 지속적인 노출은 세포의 지속적인 괴사 유도하는데, 이는 간에서는 텔로머라제(Telomerase)의 활성이 없기 때문에 텔로미어(Telomere)를 짧게 하는 현상을 유발한다. 따라서, 간 경변은 짧은 텔로미어를 가진 노화된 간세포의 결절로 구성되어 있다고 볼 수 있고, 이는 쥐(mouse) 모델에서의 화학적 또는 유전적 간 손상에 의한 간 경변이 쉽게 일어나는 현상으로도 설명이 된다. 그러나, 위 경우의 모델에서 텔로머라제의 재활성화가 텔로미어의 단축 및 복제 노화를 회피하여 간세포의 악성으로의 형질 전환을 촉진시킨다. 실제로, 인간 HCC 종양의 95%가 텔로머라제 역전사 효소(TERT)의 재발현을 보유함이 확인되었는데, TERT의 hotspot 돌연변이(40~60%), TERT의 증폭(amplification) (5%), TERT의 전위(translocation) 및 HBV 관련 HCC에서의 TERT 프로모터에의 바이러스 삽입(10%)으로 설명되며, 초기 HCC의 60%까지의 돌연변이 정도는 간 경변에서 간세포의 노화를 우회하기 위한 기전에 대한 중요한 유전자임을 알 수 있는 대목이다. 더욱이, 간 경변 및 초기 HCC에서의 전사체 분석은 과정의 초기의 MYC 활성화가 악성 형질 전환 과정에 관여할 수 있음을 보였고, TGFβ, WNT 또는 NOTCH의 활성화는 이후 단계의 간암 발생 동안 발생함을 알게 하였다 (그림 1).

upload_image
그림 1. 간세포 암종의 유전적 원인 및 돌연변이의 과정.

 

3.2. 비 간경변성 간

정상 간에서의 HCC 발생은 10% 미만으로 드물지만, 간 경변의 복잡한 간 발암 기전과 달리 직접적인 기전을 이해할 수 있는 모델로도 생각될 수 있다. 정상 간에서의 발암은 첫째로 바이러스의 감염으로 설명할 수 있는데, 잘 알려진 Hepatitis B Virus (HBV)는 인간의 DNA에 삽입될 수 있고, 바이러스성 종양 단백질인 HBx의 작용 및 삽입된 돌연변이 유발에 의한 기전이라고 알려져 있다. 암과 관련된 유전자 근처의 바이러스 삽입은 해당 유전자의 기능을 변형하여 악성 변형을 촉진할 수 있으며, HBV의 삽입에 의해 반복적으로 확인되는 주요 유전자들로는 TERT, MLL4, CCNA2, CCNE1이 있다. 다만, 바이러스 삽입에 의한 돌연변이는 정상 간에서의 HBV-HCC에만 국한되지는 않고, 간 경 변성 간에서도 나타날 수 있다. 최근에는 Adeno-associated virus 2(AAV2)의 반복적인 바이러스 삽입이 정상 간에서 발생할 수 있는 암세포 종의 하나로 설명되었다. AAV2는 인간 DNA에 삽입되는 단일 가닥의 결함이 있는 DNA 바이러스인데, 이전에는 절반 이상의 인구에서 확인된 비 병원성 감염으로 간주되었으나, TERT, MLL4, CCNE1, CCNA2, TNFSF10과 같은 드라이버 유전자들에서 반복적인 AAV2가 관찰되면서 정상 간에서 간세포 암종으로의 발전 가능성을 시사하였다. 간세포 선종(HCA)의 경우, 악성 변형이 정상간에서 간세포암종으로 발달될 수 있는데, HCA의 대부분이 경구 피임약을 복용하는 젊은 여성의 정상 간에서 발생하며, 해당하는 하위 그룹의 특성이 알려졌는데, HNF1A의 불활성화를 일으키는 돌연변이, CTNNB1의 exon 3, 7 또는 8의 돌연변이, 염증 반응을 보이는 HCA 그리고 sonic hedgehog HCA가 있다. HCA 중 10~15%는 CTNNB1 (β-catenin을 코딩함) exon 3에 활성화 돌연변이를 가지고 있으며, 악성(malignant)으로의 전환 위험이 높다고 알려져 있고, 추가적인 TERT 프로모터의 돌연변이로 인한 텔로머라제의 재활성화가 HCA의 완전한 악성을 촉진하는데 필요한 요소로 보고되었다.

4. 간세포 암종의 분자적 분류

4.1. 돌연변이, 전사체 및 후성유전학적 배경

HCC는 Darwinian 선택(또는 Natural selection, 환경에 대해 생존에 적합한 형질이 생존한다는 이론)을 거친 다중적인 유전체 및 후성유전체 변이의 순차적 축적을 통해 간세포 내 발생하는 복잡한 질병이다. 최근 차세대 시퀀싱(New Generation Sequencing, NGS)을 통해 연구자들은 HCC의 정확한 유전적 정보를 설명할 수 있게 됨에 따라, 암마다 약 50~70개의 단백질을 변이 시킬 수 있는 돌연변이의 수준이 확인이 된다는 것을 밝혔다. 돌연변이의 대부분은 간접적이며(passenger) 무작위로 축적되어 발암에 관여하지 않으나, 6개 주요 신호 경로를 조절하는 소수의 직접적인 (드라이버, driver) 돌연변이가 확인된다. 이렇게 직/간접적 돌연변이를 분류하는 연구의 개발을 통해 텔로미어 유지, Wnt/β-catenin, P53/ 세포주기 조절, AKT/ mTOR, MAP kinase, 후성유전적 변이, 산화 스트레스 등을 포함한 6개의 주요한 생물학적 경로로 분류가 가능한데, 가장 널리 알려진 유전자로는 TERT의 프로모터, TP53, CTNNB1, AXIN1, AR-ID1A/2가 있고, 그 외 유전자들은 10% 미만으로 발견된다. 이들은 상호적이며 독립적인(Epistatic) 작용을 가진 돌연변이로써도 설명이 되며, 발암 과정의 주요한 요소임이 밝혀 지고 있는데, 실제로 돌연변이들이 기능적으로 중복되어 발생하는 경우가 더 해로운 결과를 보여주는 이유를 설명할 수 있다. 상호작용은 크게 세 종류의 주요한 관계성으로 나타나는데 하나는 CTNNB1 TERT의 프로모터의 돌연변이와 ARID2, NFE2L2의 돌연변이, 둘째로는 AXIN1 돌연변이와 RPS6KA3, ARID1A 돌연변이, 마지막으로는 TP53 돌연변이와 KEAP1, TSC2의 돌연변이 및 CCND1/FGF9의 증폭(amplification)이다. 이 중 CTNNB1 돌연변이는 AXIN1TP53 돌연변이에 대해 각각 음성의 상호작용이 확인되었다 (그림 2).

 

upload_image
그림 2. HCC에서 확인된 드라이버 돌연변이 유전자 간의 주요 상호작용.

 

후성유전적 조절의 경우 DNA 메틸화(methylation), 히스톤(histone), 염색체의 리모델링(chromatin remodeling) 또는 microRNA나 lncRNA (long non-coding RNA)와 같은 비코딩 RNA의 변화 등을 아우르는 다양한 기전을 통해 유전자의 발현을 조절함으로써 간암 발생에 중요한 역할을 한다. 이는 간세포 암종 중 약 20-50%로 빈번하게 차지한다고 보고되어 유전적 변화와 더불어 그 이해에 대한 중요성이 강조되었다. DNA 메틸화와 microRNA 발현이 현재까지 HCC에서 가장 잘 조사된 후성유전학적 변화이며, 메틸화의 경우, 여러 유전자의 프로모터에서 비정상적인 메틸화가 보고되었다. 그 중 CDKN2A의 프로모터의 메틸화에 의해 비활성화되거나, IGF2의 저 메틸화를 통해 활성화되는 기능이 간 종양 형성에 직접적으로 관련 있다고 알려져 있다. HBV나 HCV 등의 바이러스성 위험 요인도 종양 세포에서 DNA 메틸화를 직접 조절한다는 것이 알려져 있는데, 대표적으로 광범위한 유전자의 프로모터 지역의 CpG 메틸화와 CTNNB1 돌연변이와의 연관성이 있으며, CDKN2A 프로모터 메틸화는 TERT의 프로모터 돌연변이와 연관이 있다고 보고되었고, 전반적인 저 메틸화가 유전체의 불안전성(genomic instability)과 상관성이 있음이 알려졌다. microRNA의 경우에는 비정상적 발현이 세포의 증식, 사멸, 혈관 신생, 침습, 전이 등의 규제에 관여하여 HCC를 진행시킨다고 보고되었다.

간암에서 일반적으로 알려진 비정상적으로 활성화되는 신호 경로에는 Wnt/B-Catenin, TGFβ, 세포주기, 인터페론, MYC, PI3K/AKT 및 MET이 알려져 있는데, 전사체(transcriptome) 프로파일링을 통해 HCC 내에서도 주요하게 다른 패턴들이 확인되었고, 일부는 IGF2나, EPCAM, AFP, KRT19와 같은 전구(progenitor) 마커의 특징을 통해 간암 세포 내 분화에 따른 정도 차이를 보이는 것이 확인되었다. 최근에는 전사체 데이터를 기반으로 디콘볼루션(Deconvolution, 여러 인자들을 수치적으로 해석하여 측정 대상에 대한 엄밀한 스펙트럼을 얻는 방법)의 방법을 통해 면역 등급(Immune class)을 식별할 수 있게 했는데, 약 30% 정도가 면역의 활성 되거나 고갈된 반응을 가진 HCC의 그룹을 포함하는 면역 유전자 발현을 특징으로 하는 것이 알려졌다.

4.2. 임상 병리학적 특징과 통합 분석 및 상관관계

지난 10여 년 동안, 임상, 병인 및 조직 병리학적 특징 및 통합적인 분석을 통해 HCC의 분자적 아형(molecular subtyping) 분류가 진행되어 왔고 여러 그룹들을 정의하였다. HCC는 주요하게는 증식(Proliferation) 그룹과 비 증식(non-proliferation) 그룹으로 크게 두 그룹으로 분류되고, 각 그룹은 여러 연구의 기존 정의된 하위 그룹들을 설명한다. 먼저, 증식 그룹은 HBV와 관련이 있고, 빈번한 혈관 침윤과 함께 잘 분화하지 않는 특징을 보이며, 공격적인(aggressive) 종양의 성격을 보인다. TP53의 비활성화 돌연변이와 FGF19, CCND1의 증폭 그리고 생존과 관련한 세포주기, mTOR (RPS6의 과인산화), RAS-MAPK 및 MET을 포함한 신호 전달 경로의 활성화를 특징으로 하며, 염색체의 불안정성과 전반적인 DNA의 저 메틸화가 특징이다. 해당 그룹은 TGFβ 및 WNT경로의 활성화와 고갈된 면역 반응을 특징으로 하는 “WNT-TGFβ 하위그룹”과 전구 마커의 발현으로 정의되며 RPS6KA3, AXIN1의 돌연변이에 의한 비활성화와 ERK의 과인산화 그리고 IGF1R과 AKT의 경로의 활성화 특징으로 분류되는 “전구 하위 그룹”으로 세분화될 수 있다.

 

upload_image
그림 3. HCC의 통합적인 분자 및 병리학적 분류.

 

비 증식 그룹의 경우 덜 공격적(less-aggressive)이고 유전체는 안정적이며 HCV와 알코올과 관련이 있는 종양을 포함하며 상대적으로 더 분화되어 간세포와 같은 특징을 유지하는 경향이 있다. 이 그룹 역시, 적어도 2개의 하위 그룹을 포함하는데, 그 중 가장 잘 정의된 그룹이 CTNNB1의 돌연변이를 포함하는 하위 그룹이며, Wnt/β-Catenin 경로의 활성화의 차이를 보이는 것이 알려졌다. TERT 프로모터 돌연변이의 경우, CDKN2A CDH1 프로모터의 과 메틸화가 더 자주 발생하는 것이 확인되었다. 해당 그룹은 면역적으로는 반응이 없고(immune-cold), 담즙 정체(Cholestasis)나 Glutamine-synthetase의 면역 조직 화학적 염색(Immunohistochemical staining)이 특징적으로 나타난다. 상응하는 다른 비 증식 그룹은 잘 정의되지는 않았으나, 종종 지방 간염의 표현형을 보이고, C-reactive-protein (CRP)의 면역 조직 화학적 발현에 의해 정의된 IL6/JAK-STAT 경로의 활성화를 나타낸다 (그림 3).

5. 종양의 진행 및 이질성

5.1. 종양의 공격성과 진행 기전

분자적인 특징을 통해 종양의 공격성 및 재발 위험의 연관성을 알 수 있는데, 간모세포(hepatoblast) 시그니처, 줄기세포 시그니처, 증식성 하위 그룹, “5개 유전자점수” 등 몇 가지 전사체적인 시그니처가 종양 재발을 예측하는 것으로 확인되었다. 다만, 분자적 특성은 전향적 연구에서는 아직 검증되지 않았으며, 임상적으로 사용되고 있지 않다. 일부 간 절제술로 치료한 환자에 대해 예후가 좋지 않은 경우 TP53, RB1, CDKN2A 또는 FGF19의 증폭의 돌연변이를 마커로 보고되었으나, 암조직 생검(tumor biopsy) 과정 중의 한계로 HCC에서의 유전체 데이터가 부족한 상황이며, 종양 기전을 이해하는 대에는 더 많은 데이터가 필요한 실정이다.

5.2. 종양 이질성

HCC의 분자적 접근에 또 다른 문제는 종양 이질성과 관련이 있는데 여러 연구에서 종양 세포 내에 중심이 되는 돌연변이가 존재하고 종양의 다른 국한된 지역에만 독립적인 돌연변이가 존재하는 종양 내 이질성이 있을 수 있음을 확인하였다. 일부 연구들에서 CTNNB1, TP53, TERT와 같은 주요한 드라이버 유전자들이 중심 돌연변이이며 이상적인 치료 표적임이 제시되었으나, 큰 규모의 환자들에 대한 종양 내 이질성에 대한 복잡성을 해석하기 위해서는 메틸화 및 전사체 데이터의 확보 및 깊이 있는 연구가 필요한 실정이다. HCC에서 관찰되는 간 경변이나 간 내 전이의 배경에 대한 독립적인 종양 간 이질성도 포함될 수 있는데, 종양의 클론성(clonality, 동일한 성질을 지닌 세포들이 증식하는 현상)을 확인하기 위한 연구에 따르면 환자의 20~40%에서 간 내 전이가 관찰되는 반면에, 나머지는 간 경변에 대한 새로운 발암과 관련이 있다고 밝혔다. 다만 연구의 대부분이 절제 또는 이식 후 수술 샘플에서의 수행된 연구이기 때문에, 더 진행된 단계에서의 차이가 존재할 수 있으며, 환자에 대한 치료 중 저항(resistance)에 대한 반응의 이해에 있어 종양 이질성에 대한 부분이 필수적인 요소이다.

6. 간세포 암종의 정밀 종양학

6.1. 약물에 대한 반응의 바이오마커

Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI) (소라페닙-Sorafenib, 렌바티닙-lenvatinib, 카보잔티닙-cabozantinib, 레고라페닙-regorafenib)나 항-VEGFR2 항체(라무시루맙-ramucirumab)를 포함한 표적 치료제는 HCC 환자에 대한 실질적인 치료에 개선에 도움을 주었다. 이 중 소라페닙은 1차 라인의 (frontline) 진료 기준으로써 승인된 이후, 4개의 표적 치료법이 추가로 임상적인 이점이 있음을 입증해 보였는데, 1차 라인의 렌바티닙, 2차 라인의 레고라페닙, 카보잔티닙, 라무시루맙이 포함된다. 다만, 제시된 약물들은 평균 생존율(2~3개월)과 낮은 반응률에 대한 약간의 연장을 시키는 효과를 제공하기 때문에 추가적인 임상적 바이오마커의 필요성이 여전히 대두된다. 일부 마커로써는 FGF3/FGF4VEGFA 증폭, 활성 VEGF 수용체 과발현, MAPK14-ATF2의 활성이 소라페닙 반응과 관련 있음이 보고되었고, 최근에는 PI3K/AKT/mTOR 경로에서의 활성화 돌연변이 발생에 대해 소라페닙에 대한 1차 내성과의 연관성을 보고하였으나, 아직까지 검증되어 임상적으로 활용이 가능한 소라페닙 반응에 검증된 예측 인자는 없다. 현재까지의 발표된 내용은 RESORCE 시험에서의 후향적 분석을 통한 5개 단백질 및 9개 miRNA 바이오마커가 레고라페닙 반응에 대한 예측 가능성을 보고하였고, 3상 시험의 REACH-2 연구에서는 라무시루맙에 대한 민감성과 관련된 예측 바이오마커를 확인하였다.

6.2. 면역 요법에 대한 반응의 바이오마커

최근 몇 년 동안, 면역 체크 포인트 억제제(immune checkpoint inhibitor)를 활용한 면역 요법은 암 치료에 있어 중요하게 사용되었고, HCC는 면역 억제에 의한 발생하는 염증 관련 암으로써 치료에 중요하게 사용될 수 있다. 두 개의 2상 연구에서 PD-1 (T세포 표면 물질)을 표적으로 하는 면역 체크 포인트 억제제인 니볼루맙(nivolumab)과 펨프롤리주맙(pembrolizumab)에 대한 HCC의 반응이 각각 20%와 17%로 보고되었으며, 해당 연구를 토대로 FDA의 승인이 간암의 2차 치료를 위한 면역억제제로써 검토되었으나, 최근 보도에서 사전된 지정 평가 변수에 도달하지 못함이 확인됨에 따라 면역 요법의 혜택을 받을 환자를 식별하기 위한 추가 데이터의 필요성이 시사되는 바이다. 두 임상 연구에서 종양 세포에 대한 PD-L1 (암세포 표면 물질, T세포 표면의 PD-1과 결합하면 T세포는 암세포를 공격하지 못함) 발현 상태가 반응 속도를 예측하지 못하여 이를 대체할 수 있는 예측 바이오마커가 필요하다. 그리고 최근 확인된 HCC의 “면역 그룹”은 면역 세포의 침투성과 인터페론 감마의 활성, PD-1과 PD-L1과 관련한 체크 포인트 억제제에 취약한 암과 유사한 특징을 가지고 있는 면역 요법 후보로써 활용될 수 있는 가능성이 확인되었다. 이와 대조적으로, CTNNB1 돌연변이 HCC의 경우 면역 배제를 특징으로 하는데, 최근 연구에서 β-카테닌의 활성화가 T세포의 활동을 차단하고 면역 배제를 촉진하는 특성이 마우스에서 확인되었다. 아직까지 효율적인 면역 체크 포인트 억제제 기반의 개발과 반응에 대한 정확한 예측 인자를 확인해야 하는 것이 과제로 남아있지만, 항-PD1/PDL1 항체를 렌바티닙과 같은 TKI이나, 베바시주맙(bevacizumab)과 같은 항-VEGF 항체와 사용하면 효능이 증가될 수 있으며, 임상 시험이 현재 진행 중에 있다.

6.3. 표적치료를 위한 모델링 방법

다른 많은 암에서 표적 치료의 상당한 성공이 확인되었음에도 HCC는 가장 적은 혜택을 받은 악성 종양 중 하나이다. 원인은 HCC의 진행된 단계에서의 확보하기 어려운 점으로 설명할 수 있으며, 이는 분자적 원인과 임상적인 치료 반응과의 관계를 이해하는데 한계로써 작용한다. 따라서, 전임상 모델의 개발이 중요한데, 암에서 가장 일반적으로 사용되는 모델로 종양 유래 세포주와 환자 유래 종양 이종 이식(PDTX)이 있고, 이는 원발성 종양의 일반적인 분자적 특징을 대체적으로 유지하는 것으로 나타났다. 최근 HCC의 불충분한 세포 수의 제한에 대한 격차를 줄이기 위해 31개의 항암제를 34개 간암 세포주(Liver cancer cell lines, LCCLs)에 대해 스크리닝(screening)한 모델에 대해 다중 오믹스(multi-omics) 기반의 특성화를 진행하는 연구가 수행되었고, 이 연구는 현재 이용 가능한 간암세포주의 HCC 증식 그룹의 돌연변이나 전사체 시그니처 등을 재연하는 분자적 플랫폼 역할의 가능성을 보여주었다 (http://lccl.zucmanlab.com). 다만 비 증식 그룹에 대한 세포주 모델은 아직 확립되는 성공률이 낮아 부족한 단계이고, shRNA나 CRISPR/Cas9을 이용한 대규모의 기능적 스크리닝을 통한 암 관련 유전자를 확인하는 방법에서 사용하는 세포주는 포함되지 않았다는 한계가 존재한다. 종양 유래 세포주의 2D 배양 조건이 종양 세포의 기본적인 3D 환경을 완전하게 재현하지 않아 약물 반응에 대한 영향의 차이가 있을 수 있다. PDTX의 경우 2D보다는 원발성 종양을 더 잘 모방할 수 있는데 현재까지의 총 116개의 HCC와 관련한 PDTX가 보고되어 있으며, 데이터는 PDXliver 데이터베이스에 정리되어 있다 (http://www.picb.ac.cn/PDXliver/). 그러나 이 역시 약물 반응에 대한 데이터 수가 적으며(26개), 분자 특성에 대해 완전하지 않아 제한점이 존재하며, 일부 화학적 또는 유전적으로 조작된 모델(Mouse Tumor Biology database, http://tumor.informatics.jax.org)로써 마우스에서의 수십여 개 HCC 모델도 개발되었으나, 역시 다른 종 간의 비교를 위한 체계적인 분석을 위해서는 샘플이 제한된다는 한계가 존재한다.

6.4. 새로운 바이오마커

종양 조직 내에서는 여전히 암의 특이적인 바이오마커를 찾기 위한 표준 되는 방법이나, 최근 비 침습적인 방법으로 혈액에서의 액체 생검(liquid biopsy)을 통해 암 유래 성분을 생물학적으로 분리하여 검출하는 방법이 떠오르고 있다. 기술의 개발에 따라 HCC에서와 같이 조직 생검을 얻기 어려운 점을 극복하는 것이 가능할 것이며, DNA, 단백질, 종양 세포, microRNA 또는 엑소좀(Exosome)과 같은 순환(circulating) 물질들이 바이오마커로 검출될 수 있다. 액체 생검 방법은 진단, 예후 또는 치료 반응 예측을 효과적으로 하기 위한 매력적인 방법으로써 제시되었고, 종양의 방향을 모니터링할 수 있는 장점이 있어, 기존 조직 생검으로는 알 수 없는 공간적이고 시간적인 종양 내 이질성 포착이 가능하다. 다만, 여전히 연구가 진행중인 분야이기 때문에, 향후 임상 활용도에 있어 민감도와 특이도 등의 개선이 아직 해결해야 할 기술적 과제로 남아 있다.

7. 결론

간세포 암종 치료에 상당한 진전이 있었음에도 불구하고, 효과적인 정밀 의학의 시행에 있어 여전히 일부 제약 때문에 한계가 남아 있다. 이는 치료에 대한 반응을 예측하는 데에 신뢰할 수 있는 바이오마커의 부재로, HCC에서의 돌연변이 등의 유전자 간 상호작용을 더 잘 이해하면 더욱 효과적인 마커 발굴에 도움이 될 수 있다. 단일 세포 접근 방식을 통한 종양 내 이질성을 통한 세부적인 특성화를 통해 치료 저항에 대한 새로운 정보를 얻는 것과 새로운 전임상 모델을 개발하는 것, 그리고 면역 시스템의 기능과 관련한 organoid 등의 모델을 적용이 효과적인 바이오마커 발굴을 가능하게 할 수 있다. 마지막으로, 간세포 암종 환자에 대한 체계적인 종양 조직 생검 및 혈액 샘플링을 수행하여 향후 더 많은 바이오마커에 대한 임상 시험이 시행될 수 있는 체계가 필요하며, 모든 데이터들의 통합을 통해 더욱 강력하고 효과적인 예측 바이오마커를 찾는 것이 가속화 될 수 있을 것이다.

 

  추천 0
  
인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
  
본 게시물의 무단 복제 및 배포를 금하며, 일부 내용 인용시 출처를 밝혀야 합니다.
Citation 복사
이정우(2021). 간세포 암종에서의 분자적 분류 및 정밀 종양학의 발전. BRIC View 2021-R11. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3750 (Apr 08, 2021)
* 자료열람안내 본 내용은 BRIC에서 추가적인 검증과정을 거친 정보가 아님을 밝힙니다. 내용 중 잘못된 사실 전달 또는 오역 등이 있을 시 BRIC으로 연락(member@ibric.org) 바랍니다.
 
  댓글 0
등록
목록
위로가기
동향 홈  |  동향FAQ  |  동향 문의 및 제안
 |  BRIC소개  |  이용안내  |  이용약관  |  개인정보처리방침  |  이메일무단수집거부
Copyright © BRIC. All rights reserved.  |  문의 member@ibric.org
트위터 트위터    페이스북 페이스북   유튜브 유튜브    RSS서비스 RSS
진스크립트 광고