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종양 면역억제환경 극복 전략: Cold tumor에서 Hot tumor로의 전환
종양 면역억제환경 극복 전략: Cold tumor에서 Hot tumor로의 전환 저자 정의경 (JW홀딩스)
등록일 2021.04.01
자료번호 BRIC VIEW 2021-R10
조회 940  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
암은 면역세포, 기질세포, 혈관 및 그 외 다양한 세포와 세포 외 요소들로 이루어진 복잡한 종양미세환경(tumor microenvironment, TME) 내에 존재한다. 효과적인 항암 치료법을 개발하기 위해서는 이러한 TME 내 높은 이질성(heterogeneity)과 복잡성을 이해하고 극복하는 것이 필수적이다. 특히 이들 간의 역동적인 상호작용을 이해하는 것이 항암 병용 전략을 개발하는 데 중요할 것이다. 본 리뷰에서는 TME를 조절하는 선천성 면역, 발암성 유전적 변화, 세포 대사, 후성유전적 변화인자에 대해 알아보고자 한다. 또한 TME를 이용하여 항암 면역을 증진시키기 위한 전략을 살펴볼 것이다.
키워드: : tumor microenvironment, metabolism, epigenetic regulation, immune checkpoint inhibitor, Oncolytic Virus
분야: Cancer Biology/Oncology, Immunology, Molecular_Biology

본 자료는 Turning Cold into Hot: Firing up the Tumor Microenvironment. Cell 6(7), 605–618 (2020). 의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목 차

1. 서론
2. 본론
  2.1. TME의 복잡성과 이질성
  2.2. TME 조절 전략
    2.2.1. 수지상세포-T 세포 상호작용
    2.2.2. 선천성면역 인지 시스템
    2.2.3. (발암성) 신호전달
    2.2.4. 대사(metabolism)
    2.2.5. Ferroptosis
    2.2.6. 후성유전적 조절
    2.2.7. 항암 바이러스(Oncolytic Virus, OV)
3. 결론


1. 서론

지난 수십 년 간 암연구는 암유전자에 의한 종양 형성 및 진행 기전에 초점이 맞춰져 있었다. 그러나, 유전적 변이뿐만 아니라, 종양 주변의 niche도 암 발달을 촉진하거나 면역회피를 유도하는 인자들을 방출하여 암 진행을 조절한다. 실제로 악성 고형암은 암세포뿐만 아니라 혈관내피세포, 섬유아 세포, 선천성 및 적응성 면역 세포, 세포외기질(extracellular matrix, ECM), 그 외 다양한 세포 외 인자(cytokine, chemokine, 성장인자, 등) 등이 TME를 구성한다. TME 내 면역세포는 종양-관련 대식세포(tumor-associated macrophage, TAM), 골수-유래 면역억제세포(myeloid-derived suppressor cell, MDSC), 조절 T 세포(regulatory T cell, Treg)와 같은 면역억제 세포뿐만 아니라, 세포독성 CD8 T 세포(cytotoxic CD8 T cell), CD4 Th1, 자연살해세포(natural killer cell, NK)와 같은 항암면역 효과 세포로 구성된다. 또한 TME 내 산소 농도, 영양분(포도당, 아미노산, 지방산, 등), 대사산물, pH도 암 진행에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 일반적으로 TME는 면역이 억제되고 대사 스트레스가 있는 것으로 잘 알려져 있으며 이는 항암치료에 큰 장애물로 작용한다.

따라서, 종양의 특성은 단순히 암세포의 특징만으로는 이해하기 어렵고 TME가 종양 형성 및 치료 효과에 미치는 영향이 고려되어야 한다. 그간 암세포를 직접적으로 타깃하는 치료제만으로는 임상에서 지속적이고 우수한 항암 효능을 확인하기 어려웠다. TME의 특성을 이해하고 특정 구성 요소를 타깃함으로써 암성장과 전이를 저해하고 지속적인 치료 효과를 나타낼 수 있을 것으로 기대되고 있다. 본 리뷰에서는 TME의 이질성(heterogeneity) 및 복잡성(complexity)에 대해 논하고 TME 조절을 통해 항암 효과를 높일 수 있는 주요 인자들에 대해 알아보고자 한다.

2. 본론

2.1. TME의 복잡성과 이질성

종양 침투 면역세포(tumor-infiltrating immune cell)의 수와 종류는 항암 치료 예후와 관련 있으며, 치료 효과를 예측하는 바이오마커로 제시되고 있다. 동일 암종을 가진 환자 간에도 TME 내 면역세포 구성은 크게 다를 수 있으며 TME 내 침투한 면역세포의 활성 상태 및 구성은 진단 및 치료 전략 수립에 매우 중요한 것으로 알려지고 있다. 원발 종양과 전이암의 면역세포 구성의 차이를 이해하는 것 또한 면역치료 반응을 높이는데 중요할 것이다.

TME는 T 세포 침투 정도에 따라 “cold” 또는 “hot”으로 분류된다. Hot tumor는 T 세포가 침투되어 있고 면역 활성화 상태인 반면에 cold tumor는 T 세포가 없거나, 배제되어 있는 특징을 나타낸다. 일반적으로 hot tumor는 항-programmed death ligand (PD-L)1/PD-1 치료제와 같은 면역 치료에 반응성이 높다. 따라서 많은 연구들은 면역 치료 반응률을 높이기 위해 비침투성(noninflamed) cold tumor를 hot tumor로 전환하는데 초점을 맞추고 있다. 예를 들어, Cold tumor로 알려진 교모세포종(glioblastoma)은 종양변이부담(tumor mutation burden, TMB)이 낮고 효과 면역세포의 침투가 드물며 다양한 면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor, ICI)에 대한 내성을 나타낸다. 교모세포종의 치료 반응률을 높이기 위해 hot tumor로 전환하기 위한 다양한 전략이 시도되고 있다. 교모세포종 마우스 모델에 방사선 치료와 PD-1 억제제를 병용하면 시너지 효과를 내어 TME 내에 CD8 T 세포 침투는 증가하는 반면 Treg 세포는 감소되며 강력한 항암효과가 나타났다. 또한, interleukin (IL)-12와 cytotoxic T-lymphocyte-associated protein (CTLA)-4 억제제를 병용 투여하면 TME 내 Treg 세포가 유의미하게 감소하고 효과 T 세포 및 NK 세포 활성이 증가하며 종양이 완전히 제거되었다. 따라서 cold tumor를 hot tumor로 전환하는 전략은 기존 항암 치료 및 ICI와 같은 면역치료에 대해 cold tumor를 민감하게 하여 객관적인 항암 반응률을 높일 수 있을 것이다. 다음 단락에서 효과적인 항암 면역반응을 유도하기 위한 TME 조절 전략을 자세히 서술하도록 하겠다.

2.2. TME 조절 전략

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그림 1. 종양 면역억제환경 극복 전략.

 

암세포는 다양한 기전으로 체내 면역시스템의 면역감시(immune surveillance)를 회피하고, TME의 면역억제/대사 스트레스(immunosuppressive/metabolically stressed)는 효과적인 항암면역을 저해하는 주요 장벽으로 작용한다. 본 단락에서는 TME를 조절하는 주요 단계 중, 선천 면역 인지 시스템(innate immune-sensing machinery), 발암성 유전적 변화, 세포 대사, 후생유전적 조절에 초점을 맞추고자 한다. 또한, 항암 면역 효과를 높이기 위해 TME 내 이러한 조절자를 타깃하는 전략을 살펴볼 것이다 (그림 1).

2.2.1. 수지상세포-T 세포 상호작용

DC는 전문적인 항원 제시 세포(antigen-presenting cell)로서 효과 CD4 또는 CD8 T 세포를 감작(priming)하는 것으로 잘 알려져 있다. DC는 크게 plasmacytoid DC (pDC), conventional DC (cDC)가 있으며, CD8α+ 및 CD103+ type1 cDC가 type2 cDC에 비해 교차 제시(crosspresenting, 외인성 항원을 (MHC class II 뿐만 아니라) MHC class I을 통해 제시하여 CD8 T 세포를 활성화함)에 유능하여 항암면역 활성에 중요한 subset으로 알려져 있다. 한 연구에서는, CD8α+ DC 발달에 관여하는 basic leucine zipper ATF-like transcription factor (BATF) 3를 제거한 BATF3 knockout (KO) 마우스에서는 CD8α+ DC가 발달하지 않으며 종양 내 항암 면역 반응이 저해되어 있음을 확인하였다. 또한, Chemokine CXC ligand (CXCL) 9, CXCL10는 CXC receptor (CXCR) 3를 발현하는 CD8 T 세포의 종양 내 침투에 중요한 chemokine이며 CD103+ DC가 CXCL9, CXCL10의 주요 공급원으로 알려져 있다. 뿐만 아니라, DC-T 세포 간의 상호작용(crosstalk)이 αPD-1에 의한 항암 효과에 필수적임이 보고되고 있다. 예를 들어, CXCR3 KO mouse에서는 αPD-1의 항암 효과가 저해되었다. 이는 CXCL9/CXCR3 신호기전이 αPD-1 투여에 따른 효과적인 CD8 T 세포 반응에 중요함을 시사한다. 주목할 점은 이러한 효과가 CD8 세포의 종양으로의 침투가 저해되었기 때문이 아닌 CXCR3가 TME 내에서 DC-T 세포 상호작용을 가능하게 하기 때문이라는 점이다. 즉, CXCL9/10–CXCR3에 의한 DC-T 세포 간의 상호작용이 효과적인 T 세포 항암 면역 작용에 핵심임을 알 수 있다.

2.2.2. 선천성면역 인지 시스템

선천성면역 인지 시스템의 적절한 활성화는 항암 T 세포 반응을 유도하는 것으로 알려져 있다. c-GAS (cyclic GMP–AMP synthase, IFN 유전자의 stimulator)/STING은 주요 세포질 DNA sensor로서 type I IFN 생성, DC 활성화 및 이에 따른 암항원 특이적인 CD8 T 세포 활성을 유도한다. 방사선치료나 화학요법에 의해 암세포 내 손상된 DNA가 축적되면 c-GAS가 이를 인지하며 c-GAS/STING 기전이 활성화된다. cGAMP (c-GAS에 의해 생성되는 second messenger로서 STING을 활성화함) 및 STING agonist를 종양 내 투여하면 다양한 종양 모델(고형암 및 혈액암)에서 암성장이 현저히 감소되었다. 현재 STING agonist는 항암 면역치료제로서 단독 혹은 ICI와의 병용요법으로 다수의 임상시험이 진행 중이다.

방사선 치료 혹은 화학요법에 의해 암세포 내 고농도의 세포질 DNA가 있더라도 암세포 스스로 type I IFN을 생성하는 경우는 드물다. 그럼에도 불구하고, 암세포의 c-GAS 발현은 종양의 면역원성을 높이고 hot tumor로 전환되도록 하는 반면, c-GAS가 없으면 종양 진행이 촉진되었다. 이는 암세포에서 생성된 cGAMP가 밀착연접(tight junction)을 통해 TAM이나 DC로 전달되어 이들의 STING 활성화 및 type I IFN 생성을 통해 종양으로의 CD8 T 세포 침투를 촉진하기 때문인 것으로 보인다. 또한, 종양 내피세포의 STING 활성화도 CD8 T 세포 침투에 필요하며 CD8 T 세포의 장기 생존과 상관관계가 있었다. 즉, DC, TAM 혹은 내피세포의 STING 활성화뿐만 아니라, 암세포의 c-GAS 발현 또한 적절한 type I IFN 생성과 종양으로의 CD8 T 세포 침투에 기여함을 시사한다.

BRCA1 또는 BRCA2 유전자 돌연변이가 있으면 유방암 및 난소암 발병 위험이 높은 것으로 잘 알려져 있다. BRCA1은 DNA 손상 반응(DNA damage response) 단백질이고 BRCA1 기능을 잃은 세포는 DNA 손상이 있더라도 G2 세포주기 정지(cell cycle arrest)가 나타나지 않는다. BRCA2는 상동 재조합(homologous recombination)을 조절하고 유전체 안정성 유지에 필요하다. BRCA2가 결핍된 세포에 높은 DNA 손상이 나타나면 cGAS/STING에 의한 IFN 반응 및 interferon-stimulated gene (ISG) mRNA 농도가 증가하고 이는 poly (ADP-ribose) polymerase 저해제인 olaparib에 의해 보다 증가하였다. BRCA2가 결핍된 암세포는 tumor necrosis factor α에 대한 감수성이 높았다. 다만, BRCA1이나 BRCA2 결핍이 암항원 특이 CD8 T 세포의 종양으로의 침투에 영향을 미치는지에 대해서는 더 많은 연구가 필요하다. 마찬가지로, 암세포에 RNA 교정 효소(RNA editing enzyme)인 ADAR1의 기능이 결핍되면 종양의 면역요법에 대한 감수성이 향상되고 ICI에 대한 저항성이 극복되었다. 또한 ADAR1이 결핍된 흑색종 모델은 정상 모델에 비해 CD8 T 세포 침투가 높고 TAM 및 MDSC 침투는 낮았다.

2.2.3. (발암성) 신호전달

암세포 내부 신호 경로(tumor cell-intrinsic signaling pathway)의 유전적 변화가 TME 내 면역 환경에 영향을 미치는 것으로 밝혀지고 있다. 종양 내부 신호 경로가 어떻게 T 세포 침투를 조절하는 지 이해하는 것은 새로운 항암 치료 전략을 개발하는 데 매우 중요할 것이다. 예를 들어, 흑색종에서 β-catenin의 활성화는 T 세포 배제(exclusion)를 유도하였다. 이는 흑색종 세포 내부 발암성 신호가 DC 활성 조절을 통해 TME로의 T 세포 침투에 영향을 주었기 때문이다. 마찬가지로, 흑색종 세포에서 uncoupling protein (UCP) 2의 발현 증가는 T 세포 활성과 상관관계가 있었다. UCP2가 과발현된 흑색종 세포에서는 BATF3 발현 DC가 활성화되고 종양으로의 CD8 T 세포 침투가 증가하며 inflamed TME가 형성되었다. 즉, 치료 타겟으로써 UCP2를 활성화하면 TME reprogramming을 통해 항암 면역 활성화를 유도할 수 있을 것이다.

중요한 점은, 기존에 널리 사용하던 항암제의 항암 면역 작용에 대한 이해가 높아지고 있다는 것이다. 예를 들어, cyclin-dependent kinase (CDK) 4/6 저해제는 세포 주기를 저해할 뿐만 아니라, 항원 제시부터 TME 조절까지 항암 면역 작용의 여러 단계를 중요하게 조절한다. CDK4/6 저해제는 암항원 제시를 촉진하고 Treg 세포 증식을 억제하여 항원 특이적인 항암 CD8 T 세포 기능을 촉진하였다.

2.2.4. 대사(metabolism)

대부분의 암세포는 생합성에 필요한 필수 고분자 전구체를 축적하기 위해 산소가 있는 환경에서도 호기성 해당작용(aerobic glycolysis)을 이용한다. 암세포와 마찬가지로, 활성화된 T 세포는 (미토콘드리아 호흡을 하는 naïve나 기억 T 세포와는 달리) 세포 증식과 면역 기능을 위해 해당작용에 크게 의존적이다. 따라서, TME 내 암세포, 종양 침투 림프구(tumor-infiltrating lymphocyte, TIL), 다른 면역세포 및 기질세포들은 제한된 영양소를 얻기 위해 경쟁할 뿐만 아니라, TME 내에서 생성된 특정 대사산물은 항암 면역을 억제할 수 있다. 따라서, TME 내 효과적인 항암 면역 작용을 유도하기 위해, TME 내 암세포와 다른 세포 간의 대사 상호작용을 이해하는 것이 필수적이다.

암세포는 숙주 면역계의 면역 감시(immunosurveillance)로부터 벗어나기 위해 다양한 전략을 개발한다. 암세포가 낮은 포도당과 산소에 동시에 노출되면 세포 표면의 MHC-I 발현이 감소한다. 기전적으로는, phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/AKT 신호 활성화에 의해 signal transducer and activator of transcription (STAT) 1 활성이 저해되며 나타났다. 따라서, PI3K 신호 경로를 억제하면 세포 증식을 억제할 뿐만 아니라 면역 회피를 저해하여 항종양 효과를 유도할 수 있을 것이다. 이는 또한 TME 내 포도당 및 산소 결핍과 같은 대사 스트레스가 T 세포 인지로부터 암세포 회피를 유발할 수 있음을 시사한다. 어떻게 영양분 결핍에 의해 이러한 발암성 신호 경로가 암세포 내에서 활성화되는 지에 대해서는 더 많은 연구가 필요하다.

대사산물이 항암 면역을 억제하는 예로, 산화되지 않은 지질과 달리 triglyceride, cholesterol ester와 같이 산화된 지질은 세포 내 축적되며 peptide–MHC class I complex의 세포 표면 발현을 감소시킴으로써 교차 제시를 억제한다. 비정상적인 지질과산화(lipid peroxidation)는 암-연관 DC에 소포체(endoplasmic reticulum, ER) 스트레스 반응인자인 X-box binding protein (XBP)-1의 항시 활성(constitutive activation)을 유도하고 항암 T 세포 면역 반응을 저해하였다. 마찬가지로, 또 다른 ER 스트레스 sensor인 C/EBP homologous protein (CHOP)는 CD8 TIL에 활성화되어 T-bet 발현과 효과 기능을 저해하고 T 세포에 CHOP을 제거하면 항암 CD8 T 세포 반응이 향상되었다.

ER 스트레스는 미토콘드리아로 전달되어 미토콘드리아 기능 이상을 유도하는 것으로 알려져 있다. 미접힘(unfolded) 단백질 혹은 산화 단백질이 축적되면 심각한 ER 스트레스를 유발하여 미토콘드리아 활성산소(mitochondrial reactive oxygen species, mtROS) 생성을 증가시키고 CD8 TIL의 미토콘드리아 활성을 저해한다. 주요 ER 스트레스 기전 중간체인 protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase (PERK)는 ER 스트레스에 의해 유도되어 단백질 합성을 저해하고 un-folded protein response (UPR) 기전을 활성화한다. PERK를 저해하면 CD8 TIL 내 mtROS가 감소하며 항암 T 세포 작용이 향상되었다.

암항원 특이 T 세포는 TME 내에서 점진적으로 탈진(exhaustion) 상태로 진행되며 증식력이 감소되고 효과 기능이 저해되며 다양한 보조억제분자(co-inhibitory molecule) 발현이 증가하는 것으로 알려져 있다. 특히, 이러한 탈진 상태의 T 세포(exhausted T cell)는 작은 단편화 미토콘드리아(fragmented mitochondria)를 가지고 있고 ROS 생성이 증가해 있었다. 미토콘드리아 생합성을 촉진하면 TIL 기능저하가 어느 정도 회복되었다. 마찬가지로, 종양 내 침투한 NK 세포에서도 저산소증의 영향으로 비정상적인 미토콘드리아 분열(mitochondrial fission)이 관찰되었다. 따라서, 효과적인 항암 작용을 위해 CD8 TIL에서 비정상적인 미토콘드리아를 적절히 제거하는 등의 과정을 통하여 미토콘드리아의 quality 유지가 필요할 것이다. 어떻게 mitophagy (손상되거나 불필요한 미토콘드리아를 제거하는 세포 내 분해기전)가 T 세포의 활성 및 탈진에 영향을 미치는지에 대해서는 보다 연구가 필요하다.

2.2.5. Ferroptosis

T 세포는 다양한 기전으로 암세포 죽음을 유도할 수 있다. 예를 들어, T 세포는 perforin/granzyme을 방출하거나, Fas-ligand를 매개로 하여 세포사멸(apoptosis)을 유도할 수 있다. Ferroptosis는 다른 세포죽음 형태와는 뚜렷이 구분되는 철분(iron) 의존적 형태의 세포죽음이다. 암 면역주기(cancer-immunity cycle)에서 ferroptosis에 대한 연구는 아직 걸음마 단계이다. 최근 CD8 T 세포가 IFNγ를 방출하여 glutamate–cystine antiporter의 주요 subunit인 SLC3A2 및 SLC7A11의 발현을 감소시킴으로써 암세포 지질과산화 및 ferroptosis를 촉진함이 밝혀졌다. 면역결핍 마우스에 재조합 IFNγ를 처리하면 종양이 감소되었고 이러한 항암효과는 ferroptosis 저해제인 liproxstatin-1에 의해 저해되었다. 마찬가지로, 흑색종 마우스 모델에서, ICI 투여에 따른 항암 효과가 ferroptosis 의존적임을 확인하였다. 또한, cystine이나 cysteine을 결핍시키고 ICI를 투여하면 T 세포에 의한 항암 면역 효과가 향상되고 암세포의 ferroptosis가 유도되었다. 무엇보다도, 면역치료에 반응하는 환자의 암세포는 T 세포에 의한 ferroptosis 관련 유전적 특징을 나타내므로, ferroptosis 기전을 타깃하여 항암 면역치료제 효능을 향상시킬 수 있을 것으로 기대된다.

2.2.6. 후성유전적 조절

DNA methylation, chromatin remodeling을 포함한 후성유전적 변화(epigenetic modification)는 면역원성, 암 항원 제시, 종양으로의 T 세포 이동 및 침투, TME 내 면역억제 상태 파괴와 같은 암 면역주기의 여러 단계에 중요하게 관련 있다. 면역감시 회피 전략 중에서, 암세포는 주로 후성유전적으로 MHC나 다른 항원 제시 체계의 주요 구성요소, cytokine, chemokine을 억제하여 면역 인지나 감시(monitoring) 기능을 저해한다. 예를 들어, DNA methyltransferase (DNMT; DNA methylation에 관여)를 억제하면 암 특이적인 CD8 T 세포 표면의 MHC-I 발현이 증가하고 이에 따른 IFNγ 방출이 증가하며 암 면역원성 및 면역 인지가 향상되었다.

Histone methylation, acetylation은 chromatin remodeling을 통해 유전자 전사(transcription)를 조절하여 항암 면역 반응에 영향을 미친다. 마우스 흑색종 세포에 histone demethylase인 LSD1 제거 시 MHC-I 암호화 유전자 발현이 증가하고 종양 면역원성이 향상되며 CD8 T 세포 침투 및 ICI의 항암 효과가 향상되었다. 또 다른 예로, Histone methyltransferase (HMT)인 enhancer of zeste homolog (EZH) 2는 lysine 27 trimethylation (H3K27me3)을 촉진하여 유전자 발현을 억제한다. 임상에서 종양 EZH2 및 DNMT1는 종양으로의 CD8 T 세포 침투 및 환자 예후와 상반된 상관관계가 있었다. 실제로 EZH2를 억제하면 종양에 CXCL10 생성이 증가하고 DNMT1를 억제하면 CXCL9 및 CXCL10의 발현이 증가하였다. 따라서, EZH2 및 DNMT1를 억제하면 TME로의 효과 T 세포 이동이 향상되고 암성장이 감소할 것이다. 암세포에서 분비된 CCL5 또한 TME로의 T 세포 침투에 중요하며, 종양 내 CCL5 발현 저해도 DNA methylation과 관련이 있었다.

TME 내 다양한 세포들은 암세포에 의해 ‘교육’되어 종양 발생, 진행, 전이를 용이하게 한다. 이러한 TME 내 종양 관련 면역세포(Treg, TAM, MDSC)를 제거하거나, 감소시키기 위해 새로운 치료 전략이 개발되고 있다. EZH2는 Treg 분화 및 유지에 중요한 역할을 하며, Treg에 EZH2 활성을 저해하면 염증성 유전자 특징이 나타나며 TME 내로 CD4, CD8 T 세포 이동이 증가하여 항암면역이 향상된다. 또한, 재조합 leukemia inhibitory factor (LIF)를 처리하면 CXCL9 promoter에 EZH2 결합이 증가하여 TAM에서 CXCL9 발현이 억제되었다. 따라서 중화항체로 LIF를 저해하면 TAM에서 CXCL9 발현이 증가하고 TME로의 CD8 T 세포 침투가 유도되었다. 한편 EZH2 저해제인 GSK126를 투여하면 TME 내 MDSC가 증가하고 IFNγ 생성 CD8 및 CD4 T 세포는 감소하였다. 흥미롭게도 TME 내 MDSC를 제거하는 약물을 병용 투여하면 GSK126에 의해 TME 내 효과 T 세포 침투가 증가하며 항암 면역반응이 나타났다. 이는 EZH2가 항암 면역반응에서 여러 가지 면역세포에 미치는 복잡한 영향을 보여준다.

또 다른 예로 폐암 모델에서, histone-remodeling chaperone인 anti-silencing function (ASF)1A를 기능적으로 저해하면 ICI에 대한 반응률이 증가하였다. 기전적으로, 암세포에 ASF1A가 결핍되면 TME 내 granulocyte–macrophage (GM)-CSF가 증가하여 면역원성 대식세포로의 분화를 유도하며 T 세포 활성화를 촉진한다. 따라서, 이러한 면역억제 세포를 항암 효과세포로 ‘재교육’ 혹은 reprogramming 하는 것은 TME를 타깃하는 효과적인 전략일 것이다.

CD8 T 세포는 급성 간염에 반응해서는 효과 혹은 기억세포로 분화되나, 만성 감염이나 TME에 의해서는 탈진상태가 유도될 수 있다. 실제로 효과, 기억, 탈진 T 세포는 naïve T 세포와는 뚜렷이 구분되는 염색질 접근성(chromatin accessibility)을 보인다. 특히, 기억세포로 분화되는 기억 전구 효과 세포(memory precursor effector cell)는 효과 인자(effector molecule)의 유전자 위치(loci)에 demethylation이 나타나며 효과 기능을 획득한다. 즉, 기억 T 세포는 naïve T 세포에서 발생하기 보다는 탈분화(dedifferentiation)를 통해 효과 세포에서 발생함을 의미한다. T 세포에 DNMT3A를 제거하면, DNA methylation이 감소하고 기억 관련 유전자가 빠르게 재발현되며 기억 T 세포 형성이 촉진되었다. EZH2는 또한 Id3는 활성화하는 반면 Id2 Prdm1는 저해하여 기억 전구 CD8 T 세포의 증식과 기억 세포로의 분화를 촉진하며 항암 효과를 향상시켰다.

암 특이 T 세포의 기능 이상이나 탈진은 염색질 상태를 확인하여 초기 가역적 기능이상 상태(plastic dysfunctional state)와 reprogramming에 내성을 나타내는 비가역적 기능이상 상태(fixed dysfunctional state)로 분류할 수 있다. 특히, DNMT3A에 의한 DNA de novo methylation이 CD8 T 세포의 탈진 유도에 중요하므로 DNMT3A 활성을 저해하면 ICI에 의한 T 세포 회복을 향상시킬 수 있다. 최근 TOX 전사인자가 CD8 T 세포를 후성유전적으로 탈진상태로 reprogramming함이 여러 연구를 통해 보고되고 있다. TOX 저해제로 TIL의 기능 이상 상태를 회복시킬 수 있을지는 보다 연구가 필요하다. 요약하자면, TME의 후성유전적 reprogramming과 면역치료제의 병용은 암치료에 있어서 유망한 전략이 될 것이다.

2.2.7. 항암 바이러스(Oncolytic Virus, OV)

OV는 종양세포를 직접적으로 죽이는 것 외에 noninflamed TME를 inflamed TME로 전환하여 강력한 항암 면역반응을 유도할 수 있는 것으로 알려지고 있다. 예를 들어, OV가 암세포를 죽이며 다양한 암-항원/신항원(neoantigen) 또는 danger-associated molecular pattern (DAMP), 바이러스 pathogen-associated molecular pattern (PAMP)이 방출되어 염증성 면역반응을 유발할 수 있다. GM-CSF-armed oncolytic vaccinia virus인 mJX-594를 종양 내 투여하면 TME로 T 세포 침투가 증가하고 면역 관련 유전자 발현이 증가하며 ICI (αPD-1 and/or αCTLA-4)에 대한 민감도가 증가하였다. 또한, 암항원을 발현하도록 조작된 OV (oncolytic vesicular stomatitis virus vaccine)는 이식한 T 세포의 증식 및 침투를 증가시킬 뿐만 아니라, 체내 T 세포도 활성화하였다.

3. 결론

TME는 매우 역동적인 네트워크로써 종양 진행이나 항암 치료에 큰 영향을 미친다. 따라서 면역치료제 효능을 높이기 위해 TME의 면역억제 및 대사 스트레스 상태를 극복하고 TME 내 치료 연관성이 높은 주요 세포 유형을 확인하는 것이 중요할 것이다. 이와 관련하여 항암 면역 반응을 강화하기 위해 종양 촉진 요소를 reprogramming 하는 전략도 개발되고 있다. 또한 organoid 배양 및 인간화 마우스 모델과 같은 적합한 모델 시스템을 개발하는 것이 사람 TME에 대한 이해를 높이는데 필요할 것이다. 마지막으로, 전신 대사나 영양 상태(비만 및 악액질), 염증, 노화 등이 TME, 종양 진행, 전이 및 치료 반응에 미치는 영향에 대한 이해가 필요할 것이다.

 

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정의경(2021). 종양 면역억제환경 극복 전략: Cold tumor에서 Hot tumor로의 전환. BRIC View 2021-R10. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3743 (Apr 01, 2021)
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