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마이토콘드리아 크렙 사이클 대사물에 의한 생리적 조절과 질병 연구
마이토콘드리아 크렙 사이클 대사물에 의한 생리적 조절과 질병 연구 저자 한민준 (아스트라제네카)
등록일 2021.03.25
자료번호 BRIC VIEW 2021-R09
조회 880  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
마이토콘드리아는 세포 내 소기관으로 다양한 세포의 기능과 운명을 조절하고 있다. 이러한 세포 내의 여러 기능을 조절하기 위하여 마이토콘드리아는 다양한 메커니즘을 통해 그 역할을 담당하고 있다. 최근 여러 연구들을 통해서 마이토콘드리아의 중요한 대사 과정인 크렙 사이클(TCA (tricarboxylic acid) cycle)의 중간 대사물질들(intermediates)의 새로운 기능들에 대하여 속속히 밝혀지고 있다. 이런 대사물질들은 그동안 생합성의 중요한 물질이라고만 생각되어 왔지만 최근의 연구들을 통해서 여러 신호전달의 기능 및 DNA methylation과 같은 염색질(chromatin)의 변성(modification), 저산소(hypoxic) 상태의 반응 그리고 면역반응의 중요한 기능을 담당하고 있다고 밝혀지고 있다. 본 리뷰 논문에서는 세포의 기능을 조절하는 이러한 TCA cycle의 대사물질들에 대해 심도 있게 정리해 보고자 한다.
키워드: TCA cycle, metabolites, mitochondria
분야: Biochemistry, Cell_Biology

본 자료는 Mitochondrial TCA cycle metabolites control physiology and disease. Nat. Commun. 11, 102 (2020). 의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목 차

1. 서론(Introduction)
2. 마이토콘드리아 크렙 사이클(TCA cycle)과 이와 관련된 세포 내 조절
  2.1. 크렙 사이클이란 무엇인가?
  2.2. 세포 내 동화작용(anabolism)과 이화작용(catabolism) 모두에 관여하는 크렙 사이클
  2.3. 매우 정교하게 조절되는 크렙 사이클
3. 크렙 사이클(TCA cycle)과 세포 내 신호 전달
  3.1. Acetyl-CoA
  3.2. α-ketoglutarate
  3.3. 2-Hydroxyglutarate (2-HG)
  3.4. Succinate
  3.5. Fumarate
  3.6. Itaconate
4. 결론(Conclusion)


1. 서론(Introduction)

마이토콘드리아는 세포의 생존을 위한 ATP의 생성과 세포의 성장을 위한 다양한 대사물질들(metabolites)을 생성하는 세포 내 소기관이다. 비록 마이토콘드리아 고유의 유전체를 가지고 있기는 하지만 대부분의 마이토콘드리아 단백질들은 핵에서 생성되어 조절되기 때문에 염색체의 유전자 발현의 조절로 인한 마이토콘드리아의 생물발생(biogenesis)과 마이토콘드리아의 기능적 활성의 증대가 “전행적 조절(anterograde regulation)”을 통해 가능하다. 따라서 오랜 시간 동안 이러한 마이토콘드리아의 기능의 조절 메커니즘으로는 유전자 발생 조절 → 단백질 합성 조절 → 마이토콘드리아 기능 조절과 같은 전행적인 조절로 알려져 왔다. 하지만, 최근의 연구 결과들을 통해 마이토콘드리아와 핵 사이의 세부적인 상호 조절들이 밝혀지고 있다. 이를 통해 알려진 바는 세포들은 이러한 “역행적 조절인자 신호(retrograde signaling)”들을 통해서도 여러 다양한 세포 기능을 조절하기 위한 유전자 발생을 조절하고 있다는 것이다. 이러한 조절 인자 신호들은 세포의 특성에 맞게 또한 세포들의 미세환경(microenvironment)에 많은 영향을 받고 있다. 마이토콘드리아에 의한 다른 세포들과의 신호 전달의 대표적인 메카니즘은 크게 네 가지가 있는데 그 예로는 세포사(apoptosis)를 유도하는 cytochrome C의 분비, 마이토콘드리아의 생성(fusion/fission)과 연관된 AMPK (AMP-activated protein kinase) 신호전달, 활성산소(Reactive Oxygen Species, ROS)의 생성을 통한 전사 인자(transcription factor)의 활성화 그리고 면역반응을 활성화 시키는 마이토콘드리아 DNA(mtDNA)의 분비 등이다 (그림 1). 이와 더불어 최근에 새롭게 확인되는 다섯 번째 메카니즘으로 등장하는 것이 크렙 사이클(TCA (tricarboxylic acid) cycle)의 대사산물(metabolites) 분비에 의한 세포의 기능과 운명의 결정이다. TCA cycle의 metabolites들은 오랜 시간 대사 산물로서 핵산(nucleotides), 지질(lipid) 그리고 단백질(protein)과 같은 거대분자(macromolecule)의 생합성에 중요한 요소라고 여겼지만, chromatin modification, DNA methylation과 단백질의 post-translational modification (PTM)을 조절하는 중요한 인자임이 최근의 연구들을 통해 밝혀지고 있다 (그림 1).

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그림 1 마이토콘드리아 기능의 필수적인 세포 신호 전달 개요.
마이토콘드리아는 환경적인 변화의 신호들에 맞추어 세포의 항상성을 유지하기 위하여 특별한 전략을 수립해왔다. 대표적인 신호전달 메커니즘으로 알려져 왔던 네 가지와 세포사(apoptosis)를 유도하는 cytochrome C의 분비, 마이토콘드리아의 생성(fusion/fission)과 연관된 AMPK(AMP-activated protein kinase) 신호전달, 활성산소(Reactive Oxygen Species, ROS)의 생성을 통한 전사 인자(transcription factor)의 활성화 그리고 면역반응을 활성화 시키는 마이토콘드리아 DNA(mtDNA)의 분비) 더불어 최근에는 다섯 번째 메카니즘으로 TCA (tricarboxylic acid) cycle의 대사산물(metabolites)이 많은 연구자들에 의해 그 메커니즘이 밝혀지고 있다.

 

이 리뷰 논문을 통해서 이러한 TCA cycle의 metabolites가 생리학적으로 어떠한 조절을 하는지 그리고 이로 인한 질병은 무엇인지에 대하여 논의하고자 한다.

2. 마이토콘드리아 크렙 사이클(TCA cycle)과 이와 관련된 세포 내 조절

2.1. 크렙 사이클이란 무엇인가?

“시트르산 사이클(Citric acid cycle)” 혹은 “크렙 사이클(Krebs cycle)”이라고도 알려져 있는 TCA cycle은 세포의 마이토콘드리아에서 일어나는 폐쇄 루프(closed loop)의 연속적인 생화학적 반응이다 (그림 2). 먼저 TCA cycle은 이탄당인 acetyl-CoA가 사탄당인 oxaloacetate (OAA)와 결합하여 육탄당인 citrate를 형성함으로 시작된다. 그 다음 citrate는 isomer인 isocitrate로 전환되고 연속적인 oxidative decarboxylation 반응을 통해서 오탄당인 α-ketoglutarate (α-KG)와 사탄당인 succinyl-CoA로 전환된다. 이 반응을 통해서 각 단계별로 CO2와 NADH 생성하기 때문에 총 2개의 CO2와 2개의 NADH가 생성된다. 그 다음으로 succinate-CoA는 GTP의 생성과 함께 succinate로 전환되고 succinate는 산화 과정을 거쳐 사탄당인 fumarate로 형성된다. 마지막으로 fumarate는 malate를 거쳐서 OAA로 전환되어 cycle을 마친다. 그리고 또 다른 acetyl-CoA를 만나 계속해 연속적인 반응을 시작하게 된다.

 

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그림 2. TCA cycle과 OXPHOS 반응은 매우 밀접하게 연관되어 조절된다.
연속적인 효소들의 반응으로 일어나는 생화학적 반응인 TCA cycle은 환원된 NADH와 FADH2를 생성하여 전자전달 반응계에 필요한 전자를 전달하여 주며 이러한 반응은 산소의 존재 하에 가능하기 때문에 “oxidative phosphorylation”이라 명칭 되어 왔다. span>

 

2.2. 세포 내 동화작용(anabolism)과 이화작용(catabolism) 모두에 관여하는 크렙 사이클

TCA cycle을 진행하면서 각 단계별로 생성된 대사산물들은 세포질로 이동하여 여러 거대 분자의 합성의 재료로 사용된다. 예를 들어, citrate는 세포질로 내보내진 이후 OAA와 acetyl-CoA로 분해되어 각각 핵산과 지질 합성에 관여한다. 또한 TCA cycle의 중간 대사물질들이 생합성을 위해 마이토콘드리아서 빠져나감에도 TCA cycle을 계속 유지하기 위한 보충이 계속적으로 일어나며 이러한 현상을 “anaplerosis (대사 경로의 중간체를 형성하는 반응)”라 부르고 있다. 이러한 anaplerosis의 중요한 2가지 메카니즘은 pyruvate decarboxylase에 의해서 일어나는 pyruvate에서 마이토콘드리아의 OAA 생성과 glutamine에서 형성되는 glutamate으로의 전환(glutaminolysis)과 연달아 일어나는 α-ketoglutarate (α-KG)의 생성이다.

2.3. 매우 정교하게 조절되는 크렙 사이클

한 cycle의 TCA cycle 완수하면 1분자의 ATP와 부산물로 3분자의 NADH 그리고 1분자의 FADH2를 생성하게 된다. NADH는 전자전달계(Electron Transport Chain) complex I 그리고 FADH2는 전자전달계 complex II에 각각 이용되며 최종적으로 oxidative phosphorylation (OXPHOS)을 통하여 ATP를 생성하게 된다. 따라서 TCA cycle과 OXPHOS는 매우 밀접하게 연관되어 있으며 TCA cycle의 조절과 OXPHOS의 의한 피드백은 세포의 기능을 유지하는데 매우 중요하다. TCA cycle을 조절하는 인자로는 먼저 NADH를 들을 수 있다. NADH는 TCA cycle을 조절하는 대부분의 효소의 작용을 억제하는 역할을 하고 있다. 따라서 전자전달계가 정상적으로 작동하지 못할 경우 NADH가 축적되어서 TCA cycle을 종료시키게 된다. NADH는 전자전달계와 OXPHOS를 거쳐 ATP를 생성하기 때문에 ATP 역시 pyruvate dehydrogenase (PDH)와 isocitrate dehydrogenase (IDH)의 억제제로 역할을 함으로 TCA cycle의 조절 인자로 역할을 하고 있다. 따라서 세포 내의 충분한 NADH와 ATP가 생성되는 경우 TCA cycle은 줄어들게 되고 반대로 세포 내의 ATP의 수요가 증진되는 경우는 ADP/ATP 비율이나 AMP를 증가시켜서 관련된 조절인자들을 활성화 시키게 된다. 과량의 acetyl-CoA는 PDH의 억제와 pyruvate carboxylase의 활성을 통해서 OAA의 형성을 증가시킴으로 TCA cycle 초기 반응에 필요한 두 metabolite (acetyl-CoA와 OAA)의 증가를 통해 TCA cycle을 활성화 시키게 된다. 반대로 succinyl-CoA는 citrate synthase와 α-KG dehydrogenase를 억제함으로 TCA cycle을 억제하는 역할을 하고 있다.

3. 크렙 사이클(TCA cycle)과 세포 내 신호 전달 (그림 3)


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그림 3. TCA cycle은 세포 내 신호전달의 허브이다.
TCA cycle을 진행하면서 각 단계별로 생성된 대사산물들은 세포질로 이동하여 여러 거대 분자의 합성의 재료로 사용될 뿐 아니라 여러 가지 질병과 생리학적 조절을 위한 신호의 작용을 하는 매우 중요한 역할을 하고 있다. 특별히 줄기세포의 다분화성(pluripotency)을 유지하고 조절하는데 Acetyl-CoA와 α-KG의 역할은 많은 연구자들에 의해 그 기능이 많이 밝혀져 왔다.

 

3.1. Acetyl-CoA

Acetyl-CoA는 앞서 언급한 대로 TCA cycle을 조절하는 중요한 인자 중에 하나이다. 따라서 acetyl-CoA는 생체 내의 다양한 기관에서 형성되어 그 레벨을 조절하고 있다. 먼저 마이토콘드리아에서는 pyruvate의 oxidation과 fatty acid의 oxidation을 통해서 또한 아미노산인 Leucine, isoleucine, tryptophan의 분해에 의해 그리고 마지막으로 acetyl-CoA synthase인 ACSS1의 반응을 통해서 acetate로부터 형성된다. 세포질에서 역시 acetyl-CoA가 생성되는데 마이토콘드리아에서 SLC25A1을 통해 세포질로 이동한 citrate는 ATP citrate lyase (ACLY)에 의해 다시 OAA와 acetyl-CoA로 분해 된다. 세포질에 존재하는 acetyl-CoA synthase인 ACSS2의 반응을 통해서 acetate로부터 세포질에서 acetyl-CoA가 형성되기도 한다.

acetyl-CoA는 단백질의 대표적인 PTM인 acetylation에 필요한 acetyl 잔기를 제공하는 주요한 기능을 담당한다. 특별히 histone 단백질의 acetylation은 전사인자들의 활성과 염색질(chromatin)의 변성을 통해 유전자의 발현을 조절하는데 매우 중요한 조절인자 중 하나이다. Histone acetyltransferase (HAT)는 histone 단백질의 N-말단에 acetyl group을 더하는 촉매작용을 담당하는 효소이다. 이러한 HAT의 활성은 acetyl-CoA의 변화에 매우 민감하기에 glucose의 가용성, fatty acid oxidation 그리고 마이토콘드리아의 기능과도 밀접하게 연관되어 있다. 따라서 acetyl-CoA의 변화로 인한 histone 단백질의 acetylation 변화와 이로 인한 유전자의 발현 양상의 변화 역시 그 동안 많은 연구자들을 통해 밝혀져 왔다.

이러한 acetyl-CoA 변화에 의한 세포의 기능적 변화도 관찰되어 왔는데 특별히 면역반응, 암 그리고 줄기세포에서의 기능들이 그 대표적인 예이다. 과량의 acetyl-CoA로 인한 histone 단백질의 acetylation의 증가는 세포의 성장과 관련된 여러 가지 유전자의 발현을 증대시킨다. 따라서 많은 암세포의 경우 비정상적인 세포의 성장을 위해서 ACLY와 같은 acetyl-CoA 생성 효소의 발현을 증대 시킴이 관찰되었다. 또한 T cell과 같이 정상 세포임에도 세포 성장이 빠른 세포들의 경우, histone 단백질의 acetylation을 위해 세포 내 acetyl-CoA 레벨이 높으며 이러한 acetylation을 통해 인터페론의 생성을 증가시키고 있다. 이러한 histone 단백질의 acetylation은 macrophage와 dendritic cell과 같은 면역반응에 밀접한 세포들의 활성에도 많은 연관이 있다. 이러한 활성화된 면역세포의 경우 TCA cycle의 중단에 의한 citrate의 세포 내 축적이 관찰되는데 그 결과 LPS에 의해 자극이 되어 활성화된 macrophage는 ACLY의 증대로 인해 세포 내 acetyl-CoA가 증가하게 된다. 또한 NF-kB와 STAT 신호전달에 의한 ACLY의 증가는 nitric oxide (NO), ROS, prostaglandin E2 (PGE2)와 같은 염증반응의 전구체의 생성에 매우 밀접하게 연관되어 있다. 따라서 acetyl-CoA는 acetylation에 필요한 acetyl group만을 전달하는 전달자가 아니라 여러 특정 전사인자와 유전자의 발현을 조절하는 histone 단백질의 조절인자로서 세포 내의 기능을 조절하는 매우 중요한 신호전달자이다.

3.2. α-ketoglutarate

α-ketoglutarate (α-KG)는 2-oxoglutarate-dependent dioxygenases (2-OGDD) 효소의 보조 기질(co-substrate) 중의 하나로서 여러 종류의 단백질, 핵산, 지질과 같은 기질 (substrate)의 hydroxylation 반응의 촉매로써의 중요한 역할을 하고 있다. 2-OGDD의 활성은 세포 내의 α-KG와 succinate 비율에 의해 결정된다. 이러한 hydroxylation 반응에는 α-KG뿐 아니라 Fe2+와 O2가 각각 보조인자(co-factor)와 보조기질(co-substrate)로 필요하다. Ascorbic acid(Vitamin C) 역시 산화된 Fe3+ 를 Fe2+ 로 환원 시킴으로 이러한 반응에 관여하기도 한다. 인간의 경우, 이러한 2-OGDD는 생리학적으로 중요한 역할을 담당하고 있는데 대표적으로 저산소(hypoxia) 조건에서의 반응과 염색질의 변성을 그 예로 들을 수 있다.

먼저 저산소 조건에서 조절자로서의 역할을 담당하는 α-KG는 산소 항상성을 조절하는 주요 조절자인 HIF-1의 기능을 조절함으로 이루어진다. 예를 들어, 정상조건하에서는 HIF-1α의 oxygen-dependent degradation 도메인에 위치한 Proline 잔기들이 prolyl-hydroxylase (PHD)에 의해 hydroxylation이 이루어지게 되어서 프로테오좀(proteasome)에 의한 단백질의 분해가 일어난다. 하지만, 저산소 조건이나 α-KG와 Fe2+의 레벨이 낮아지는 조건하에서는 PHD의 활성이 손상됨으로 HIF-1α나 HIF-2α의 축적과 핵으로의 이동이 발생하여 여러 가지 메타볼리즘에 관련된 유전자의 발현을 유도하게 된다. 저산소 조건뿐 아니라 마이토콘드리아에서 발생되는 ROS 역시 PHD의 활성을 억제하여 HIF 단백질의 활성화를 유도하게 된다. 차후에 논의될 여러 가지 TCA cycle의 중간 생성물(intermediates)들인 succinate, fumarate, L-2-HG는 정상 조건에서 PHD의 활성을 억제하는 역할을 하기도 한다.

α-KG는 후성 유전학(epigenetics)의 변이를 통한 여러 생리학적인 기능의 조절을 담당하기도 한다. α-KG는 histone 단백질의 중요한 demethylase인 lysine demethylase (KDM2-7)와 DNA methylation을 담당하는 ten-eleven translocation hydroxylase (TET1-3)과 같은 효소의 기질로 작용한다. 이러한 효소들은 PHD와 마찬가지로 효소의 활성이 산소에 매우 민감하게 작용한다고 알려졌다. Histone 단백질 lysine 잔기의 methylation은 lysine의 위치와 methylation의 정도에 따라 전사의 활성과 억제를 모두 담당하는 역할을 하지만 DNA의 methylation은 일반적으로 유전자의 발현을 억제하게 된다. 따라서 α-KG의 가용성으로 인한 다양한 유전자 발현의 조절과 이로 인한 세포의 기능 조절을 histone과 DNA의 methylation을 통하여 얻을 수 있게 된다.

3.3. 2-Hydroxyglutarate (2-HG)

2-HG는 TCA cycle의 일부가 아닌 α-KG의 부산물로 마이토콘드리아의 매트릭스 혹은 세포질에서 생성된다. 2-HG는 경쟁적 반응을 통해 2-OGDD의 활성을 억제하며 두 가지 이성질체(isomer) 형태로 존재한다(L-2-HG와 D-2-HG). 두 가지 이성질체 모두 DNA methylation에 관여하며 축적된 2-HG는 특정 질병의 발병에 매우 밀접하게 연관되어 있다. D-2-HG의 축적은 IDH의 돌연변이에 의한 결과로 여러 종양에서 발견되고 있다. Malate dehydrogenase (MDH) ½과 lactate dehydrogenase (LDH) A/C는 L-2-HG의 생성에 관련된 효소들이다. 일반적으로 MDH1과 MDH2는 각각 세포질과 마이토콘드리아에서 OAA를 malate로의 변화를 촉매하여 가속화시키는 효소들이다. 또한 LDH는 lactate의 pyruvate로의 변화를 담당하고 있다. 하지만, 저산소 환경과 같은 특정 환경에서는 NADH oxidation과 연동되어 α-KG를 2-HG로 합성하게 된다. 따라서 이러한 과생성된 2-HG의 제거 메커니즘 역시 진화되어 왔는데 대표적으로 FAD와 연동되어 2-HG를 α-KG로 전환시키는 2-hydorxyglutarate dehydrogenase(2-HGDH)를 들을 수 있다.

3.4. Succinate

Succinate는 TCA cycle의 대사산물로 여러 세포 내의 기능을 가지고 있다. 먼저 succinate는 SDH의 돌연변이에 의한 비활성에 따른 암의 생성에 기인하는 oncometabolite로 알려져 왔다. SDH의 돌연변이는 그 동안 여러 가지 다른 종류의 암에서 발견되어왔고 이로 인한 succinate의 축적은 종양 형성을 자극하는 여러 유전자의 발현에 많은 영향을 가져다 주었다. 이러한 유전자 발현의 변화는 succinate로 인한 histone 단백질과 DNA의 methylation의 변화에 따른 영향으로 밝혀지고 있다.

3.5. Fumarate

Fumarate 역시 TCA cycle의 대사 산물로 fumarate hydratase(FH)의 비활성화로 인한 fumarate의 축적이 여러 다양한 암에서 발견되었다. 이러한 fumarate는 TET 효소의 활성을 억제하여 DNA의 methylation을 증가시키며 이로 인하여 epithelial-mesenchymal transition(EMT)을 유도하여 여러 종양 형성에 연관되어지고 있다.

3.6. Itaconate

TCA cycle의 대사 산물의 하나인 itaconate는 cis-aconitate의 decarboxylation에 의해서 생성된다. 이러한 itaconate의 생성과 축적은 여러 염증반응과 관련되어 관찰되는데 대표적으로 LPS에 의해서 활성화되는 대식세포(macrophage)에서 관찰된다. Itaconate의 생성에는 “immune-responsive gene 1 (IRG1)”라고도 불리우는 cis-aconitate decarboxylase 효소가 많은 역할을 담당하고 있다. 대식세포에서 관찰되는 itaconate에 의한 항염증반응은 LPS에 의한 IRG1의 발현에 의해서 itaconate가 축적되고 이로 인해 IL-1β의 생성이 제한되는 것으로 설명되고 있다. 여기에는 itaconate에 의한 antioxidant transcription factor인 NRF2의 활성화로 인한 기작과 NF-κB의 억제로 인한 기작이 주요한 항염증반응의 기작으로 알려져 있다.

4. 결론(Conclusion)

지난 수십 년 간 마이토콘드리아 생물학은 ATP와 거대분자(macromolecule)의 생성을 넘어서는 중요한 생물학적 기능들의 발견들로 인해서 또 한 번의 부흥을 맞이하게 된다. 실제로 마이토콘드리아는 세포의 운명과 기능을 결정하는 수동적 매개체에서 능동적 핵심 역할자로 진화하였다. TCA cycle의 대사산물들은 다양한 전사 인자들뿐만 아니라 염색질의 변성을 통해서 세포의 운명과 기능을 조절하고 있음이 밝혀졌다. 하지만, 아직도 많은 부분에 있어서 TCA cycle의 대사산물들이 어떻게 특정 유전자의 발현을 조절하는지에 대한 명확한 메카니즘은 알려져 있지 않고 있다. 따라서 앞으로의 과제는 이러한 TCA cycle의 대사산물들에 의한 유전자의 조절과 기능의 조절에 대한 보다 명확하고 자세한 메카니즘의 이해일 것이다.

 

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한민준(2021). 마이토콘드리아 크렙 사이클 대사물에 의한 생리적 조절과 질병 연구. BRIC View 2021-R09. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3734 (Mar 25, 2021)
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