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Bio리포트 동향리포트
중증 질병에 의한 근위축증의 연구 동향
손영훈(Emory University)
목 차
1. 서문
2. 본문
2.1. 중증 질병들의 근위축증
2.1.1 암 악액질(Cancer Cachexia)
2.1.2 HIV/ AIDS
2.1.3 만성심부전증
2.1.4 만성폐쇄성폐질병(COPD)
2.1.5 패혈증
2.1.6 약물 부작용
2.2. 근위축증을 일으키는 공통 기작들
2.2.1. 유비퀴틴 프로테아좀 E3 ligases (Ubiquitin-proteasome E3 ligases)
2.2.2. Autophagy (오토파아지, Atg)
2.2.3. IGF-Akt 신호전달
2.2.4. 염증성 사이토카인
2.2.5. Myostatin & Glucocorticoid (GC)
3. 결론
4. 참고문헌
1. 서문
평균적으로 사람 전체 체중의 50% 이상을 차지하는 근육은 뼈, 인대와 함께 몸을 지지하고 움직이게 한다. 따라서, 움직임을 담당하는 근육의 손상은 단기적으로 움직임의 불편을 초래하고, 장기적으론 삶의 질을 떨어뜨리게 되어 의료 비용 및 사회적 비용이 상승하게 된다 [1, 2]. 근육량과 힘이 감소하는 근위축증은 근육 질병들(근손상, 신경 손상, 유전적 질병)을 포함하여 다양한 만성 질병들(암악액질, AIDS, 만성심부전증, 만성폐색성폐질병(COPD), 패혈증 등)과 과도한 약물 사용(Corticosteroid 계열 약물)에서 발생하게 된다 [3-13]. 발병 원인은 다양하나, 근위축증이 생기면, 근섬유의 단면적, 근핵수, 단백질 함량 및 근육힘이 감소하고, 피로도 및 인슐린 저항성은 증가한다 [14, 15]. 여러 질병에 의해 나타나는 근위축증은 질병의 발병률 및 사망률을 증가시키기 때문에 병원의 임상 진단이 무엇보다 중요하다. 대부분의 임상 진단은 근육량의 이미지화나 근육의 기능테스트를 통해 측정되며 DXA, MRI, CT, Inbody (생체 전기 임피던스)가 근위축증 진단에 사용된다 [5]. 잘 알려진 임상 진단법과는 달리 근위축증을 효과적으로 치료 예방하는 방법은 아직까지 알려진 바가 없다. 따라서, 기초연구 분야에선 치료 혹은 예방을 목적으로 한 표적 단백질, 호르몬, 영양 연구 등이 진행되고 있다.
단백질의 저장소인 근육은 근육량에 따라 질병 치료의 방법이 달라지고 치료 예후와 치료 효과가 달라진다 [16]. 대부분의 근위축증은 단백질의 합성과 분해의 평형이 깨진 상태로 단백질 합성의 감소 혹은 유비퀴틴-단백질 분해조절 시스템(Ubiquitin-proteasome system)과 오토파지(autophagy)에 의한 단백질 분해에 의해서 나타난다 [17, 18]. 근단백질의 감소는 근섬유의 감소로 인한 근육 힘의 감소로 이어지며, 마이토콘드리아의 감소는 실질적인 근육 기능 감소로 직결된다 [19, 20]. 본 보고서에서는 근위축증을 유발하는 중증 질병과 그 요인들을 살펴보고, 근위축증을 일으키는 공통 기작 및 중증 질병과 근육에 시도된 임상시험에 대한 동향을 살펴보고자 한다.
2. 본문
2.1. 중증 질병들의 근위축증
근육에서 발생하는 질병은 발병 초기부터 근육의 조직, 효소, 기작들을 손상시켜 근위축증을 직접 유도한다 [21, 22]. 이와는 달리 중증 질병에서는 병이 진행됨에 따라 근위축증이 나타난다. 대부분의 중증 질병들은 공통적으로 염증성 사이토카인의 증가와 함께 단백질 분해를 비정상적으로 높이고 근위축증을 가속화시킨다. 중증 질병에 의해 근위축증이 생긴 환자는 근위축증이 없는 환자들에 비해 약물 부작용에 대한 내성이 상대적으로 낮다. 그렇기 때문에, 근위축증을 가지고 있는 환자들은 고농도의 약물 및 복합 약물로 치료할 수 없으며 향후 다양한 치료 방법이 제한된다 [23, 24]. 따라서, 중증 질병에 의해 생긴 근위축증은 질병 치료에 있어서 큰 장애물이며 사망률과 직결되기 때문에 적극적으로 중증질병과 함께 치료받는 것이 중요하다.
2.1.1. 암 악액질(Cancer Cachexia)
암 악액질은 암이 진행되는 동안 대사장애와 식욕 상실로 체중감소가 일어나는 다인성 질병이다 [25-27]. 임상적으로 암 악액질은 항암치료의 효능을 감소시키고 사망률을 높이기 때문에 항암치료와 함께 치료 관리를 한다 [28, 29]. 악액질에서 나타나는 근위축은 암이 진행됨에 따라 전신 쇠약과 근육 피로로 나타나며, 암 말기에는 폐의 근육까지 감소하여 호흡 부전으로 이어지고 사망률을 증가시킨다 [30, 31]. 일반적으로 근위축증에서 단백질 합성과 단백질 분해의 불균형은 암 악액질의 중요 원인으로 알려져 있다. 암에 의해 생기는 식욕부진 혹은 식욕 억제는 단백질 합성을 억제하고, 암에서 분비되는 염증성 사이토카인은 단백질 분해를 증가시킨다 [32, 33]. 암에서 분비되는 다양한 인자들 중 TNFa, IL-6, TGF beta 계열인 Myostatin과 Activin이 혈액에서 많이 증가된다고 알려져 있다 (그림 1). 암에 의해서 TNFa가 어떻게 증가하는지 알려져 있지 않지만, 주로 암환자의 근감소가 생길 때, 주로 높게 발현한다 [34]. 암환자를 대상으로 한 TNFa 항체 연구에선 항암 치료에 유의한 효과가 있었지만, 근위축증엔 영향을 주지 않았다 [35, 36]. 또 다른 염증 인자인 IL-6는 악액질 동물 모델에서 단백질 합성을 억제하고 체중 감소를 가속화 시켰으며, 이때, IL-6 수용체 항체는 근단백질 분해를 억제하여 악액질을 막았다 [37, 38]. 염증에 의해서 유도된 Myostatin과 activin은 항체와 약물을 통해서 억제되며, 세포 및 동물 모델에서 암 악액질에 의한 근위축증을 예방한다. 최근, Myostatin과 activin을 억제하는 항체 및 약물의 안정성을 포함한 임상연구는 여러 국가에서 진행 중에 있다.
2.1.2. HIV/ AIDS
AIDS는 영양 이상, 비정상적인 사이토카인의 생성, 내분비계(호르몬)의 이상으로 근위축증을 유발하며, 과도한 단백질 분해는 근단백질 손실의 주요 원인이다 [6]. 다른 질병과는 다르게, AIDS 환자는 휴식기의 에너지 소비량이 일반인에 비해 10-35% 가량 높으며 남성에게서 에너지 소비량이 높은 특징을 보인다 [39]. 이와 관련한 연구에선, 남성 AIDS 환자에게서 증가하는 사이토카인인 TNFa가 근육량과 단백질 분해에 영향을 미치는 테스토스테론의 분비를 억제하는 것으로 밝혔다 [39]. 그러나, 왜 남성 AIDS 환자에게서만 TNFa가 증가하는 원인은 아직 연구 중에 있다. 공통적으로, HIV/ AIDS 감염은 뇌하수체 호르몬에 영향을 주어 스트레스 호르몬인 cortisol을 증가 시켜 근육의 단백질 분해를 유도하고 단백질 합성을 억제하여 근위축증을 일으킨다 [40](그림 2). HIV/ AIDS로 인한 근위축증은 다양한 인자들이 관련되어 있기 때문에 여러 치료법이 연구가 연구되었다. 필수아미노산인 L-글루타민과 L-아르기닌을 보충제로 투여받은 환자들은 8주 동안 평균 체중이 2.2kg 증가했으며 특별한 부작용이 나타나지 않았다 [41]. 앞서 언급한 남성에서 감소된 테스토스테론을 증가시키는 것도 중요한 치료법이기 때문에 테스토스테론을 환자에게 투여한 임상시험도 있다. 예상대로 체중 증가는 여성보다 남성 환자에서 주로 관찰되었으며, 남녀 모두에게서 경미한 부작용(여드름과 여성형 유방 등)만 보고되었다 [42]. 단백질 합성을 증가시키는 성장호르몬 요법은 호르몬의 적정 농도와 기간에 따라 근육과 체중이 증가시켰으나 근육통, 관절통증, 설사 등의 부작용이 있다 [43]. 사이토카인의 증가는 여러 질병에서 공통적으로 나타나는 현상으로 약물을 통한 TNFa의 억제는 혈액 내의 TNFa을 억제하고 몸무게도 증가시켰다 [44]. 최근, 약물 치료와 식이 요법을 병행한 운동 요법이 근육량과 근력을 증가시키는 것으로 보고 되고 있기 때문에 치료요법 중 하나로써 임상적으로 시도되고 있다 [45]. 일반인들에게 웰빙이 유행하기 시작한 이후 부터, 운동은 부작용이 없고 모든 질병을 예방하거나 치료에 도움을 주는 가장 좋은 약으로 인식되고 있다. 이에 질병 예방과 치료를 목적으로 본인에게 맞는 적당한 수준의 운동을 WHO에서도 권고를 하고 있다. 운동에서 고강도의 운동은 근육량을 증가 시켜 높은 효과를 보이지만, 근육과 몸에 피로가 쌓이고 과도하면 근손상을 일으킨다. HIV/ AIDS 환자의 경우 지속적인 저강도, 중강도 운동이 부작용 없이 환자의 상태를 호전시키고 체중, 근육량, 근력을 증가시킨다 [46]. HIV/ AIDS 환자에서의 근위축증은 많은 진전을 보이고 있으나, 실질적으로 환자에 대한 효과는 크지 않다.
2.1.3 만성심부전증
노인의 약 20%에서 발생하는 만성심부전증은 55세 이후로 남성의 경우 10년마다, 여성의 경우 7년마다 발병률이 두 배로 증가한다 [47]. 만성심부전 환자는 호흡곤란과 피로도로 인해 운동 능력뿐만 아니라 일상생활의 질도 현저히 저하되어 있다. 심부전은 수축기능이 저하된 수축기 심부전과 수축기능은 정상이고 확장기능이 장애인 확장기 심부전으로 나뉜다 [48]. 박축률은 좌심실의 수축 기능의 지표로 사용되며 박출률에 따라 박출률이 35-40% 이하인 박출률 감소 심부전과 박출률이 50% 이상인 박출률 보전 심부전이 나뉘게 된다. 두 환자군 모두에서 근력, 걷기, 산소 소비가 더 낮은 것이 보고되었다 [49]. 만성심부전증 환자는 염증성 사이토카인의 활성, 낮은 단백질 합성, 성장 호르몬의 저항성 그리고 레닌-엔지오텐신-알도스테론의 과잉활성을 보이며 이로 인해 유비퀴틴 프로테아좀, 자가포식, 근세포 세포 사멸의 증가로 근위축증이 생긴다 [9]. 다른 질병에 의한 근위축증과 달리 만성심부전에 의한 근위축증은 제 I 형 근육 섬유의 감소가 특징이다 [50]. 심장이상으로 인한 산소 공급 부족은 근육의 마이토콘드리아 구조 및 기능과 마이토콘드리아 관련 효소 활성을 감소시킨다 [51]. 따라서 심부전 환자의 근육은 해당 대사가 증가되고 마이토콘드리아에 의한 산화적 대사는 감소된다. 산소 부족은 염증성 사이토카인인 TNFa, IL-6, IL-1b를 증가시키고 이 증가된 사이토카인은 근위축증의 신호전달 기작을 활성화 시킨다 [52]. 근육의 수축에 중요한 베타수용체는 심장에선 심박출량 및 수축률을 조절하고 근세포에 단백질 합성과 근육 성장을 활성화시킨다. 심부전증환자에선 베타2수용체(Beta 2 Adrenergic receptor)의 발현이 감소하고, 근위축증이 유발된다 [53]. 심부전증환자는 심장 수축을 잃어 혈압과 혈류량이 감소되고 신장에서 레닌이 분비되어 안지오텐신1(Ang I)이 생성된다. 안지오텐신1은 폐와 말초세포를 지나 안지오텐신2(AngII)가 생성되며, 이는 부신피질이 알도스테론을 분비하도록 자극한다. 혈액 내의 Ang II 증가는 근육 특이적인 유비퀴틴 프로테아좀의 활성에 의해서 근단백질의 분해를 증가시킨다 (그림 3). 심장질병은 사망률과 직접적으로 연관되어 있어 치료에 관해 많은 연구가 진행되고 있다. 심장 질병을 가진 환자에게는 운동이 쉽지 않지만, 운동 요법은 부작용이 없이 효과적이고 안정적이다. 운동에는 마이토콘드리아의 활성과 지구력을 늘리는 유산소 운동과 근섬유를 증가시키고 근육의 크기를 커지게 하는 근력 운동이 있다. 만성심부전증 환자에서 유산소 운동은 근육에서 유비퀴틴 프로테아좀의 활성과 myostatin을 감소시키고, 근육 운동은 근섬유를 증가시키고 근력과 지구력을 증가시킨다 [54]. 호르몬 요법에서 테스토스테론 요법은 여러 연구를 통해 6분 걷기, 왕복 걷기, 산소 소비 등이 기본 근육 기능들을 증가시켰고, 식욕 호로몬인 그렐린(Ghrelin) 또한, 산소 소비, 근력, 제지방량을 증가시켰다 [55, 56]. 베타2 아드레날린 작용제는 오래 전부터 FDA에서 승인을 받았으며 근육 합성과 혈류를 증가시키는 효과가 있다. 대표적인 베타2 아드레날린 작용제인 Clenbuterol은 근육량을 증가시키는 것으로 알려져 있다 [57]. 현재는 식욕 유도제, 지속적인 운동, 호르몬을 포함한 단백질 합성제를 동시에 투여하는 복합적 치료가 임상적으로 제안되고 있으나, 안정성과 치료 효과를 알기 위해선 더 많은 연구가 필요하다.
2.1.4. 만성폐쇄성폐질병(COPD)
만성폐쇄성폐질병(COPD, Chronic Obstructive Pulmonary Disease)은 기도와 폐에 심각한 손상을 일으켜 과도한 염증이 생기는 진행성 폐질병으로, 폐 조직의 파괴에 의한 폐기종, 만성 기관지염과 관련된 기침, 숨 가쁨 증상을 보인다. COPD는 전 세계적으로 세 번째 주요 사망 원인으로 흡연, 유해물질의 흡입, 대기오염과 먼지, 천식 및 유전적 요인으로 생긴다 [58]. COPD의 환자의 약 40%는 근육 양과 기능이 감소된 근위축증이 나타난다. 타 중증 질병과 마찬가지로 COPD는 점진적인 근육 소모가 일어나며 결과적으론 운동능력 상실로 인한 삶의 질을 저하시키고 질병이 진행됨에 따라 사망률도 증가시킨다 [59]. 실제 임상적으로도 허벅지 혹은 대퇴근의 감소가 COPD의 사망 예측 인자로 확인되었다 [60]. COPD의 환자에서는 해당과정이 주요한 제 2형 근육의 비율이 증가하고, 마이토콘드리아가 주요한 제 1형 근육은 감소한다 [61]. 만성적 폐 손상에 의해 산소가 부족한 저산소증은 염증, HIF-1 및 산화 스트레스로 의해 근위축증을 유발한다 [62]. 흡연에 의한 폐 손상 연구에선 1형 근육의 크기와 기능, 미토콘드리아의 활성 감소 등이 보고되어 있다 [63]. 근육의 피로는 산소의 양과 직접적인 관련이 있으며 심장 및 폐 질병으로 인한 혈액의 산소 순환의 제한이 근육 피로도를 올리는 중요한 요인이다. 따라서, 산소에 민감한 근섬유의 감소와 당에 민감한 근섬유의 증가는 질병에 대한 적응이라고 할 수 있다 [64]. 높은 근육 피로와 짧은 호흡으로 인해 유발되는 숨 가쁨은 신체활동을 감소 시켜 또 다른 근위축을 유발한다. 근육은 계속 움직이지 않고 사용하지 않으면 근육 자체가 작아지는데, 이런 일들은 골절에 의한 깁스 환자에게서 쉽게 볼 수 있다. 저산소증은 단백질 합성에서 중요한 mTOR 경로를 직접 손상시키고, 근세포 분화 마커인 MyoD도 억제하여 장기적으론 골격근 재생을 막거나 느리게 영향을 줄 수 있다 [65]. 이와 함께 저산소증으로 유발되는 활성산소와 염증성 사이토카인인 IL-6 및 TNFa의 증가는 장기적으로 단백질 분해의 활성을 증가 시켜 근육세포의 세포 사멸, 자가포식을 활성화시켜 근위축을 가속화한다 (그림 4). COPD 환자에서 지구력 운동과 근력 운동은 근육량과 근력을 증가시키는 동시에 운동능력을 향상시키고 전신 염증을 감소시킨다 [66]. 산소요법은 증상이 심한 COPD 환자 중 호흡곤란, 산화스트레스, 염증을 줄이고 운동능력을 증가시킨다 [67]. 호르몬, 항염증제 등 다양한 임상적인 연구가 진행 중이나 아직까지 효과가 뚜렷하지 않다.
2.1.5 패혈증
패혈증은 감염에 대한 전신 염증 반응이 조절되지 않는 복잡한 질병으로, 급성 다장기 부전으로 진행되어 높은 사망률을 보인다. 패혈증은 모든 감염된 장기 및 조직에서 발생할 수 있으며, 감염 부위는 폐, 복부, 혈관, 신장 및 비뇨기관 순으로 나타난다 [68]. 패혈증 환자의 세균 감염률을 보면, 그람 음성과 양성의 비율이 거의 동일하다. 참고로 그람 음성의 대표인 슈도모나스종과 대장균, 그람양성인 황색포도상구균이 가장 많이 나타나는 세균이다 [69]. 패혈증은 모든 중증 질병의 마지막에 나타나며, AIDS, 암, 당뇨를 포함하는 모든 질병이 진행됨에 따라 세균 감염성이 증가한다. 패혈증의 징후로는 발열(혹은 저체온증), 빈맥, 빈호흡, 모세혈관으로 인한 피부 얼룩 등이 있다. 혈액에선 젖산 농도 증가, 백혈구 감소증, 혈장 C 반응성 단백(C reactive protein)과 칼시토닌 농도 증가, 요기능, 간 효소 기능 감소가 보인다. 이와 함께, 저혈압과 저관류 및 장기부전이 일어나면 패혈증으로 분류한다.
패혈증 환자에선 근육량과 근력이 감소하게 되는데, 패혈증이 나타나는 환자의 근육 생검에선 미토콘드리아의 호흡 사슬 복합체 I(respiratory chain complex I) 활성이 감소하고 ATP 수치가 낮아져 근육 안의 마이토콘드리아 기능장애를 나타낸다 [70]. 패혈증에서 장기부전의 중요한 요인으로 나타나는 전신염증은 사이토카인에 의해 시작하여 점진적으로 모든 장기 손상을 초래한다. 최근 연구 결과에선 패혈증 환자에서 근육의 양과 기능이 전신 염증과 상관관계가 있다는 보고가 있다. 감염에 의한 전신염증을 낮추기 위해서 임상적으로 사용하는 강력한 약은 코르티코스테로이드(corticosteroid) 계열인 데사메타손(dexamethasone), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 플루드로코리티손(Fludrocortisone)이다. 이 약들은 모든 종류의 사이토카인을 빠르게 감소 시켜 사이토카인에 의해 나타나는 모든 장기부전을 멈추게 한다 [71]. 그러나, 스테로이드는 장기적으로 근위축증을 유도하기 때문에 적정한 농도와 투여 기간이 중요하다. 세균 감염은 면역성의 감소도 중요한 원인이나 혈액 내 당의 증가도 하나의 원인이 될 수 있다. 따라서 인슐린을 투여하여 당을 감소시키는 동시에 근육에서의 단백질 합성을 일시적으로 증가 시켜 당을 분해 할 수 있다 [72]. 패혈증 관련 연구는 임상뿐만 아니라 기초에서도 많이 연구되고 있으나, 아직까지 이를 극복할 획기적인 약물이나 치료 방법은 없다.
2.1.6 약물 부작용
모든 장기와 마찬가지로 근육도 혈액을 통해서 산소 및 영양분을 전달받게 되는데, 체중의 상당 부분을 차지하는 근육은 혈중 약물에 의해 부작용이 쉽게 나타난다. 단순히 피로도 증가, 근량, 근력의 감소는 여러 질병에 의해서 쉽게 나타날 수 있는 현상으로 약물부작용으로 판단하기엔 쉽지 않다. 스타틴(statin)은 콜레스테롤의 합성을 낮추고 심장마비와 뇌졸증을 줄이나 소화장애, 간 손상 및 근육통, 근육경직, 근력 상실 등을 유발한다. 기초연구에선 스타딘에 의한 근위축증의 마커로서 크레아틴 카이네이즈(CK), 젖산 탈수소 효소(LDH), microRNA 499-5p가 언급되었지만, 임상적 진단으로 검증되진 않았다 [73]. 페니실린 계열인 페니실라민은 류마티스 관절염에 사용되어 왔으나, 염증성 근위축증을 유발한다. 페니실라민은 어깨 및 골반통, 연하 곤란과 드물지만, 심근에도 영향을 준다는 임상적 사례가 있다. 이러한 증상을 치료하기 위해선 페니실라민의 투약을 중단하면 이 같은 부작용을 줄일 수 있으나, 완벽한 회복은 1년 이상이 걸린다. 페니실라민의 약물 부작용을 줄이기 위하여, 코르티코이드 계열의 약물을 소량 투여하고 유산소 및 근력 운동을 통해서 증상을 완화하는 것이 효과적이다 [74]. 그러나, 페니실라민에 의한 근위축증의 발병기전은 아직까지 분명하지 않기 때문에 완벽한 치료는 사실상 어렵다. HIV 치료에 쓰이는 지도부딘(zidovudine)은 바이러스의 DNA의 복제를 막으나, 장기치료 중 근육의 마이토콘드리아 손상을 일으켜 근육의 약화 및 피로를 증가시킨다. 지도부딘에 의한 근위축증을 치료하는 방법에는 약물 치료 중단, 항염증제 및 스테로이드 및 L-카르니틴(carnitine) 투여가 있다 [75]. 다양한 암에 사용되는 타이로신 카이네이즈 억제제들(tyrosine kinase inhibitors, TKI)은 세포 성장, 분화, 대사, 세포사멸까지 광범위하게 관련된다 [76]. 현재 보고된 바에 의하면, 신장 질병, 류마티스 관절염과 암에서 좋은 효과를 내지만, 일반세포와 근육의 모든 신호 전달 체계 및 대사에 영향을 미쳐 운동 능력 저하, 피로도 상승 및 통증을 증가시킨다. 현재 TKI에 의한 근육 손상의 임상적인 치료법은 계속 시도 중에 있으나 명확한 가이드라인은 없다. 약물성 근위축증은 약물의 복합적인 사용(중증 질병을 치료하기 위한 여러 약물의 조합)을 피하고, 적절한 농도로 가능한 짧게 투여하며 환자들에게 근위축증을 인지시켜야 최대의 효과를 볼 수 있다. 현재까지 알려진 근위축증을 유도하는 약물들은 다른 약물들과 상호작용을 통해 근육을 손상시키고 근위축증을 유도하므로 표준화된 치료법이 필요하지만, 복합적으로 나타나는 부작용에 대한 연구 및 임상 연구는 아직까지 풀어야 할 숙제이다.
2.2. 근위축증을 일으키는 공통 기작들
체세포 분열이 끝난 조직(postmitotic tissue)인 근육은 단백질의 합성과 분해, 근세포의 죽음과 분화, 염증에 관련 기작 등에 의해서 근육량 감소로 근위축증이 일어난다. 근위축증에서 공통적으로 나타나는 세포 신호전달 기작들은 복잡하게 연결되어 있으며, 근위축증 치료뿐만 아니라 이를 유발시키는 병의 예후까지도 영향을 줄 수 있다.
2.2.1. 유비퀴틴 프로테아좀 E3 ligases (Ubiquitin-proteasome E3 ligases)
단백질 분해의 대부분은 Ubiquitin (Ub)이 단백질에 붙게 되고 proteasome에 의해 이루어진다. 아래 표 (표 1)에 나와 있는 근육 특이적인 E3 ligases는 전사 인자, 대사, 구조, 발달 등의 근육 관련 단백질들을 분해한다 [77].
단백질의 분해는 무조건적으로 악영향을 준다고 판단하기 쉬우나 실상은 근육을 유지하고 움직이는데 필요한 과정 중 하나이다. 단백질 분해를 억제하면 근위축증이 생기고 근육 재생이 떨어져 도리어 근육 기능 및 대사가 저하되어 근육 질병이 생긴다. 따라서 proteasome과 ubiquitin ligases의 무조건적인 억제보단 선택적인 조절이 필요하다 [78]. 근육 특이적인 E3 ligases은 앞서 소개한 것들 이외에도 계속해서 발견, 연구되고 있다. 그러나, 기초적인 분야에서 발견된 E3 ligases에 중증 질병을 나타내는 환자에서도 동일하게 나타나며 어떤 조건에서 생기는지는 아직 밝혀지지 않았다.
2.2.2 Autophagy (오토파아지, Atg)
세포에서 다양한 자극들(세포 스트레스, 영양 부족 및 기아, 염증성 사이토카인)에 의해서 활성화되는 Atg는 단백질, 세포소기관의 손상과 세포 내의 쓰레기 및 병원체들을 제거하는 역할을 한다. 주로, 비선택적 분해를 하는 Atg는 선택적인 분해도 가능하며, 비정상적인 근육 내의 소기관들을 분해한다. 실제로 세포의 에너지원을 생성하는 마이토콘드리아의 경우, 활성산소(ROS)에 축적 및 기능 상실에 의해서 선택적으로 Atg에 의해 제거된다 [79]. 근위축증 및 근육 이상이 일어날 때, 세포 내에서 Autophagosome 형성이 이미 관찰되었지만, Atg가 근육 보호를 위하여 생기는 방어기작인지 아니면 병을 일으키고 근육을 파괴하는 기작인지는 아직까지도 확실하지 않다. 최근 연구에서 근육 특이적으로 autophagy가 없는 쥐는 근육량과 근력 감소를 보였다 [80]. 이는 Atg가 근육량과 기능에 필요하다는 것을 증명한다. Atg는 일반적으로 영양 불균형에 의한 영양 혹은 에너지 부족이 일어날 때 유도가 된다. 단백질 합성에 중요한 Akt의 활성이 감소하고, AMPK가 활성이 되면, FOXO가 활성화하면서 mTOR가 활성이 떨어져 Atg가 작동된다 [81]. Atg의 과도한 작동은 근섬유를 손상시키고 장기간 지속될 때 근육 위축을 유발한다는 것을 알려져 있다. Atg가 근단백질 또는 소기관들의 손상에서 제대로 작동하지 않으면 손상된 요인이 축적되어 근육 손상이 일어난다. 따라서 Atg의 적절한 조절이 근육의 항상성을 위해 필요하다.
2.2.3. IGF-Akt 신호전달
IGF1 (Insulin-like growth factor 1)은 인슐린과 함께 세포와 조직을 성장, 재생시킨다. 이는 근육에서도 동일하게 적용되어 IGF1은 근육세포의 성장과 재생을 조절하며, 단백질 분해를 억제한다 [82]. 일반적으로 알려진 세포신호전달은 IGF1은 그 수용체인 IGF-1 수용체와 결합하여 활성화가 되면 그 하위 인자인 IRS (insulin receptor substrate)가 활성화 된다. 활성화된 IRS는 PI3K (phosphatidyl inositol-3-kinase) - PDK1 - Akt의 신호전달을 활성화시킨다. 신호전달 체계에서 중요한 허브 중 하나인 Akt는 FOXO를 억제시켜 단백질 분해를 막고, mTOR (mammalian target of rapamycin과 GSK3b (glycogen synthase kinase 3b)를 통해 단백질 합성을 활성화시킨다. Akt는 GTP와 결합하여 RheB을 활성화시키며, 이는 mTORC1을 활성화를 유도한다. 이렇게 유도된 mTORC1은 p70S6K를 인산화시켜 결과적으로는 리보솜 단백질 S6를 통해 단백질을 합성하게 한다. 이때, 전사 인자인 FOXO는 근단백질을 특이적으로 분해하는 Ubiquitin ligase인 Atrogin-1 와 MuRF1을 활성화시키는 한편, Atg의 중요한 인자인 LC3 (microtubule-associated protein light chain 3)를 증가 시켜 단백질을 분해한다. 대부분의 중증질병에선 정확한 기작은 밝혀져 있지 않으나, 단백질 합성이 감소되어 있다.
2.2.4. 염증성 사이토카인
손상된 조직의 염증반응은 기본적인 현상으로 근조직의 손상에서도 염증이 생기게 되는데 염증신호는 손상에 대한 재생을 촉진하는 역할도 한다. 그러나, 일시적인 염증성 사이토카인과는 다르게 만성적인 염증성 사이토카인은 근육 재생과 회복을 막으며 도리어 근위축증을 유발한다. 손상된 근조직에선 근조직에 있는 Macrophage는 CXCL1, CCL2, DAMPs를 분비하여 면역 세포들인 Leukocytes, Monocytes, Macrophages를 모이게 한다. 면역 세포 중 Neutrophils은 최초로 침투하는 염증 세포 중 하나로 초반에 TNFa, IL-1B, IFNr, TGF-B1, IL12를 분비한다. 손상된 근육에선 Macrophage는 점점 증가하게 되고 MCP1을 분비하여 추가적으로 Macrophage를 더 모아 염증성사이토카인 생성(M1 type)과 근육 재생(M2 type)을 활성화한다 [83].
근위축증을 유발하는 염증성 사이토카인 몇 가지를 서술해보면, TNFa는 전사인자인 NF-kB의 활성을 통해 Ubiquitin E3 ligases (MuRF1)을 활성화시켜 단백질을 분해한다. 흥미로운 사실은 NF-kB가 양성적인 피드백에 의해서 다시 TNFa, IL-1, IL-6를 조절하며 지속적으로 근위축증을 유발하는 것이다 [84]. TWEAK은 주로 proteasome뿐만 아니라 Atg도 유도하여 근위축증을 일으키는데 fibrosis의 유발과 관련 있는 MMP-9도 함께 활성화시킨다 [85]. IL-6는 재생 및 성장에도 중요한 역할을 하나, 염증성 요인으로 작용을 할 때는 IGF-1과 호르몬을 줄이고 ubiquitin과 cathepsin을 증가 시켜 근육 성장을 막는다 [86]. TGF-b는 근육 분화 및 성장에 관련되는 myogenin의 전사적 활성 및 분화를 막으며 콜라젠을 통해서 fibrosis를 유도한다 [87]. IL-17은TNFa, IL-6, IL-1b, CXCL1, CCL2, CCL7, CCL20, MMP3, MMP9을 자극하여 사이토카인을 과도하게 분비시키고 이로 인해서 만성적인 염증을 유도하여 염증성 근위축증을 유도한다는 것이 알려졌다 [88]. 질병에서 증가되는 염증성 사이토카인은 조직의 재생이라는 긍정적인 면과 과도한 분비에 의한 손상을 일으키는 부정적인 면을 동시에 가지고 있기 때문에 질병 유발과 치료에서 사이토카인 역할을 알기 위해선 많은 연구가 필요하다.
2.2.5. Myostatin & Glucocorticoid (GC)
TGF-b 계열인 Myostatin은 근육의 성장을 저해하는 조절자로써 근육에서 주로 발현되고 분비된다. 동물과 사람에서 Myostatin의 유전자 변이가 일어나면 비정상적으로 근육 비대가 발생하는 것이 잘 알려져 있다. 근위축증을 포함하여 여러 근육질병에서 Myostatin는 증가되어 있으며, Myostatin의 증가는 근육의 단백질 분해 가속화와 근세포의 분화 및 단백질 합성 감소를 유발한다. Myostatin 활성은 단백질 분해 경로인 FOXO1 - Ubiquitin ligase를 활성화하고, Smad2와 Smad3을 활성화시켜 Smad4와 결합한 후 MyoD/Myogenin을 억제하여 분화를 감소시킨다. 이와 함께, Akt의 활성을 감소 시켜 mTOR와 GSK3b을 억제하고 단백질 합성을 줄인다 [89].
Glucocorticoid (GC)는 스트레스성 호르몬으로 대부분의 조직에서 GC 호르몬의 수용체를 가지고 있다. 스트레스로 인해 혈액에서 GC가 증가하면 근육세포 내에 GC의 수용체가 활성화되고 이는 핵으로 들어가 직접적으로 REDD1, KLF15, FOXO를 활성화시키게 된다. REDD1과 KLF15는 mTOR을 억제하고, FOXO는 Atrogin-1과 MuRF1을 통해 근위축증을 유도한다. 이와 함께 GC는 IGF1-IRS1-Akt을 억제하여 단백질 합성을 줄인다. GC와 유사한 합성된 GC인 Dexamethasone (DEX)는 병원에서 염증성 사이토카인을 줄이기 위해 사용되며, 2주 이상 사용할 경우 근위축증을 유발한다 [90]. Myostatin과 GC는 공통적으로 근위축증을 유발하는 효과를 보이나, 신호전달 기작은 다르다. 따라서 위와 관련된 기작 연구는 다양한 근위축증을 유발하는 질병에 새로운 치료법으로 제시될 수 있다.
3. 결론
중증 질병으로 나타나는 근위축증은 일반 근육 질병들과 다르게 쉽게 치료할 수 없다. 그 이유는 첫째, 하나가 아닌 여러 기전들이 동시에 활성화되어 제어하기가 어렵기 때문이다. 둘째, 중증 질병의 시작부터 근위축증이 나타나지 않고, 질병이 진행된 후에 나타나 치료가 어렵다. 마지막으로, 중증 질병에 의한 근위축은 근육에 의한 질병이 아니기 때문에 근위축증의 증상을 완화시킬 수는 있어도 근본적으로 치료할 수가 없다. 따라서, 하나의 약물을 통한 질병의 완화 및 완치는 기대할 수 없다. 이를 대변하듯 중증 질병 및 근육과 관련된 임상시험을 보면, 초기에는 약물 하나의 효과만을 보았으나, 현재는 복합 치료(약물, 식이&영양, 운동 등)가 늘어나고 있다 (표 2).
이런 복잡한 질병과 증상을 극복하고자, 아직은 초기 단계이나 많은 연구자들이 협업을 통해 인공지능으로 질병과 약물에 대해서 연구하고 있다. 가까운 미래에는 학문과 기술 융합을 통해 중증 질병과 이로 인해 발생하는 근위축증이 치료되기를 기대해 본다.
4. 참고문헌
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