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Human Cell Atlas (HCA) 프로젝트의 연구동향
Human Cell Atlas (HCA) 프로젝트의 연구동향 저자 박봉수 (미국국립보건원, 노화연구소)
등록일 2020.11.03
자료번호 BRIC VIEW 2020-T39
조회 775  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
인간의 모든 세포를 단일 세포(Single-cell) 수준으로 이해하고자 하는 시도는 매우 도전적인 과제이다. 최근에는 단일 세포 기술 시퀀싱의 발전으로 전사체 및 후생 유전체를 이용하여 인간의 건강한 세포와 질병의 양상을 통합적으로 이해하고자 하는 시도가 이루어지고 있다. 2016년에 결성된 Human Cell Atlas (HCA) 프로젝트는 4년이 지난 지금 인체의 각종 세포의 단일 세포 전사체 레퍼런스를 만드는 첫 번째 단계의 프로젝트를 마무리하고, 국제 과학 협력기구로 나아가는 두 번째 단계로 진행하는 중이다. 이번 동향리포트에서는 지난 3년 동안에 HCA 컨소시엄에서 발표된 연구 결과들을 요약 및 정리하고 앞으로 진행되는 프로젝트의 방향을 살펴 보았다. 그리고 이와 함께 2020년도에는 COVID-19 바이러스로 인한 팬데믹과 관련되어 HCA에서 단일 세포 전사체 연구를 병행하고 있다. 출판된 연구 결과 및 빅데이터를 웹사이트를 이용하여 살펴볼 수 있도록 만들었는데 그것에 대한 소개도 함께하였다. 단일 세포 수준에서 세포의 이질성을 다루는 이러한 연구 결과는 기초 생물학과 의학에 있어서 다음 10년을 준비하는 새로운 패러다임으로 작용할 것으로 보인다.
키워드: Transcriptome, Single-cell, HCA, COVID-19
분야: Biotechnology, Genomics, Molecular_Biology

목 차

1. 서론
2. 본론 (연구논문 정리)
3. 결론
4. 참고문헌


1. 서론

2016년 10월 영국 런던에서는 세계를 이끄는 석학들이 모여 인간의 단일 세포의 큰 그림을 그리는 Human Cell Atlas (HCA) 프로젝트에 관한 논의를 하였다. 그 당시에는 여러 가지 단일 세포 분석 방법들이 새롭게 소개되고 있었고 새로운 기술을 이용하여 생명체의 가장 기초적인 단위가 되는 세포 수준에 관한 분석이 시작되는 시기였다. 모든 세포를 아우르는 인간의 단일 세포의 지도를 만들자는 프로젝트는 매우 도전적인 연구 주제였다. 만약 이것이 성공적으로 완성된다면, 단일 세포 수준에 관한 인간 유천체지도는 생명 현상을 이해하고 질병에 대처하고 예방하는 데 있어서 매우 큰 공헌을 할 것이다. 실제로 암의 발병이나 질병의 진전은 단일 세포 수준에서 일어나기 때문에, 더욱 정교한 전사체의 분석은 질병의 기작을 이해하는데 큰 도움을 줄 것이다.

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그림 1. Human Cell Atlas Project 로고(출처: https://www.humancellatlas.org/).

 

2016년 이후로, 단일 세포 수준에서의 연구들은 전 세계적으로 산업계, 학계, 국가 공립연구소의 광범위한 지원을 받으며 진행중이다. 이러한 대규모의 공동 연구 노력은 앞으로 기초 생물학과 의학의 발전에 기반을 놓으며, 앞으로의 발전을 도울 것으로 기대된다. 2020년을 기준으로 처음 계획했던 HCA 프로젝트 1단계의 여러 연구들이 완료되었고 이에 따른 37개의 논문이 출판 혹은 출판 준비 중이다. 이번 동향 리포트에서는 최근에 발표된 여러 가지 연구논문을 간략하게 정리하고 앞으로의 HCA 프로젝트의 방향성에 대해서 살펴 보고자 한다.

아래의 그림 2는 HCA프로젝트 백서에 나와 있는 2016-2018년도 까지의 계획표를 나타낸다. 2016년부터 지난 4년 동안 프로젝트의 진행 사항을 보여주고 있다. 백서에서는 가장 기초가 되는 세포 아틀라스의 뼈대를 만드는 기술적 혹은 분석적 방법에 대한 논의를 하고 있다. 단일 세포의 분석인 막대한 시퀀싱 데이터를 양산할 것으로 예상되며, 무엇보다도 Data Coordination Platform (DCP)을 만들어 그동안 만들어진 데이터를 정리하는데 초점을 맞추고 있다. 이로 인해서, 여러 가지 단일 세포 자료를 통합적을 분석하는데 필요한 플랫폼을 제공하며 새로운 단일세포 유전체 자료가 출판될 때 기존의 결과물과 비교분석을 돕는데 중점을 두고 있다.

 

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그림 2. HCA프로젝트 백서에 나와있는 2016-2018년도까지의 계획표.

 

2020년 10월 현재까지 4.5백 만개의 세포와 33개의 장기, 289명의 참가자를 통한 데이터가 축적되어 있다. 이는 28개의 프로젝트와 81개의 연구실의 공동연구의 결과물이고 모든 자료가 웹사이트를 통해서 공개되게 된다. HCA 프로젝트는 모든 프로젝트를 주관하는 위원회와 워킹그룹으로 나누어져 있는데, Organizing Committee (OC), Joint Coordinating Committee (JCC)를 통해서 실무 분야별로 전문가를 모으는 일을 한다. 워킹 그룹은 Analysis Working Group (AWG), Ethics Working Group (EWG), EQUITY Working group (EQWG), and Standard and Technology working group (STWG) 이렇게 구성되어진다. 실제 전문가들의 소통을 돕기 위해서, 아래의 정리된 것과 같이 17개의 생물학적 주제별로 네트워크가 형성되어 있다. HCA 연구팀들은 최근에는 COVID-19와 관련한 연구 그룹도 형성되어 다양한 연구를 수행하여, 관련된 연구 논문들이 출반 되었다

 

Box 1. BIOLOGICAL NETWORKS (세부 네트워킹 그룹)

1. Adipose
2. Breast
3. Development
4. Eye
5. Genetic Diversity
6. Gut
7. Heart
8. Immune
9. Kidney
10. Liver
11. Lung
12. Nervous System
13. Oral & Craniofacial
14. Organoids
15. Pancreas
16. Reproduction
17. Skin


2. 본론 (연구논문 정리)

HCA 컨소시엄이 형성되어 지난 4년 동안 많은 연구의 진전이 있었다. 표 1에서는 2018년부터 2020년도 까지 출판되거나, 준비 중인 연구논문을 정리하여 보았다. 이를 통해, 진행 중인 연구의 결과들과 방향들을 정리 요약하였다. 다양한 인체의 조직에 있어서 여러 가지 연구들이 진전되었음을 볼 수 있다. 요약해 보면, 총 37개의 논문 중에 20개의 연구논문과 12개의 방법론에 대한 논문, 1개의 리뷰 논문 그리고 4개의 White Paper (백서)가 포함되어 있다. 또한 2020년에는 Covid-19에 관련된 연구논문이 6개가 진행됨을 볼 수 있는데 (표 2) 단일 세포 수준에서의 전사체를 통해서 Covid를 겪은 환자들의 상태를 세부적으로 파악하는 되에도 매우 도움이 될 것으로 보인다. COVID-19는 “HCA Research on COVID-19”, “HCA-Lifetime Alliance on COVID-19” 두 가지 세부그룹으로 나뉘어서 현재 진행 중이다. 이는 병의 양상을 연구할 뿐 아니라 질병을 겪은 이후에 환자들이 어떤 변화가 있는지도 함께 살펴볼 예정이다. 이를 위해서 EMBL-EBI, Broad Institute 등이 협력하여 환자들의 정보를 정리할 것으로 보인다. 여러 가지 질병들의 기작을 이해하기 위한 기초연구도 활발했다. 예를 들어, 인간과 실험용 동물 등을 비교 분석한 내용들은 앞으로 다양한 병의 기작을 밝히는 데에 도움을 줄 것으로 예상한다. 또한, 실험 방법론과 분석 방법론에 관한 연구 진행도 매우 활발했다. 실험실 환경에서는 Fresh한 세포를 이용한 연구가 가능하지만, 실제 임상에서는 Frozen clinical 샘플이 많다. 따라서 냉장 보관한 샘플들을 비교 분석한 연구 결과도 눈에 흥미로웠다. 표 3에서는 단일 세포 수준에서의 연구는 방법론(12개)을 정리해 보았다. 이처럼 많인 새로운 방법론 연구가 진행되는 이유는, 단일 세포 수준에서의 데이터를 어떻게 다루고, 처리하며 생물학적인 결론을 도출할 것인가에 대한 새로운 시도가 많았기 때문이다. 통계학자와 컴퓨터 공학자들과의 협력을 통한 연구 결과는 더욱 더 학제 간의 교류 협력이 중요해지고 있다는 것을 반증한다.

 

표 1. 연구논문 (2018-2020).
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2018-2020년 사이에 발표된 논문들을 살펴보면 그 적용 범위가 매우 다양하다. 방법론 적으로 질병의 예측, 진단, 진전 양상 등의 연구가 가능하고, 타겟이 되는 세포의 종류로 혈액, 뇌, 심장, 간, 최장, 폐, 피부, 근육 등 다양한 부분의 연구가 진행되었다. 분화된 세포와 줄기세포(조혈세포, 근육모세포) 수준에서의 연구도 함께 진행 중이다. 또한 실험용 동물과 인간 환자의 세포를 통한 비교 연구는 생물학적인 기작 및 병의 진전을 설명하는 데 도움을 주었다. 특히 인간의 몸에 존재하는 면역반응에 관한 연구는 다양한 면역세포를 단일 세포 단위로 분석함으로 정확도를 높힐 수 있다. 임신 중 면역반응, 간과 폐에 존재하는 면역세포(Macrophage)에 연구 등은 조직과 면역세포와의 밀접한 연관 관계를 정리해 주었다. 기존의 벌크 전사체(Bulk RNA-seq)로는 이러한 분리 분석이 불가능하다. 뇌 세포에 관한 연구는 내뇌 피질, 성상세포 등의 세포 발견 정도를 자세히 살펴볼 수 있도록 도와주었다. 흥미로운 점은 단일 세포 데이터와 다른 멀티오믹스(마이크로바이옴, 후생유전체, GWAS)와의 통합 분석을 통한 연구도 이미 활발히 진행되고 있었다.

 

표 2. COVID-19 관련 연구발표(2020).
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COVID-19와 관련되어서 컨소시엄에서는 6가지의 연구 결과를 발표하였다. 실제 COVID 환자의 데이터부터 모델 동물을 통한 연구 결과까지 다양한 내용을 포함한다. 3가지의 연구들은 이미 출판이 완료되었으며 3개의 연구 결과는 리뷰가 진행되는 것으로 보인다. 대부분의 연구 결과들은 폐 세포의 단일 세포 분석을 주로 이루었으나, 바이러스의 통로가 되는 Nasal 세포에 관한 연구와 근육세포에 관한 추가적인 연구도 진행되었다.

 

표 3. 방법론 및 리뷰 2018-2020.
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3. 결론

최근 3년 동안 HCA 컨소시엄에서 출판된 결과물을 통해서 인체 조직의 여러 부분에 단일 세포 수준의 전사체의 도입이 기존에 해결하지 못한 세포의 이질성과 다양성의 문제들을 많이 다루었음을 볼 수 있었다. 각각의 워킹그룹으로 나뉘어서 각자의 세포에 최적화된 실험 방법과 분석을 하였으며, 이러한 여러 가지의 시도가 매우 우수한 양질의 논문으로 출간되었다.

 

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그림 3. Single Cell Atlas Portal web-site (https://data.humancellatlas.org/ ).

 

1단계 연구의 결과물들은 대부분 오픈되어 있으며 여러 가지 데이터를 통합적으로 볼 수 있는 웹 포털 사이트도 개발되었다 (그림 3) 데이터 포탈사이트에서는 19 테라 바이트가 넘는 시퀀싱 데이터가 공개되어있으며 이를 연구자들이 다운받아서 여러 가지 메타 분석이 가능하도록 되어있다. 또한 브로드 연구소에서는 추가적으로 단일 세포 관련 데이터를 방대한 양을 정리해서 사용할 수 있도록 인터넷 기반 툴을 만들었다. EBI 연구소에서도 출간된 연구 결과를 바탕으로 인터넷 기반 단일 세포 분석 툴을 만들어 공개하고 있다 (14종, 172연구 결과, 3,523,470세포).

 

Box 2. 인터넷 기반 단일 세포 데이터 포털사이트

- HCA Portal Site: https://data.humancellatlas.org/
- 하버드/MIT 브로드 연구소: https://singlecell.broadinstitute.org/single_cell
- 유럽연합 생물정보 연구소: https://www.ebi.ac.uk/gxa/sc/home


이러한 단일 세포 수준에서의 분석으로 인해서 세포수준에서의 정확한 전사체의 발현 정도를 측정할 수 있게 되었다. 컨소시엄에서는 학제 간의 연구를 통해서 단일 세포 분석을 위한 기존의 방법과는 차별되는 새로운 방법론들을 소개하였다. 기존에 발표된 기술들과 함께 새로운 분석 방법론과의 비교 논문은 매우 유용하다. 또한, 실험적인 부분과 분석방법론에서도 많은 부분의 진전이 있었다. 실험적은 부분에 있어서는 냉장보관을 한 샘플을 이용한 단일 세포 전사체의 분석비교 등 머신러닝을 이용하여 배치효과(Batch Effects)를 줄이고 더 정확한 분석을 하는 작업 등이 포함된다.

단일 세포 분석을 통해서 이전에는 발견하지 못한 여러 가지 세포 내에 상주하면서 작용하는 면역세포들의 변화를 볼 수 있었다. 예를 들어, 폐에 존재하는 Macrophage에 관한 연구로 인해서 Fibroblast 병의 진전과정을 정리한 연구 결과 등이 흥미롭다. 단일세포 분석은 병의 진단, 병의 진전 과정, 병의 치료를 위한 약물개발등에 다양하게 사용될 것으로 보인다. 비교적 분석이 용이한 혈액세포부터 연구가 힘든 뇌 세포까지 분석이 가능하다. 단일 세포 분석을 통해서 건강한 상태에서의 인간 세포, 실험용 동물 세포, 오가노이드 그리고 실제로 질병이 발생하고 있는 세포의 변화까지 비교분석하면서 앞으로 많은 연구방향에 큰 변화를 줄 것으로 예상한다. 이처럼 인간의 모든 세포를 연구해 보고자 하는 도전에서 시작된 HCA (Human Cell Atlas) 프로젝트는 계속 진행될 예정이다. 이를 위해서 매달 원격으로 모임을 진행하며 교류 협력이 한창이다. 최근에는 COVID-19에 관련된 연구들이 단일 세포수준에서의 병의 진전 양상을 밝히는데 초점을 두고 있다. 이러한 시도는 바이러스에 인한 여러 부분의 신체의 손상과 치료법을 개발하는데 매우 도움이 될 것으로 생각된다. HCA 컨소시엄을 기반으로 단일 세포 수준에서 세포의 이질성을 다루는 이러한 연구 결과는 기초 생물학과 의학에 있어서 다음 10년을 준비하는 새로운 패러다임으로 작용할 것으로 보인다.

4. 참고문헌

==>첨부파일(PDF) 참조

 

 

 
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저자 박봉수 (미국국립보건원, 노화연구소)
Ph.D in Bioinformatics and Genomics at Penn State University
Research Associate at Johns Hopkins School of Public Health
Bioinformatics Scientist at National Institute on Aging
   
약력
펜실베니아 대학교 박사과정 (2008-2013)
펜실베니아 대학교 박사후 연구원 (2013-2017)
존스홉킨스 보건대학교 연구원 (2017-2019)
미국 국립 보건원 노화 연구소 (2019-2020)
   
주 연구 분야
(1) 조혈줄기세포
(2) 노화
(3) 생물정보학
(4) 유전체학
(5) 후생유전체학

 

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박봉수(2020). Human Cell Atlas (HCA) 프로젝트의 연구동향. BRIC View 2020-T39. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3632 (Nov 03, 2020)
* 자료열람안내 본 내용은 BRIC에서 추가적인 검증과정을 거친 정보가 아님을 밝힙니다. 내용 중 잘못된 사실 전달 또는 오역 등이 있을 시 BRIC으로 연락(member@ibric.org) 바랍니다.
 
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