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비만 유도 TNFα 및 IL-6 신호 전달: 비만과 염증 유도 간암 및 대장암 사이의 잃어버린 고리
비만 유도 TNFα 및 IL-6 신호 전달: 비만과 염증 유도 간암 및 대장암 사이의 잃어버린 고리 저자 이재욱 ((주)로제타엑소좀)
등록일 2020.09.24
자료번호 BRIC VIEW 2020-R30
조회 1535  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
비만은 다양한 암의 발달을 촉진하는데, 간암과 대장암의 경우 최소한 부분적으로는 비만 유도 만성 저강도 염증과 관련 있다. 특히 백색 지방 조직에서 일부 면역세포들이 유입되고 활성화되면 TNFα 및 IL-6와 같은 염증성 사이토카인의 농도가 전체적으로 증가한다. 이러한 염증성 사이토카인은 대사 조직에서의 인슐린의 작용을 방해할 뿐만 아니라, 암의 발달을 야기한다. 여기서 우리는 비만이 어떻게 간암과 대장암에서 TNFα 및 IL-6 신호 전달에 영향을 주는지 현재까지 알려진 바에 대해 논의하고자 한다.
키워드: 비만, 염증, 신호 전달, TNFα 및 IL-6, 간암, 대장암
분야: Cancer Biology/Oncology, Immunology, Physiology

본 자료는 Obesity-Induced TNFα and IL-6 Signaling: The Missing Link between Obesity and Inflammation—Driven Liver and Colorectal Cancers. cancers 11(1), 24 (2019). 의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목 차

1. 비만 유도 염증의 인슐린 작용 억제
2. TNFα의 간 항상성에서의 두 가지 역할
3. TNFα: 간암 발달의 핵심 요인
4. 간에서의 IL-6 신호 전달: 다양한 기능을 가진 사이토카인
5. IL-6 신호 전달: 비만 유도 간암의 치명적 요인
6. 비만으로 인한 염증 작용과 억제의 균형 붕괴
7. 비만 유도 염증과 대장암
8. 결론


1. 비만 유도 염증의 인슐린 작용 억제

TNFα가 비만에서 인슐린 민감성에 부정적인 영향을 주는 것이 1990년대에 알려진 이래, 비만 유도 저강도 염증이 인슐린 저항성을 일으킨다는 보고가 이어졌다. 비만에서는 백색 지방 조직(white adipose tissue, WAT)이 커지면서 지방세포(adipocytes)에서 물리적 스트레스 및 소포체(endoplasmic reticulum) 스트레스가 유도되고, 유리지방산(free fatty acids, FFA)과 염증성 사이토카인이 분비된다. 이어서 면역세포들이 비만 백색 지방 조직으로 유입되어 국소/ 전신성 염증을 증대시킨다. 이러한 비만 유도 저강도 만성 염증은 백색 지방 조직, 간, 근육, 췌장, 심지어 중추신경계 등 모든 대사 기관의 인슐린 민감성에 영향을 준다.

비만 백색 지방 조직은 일반 백색 지방 조직과 면역세포 조성과 숫자에서 차이를 보이는데, 특히 대식세포의 종류와 숫자에서 차이가 있다 (그림 1). 비만 백색 지방 조직에서는 죽은 지방세포 주위로 염증성 M1 대식세포가 왕관 같은 구조를 형성하고, 비만 유도 저강도 염증에 기여한다. 비만 백색 지방 조직에서 숫자가 증가된 M1 대식세포에서 TNFα 및 IL-6가 주로 분비된다. 반면, 일반 백색 지방 조직은 항염증성 M2 대식세포가 더 많이 존재한다. 비만 백색 지방 조직에서 자연살해세포(natural killer cells)는 활성화되고 분열하며, M1 대식세포의 축적과 M1 대식세포로의 분화를 촉진한다. 또한, T세포와 B세포도 비만 백색 지방 조직에서 발생하는 염증 반응에 기여한다. CD4+ 및 CD8+ 작용 T세포는 비만 유도 염증에 기여하며, 비만 백색 지방 조직에서는 조절 T세포의 비율이 줄어든다. 완전히 이해되고 있지는 않지만, B세포는 백색 지방 조직에서 조절 T세포의 숫자를 조절한다. 따라서 면역세포들은 비만 유도 염증과 인슐린 저항성의 발달에 기여한다.

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그림 1. 일반 백색 지방 조직과 비만 백색 지방 조직의 차이.
일반 백색 지방 조직에는 M2 대식세포가 M1 대식세포보다 많이 존재한다. 비만이 되면 물리적 스트레스 및 소포체 스트레스로 인해 백색 지방 조직으로 면역세포들이 유입되고, 죽어가는 지방세포 주변으로 대식세포들이 왕관 같은 구조를 형성한다. 비만 백색 지방 조직에서는 M1 대식세포의 숫자가 증가하고, 이들은 TNFα와 IL-6 같은 염증성 사이토카인을 분비하여 국소/ 전신성 염증을 촉발한다. 유입된 B세포는 조절 T세포를 억제하여 전신성 염증에 추가적으로 기여한다.

 

TNFα 및 IL-6 신호 전달 경로는 다양한 방법으로 비만에서 인슐린 저항성에 기여한다 (그림 2). 우선 인슐린이 insulin receptor (receptor tyrosine kinase의 일종)에 붙으면 insulin receptor가 인산화(phosphorylation)되어 insulin receptor의 tyrosine kinase 기능을 활성화시킨다. 그 결과 insulin receptor substrate-1 (IRS1)의 tyrosine이 인산화되어 활성화되고, 결과적으로 protein kinase B (AKT)를 활성화시킨다. 비만이 되면 TNFα 및 IL-6의 전신적 농도를 증가한다. TNFα는 세포 내부의 c-Jun N-terminal kinase 1 (JNK1)과 IκB kinase (IKK)을 활성화시키고, IRS1의 serine 307이 인산화하여 인슐린 신호 전달을 억제한다. 또한 TNFα는 spingomyelinase를 활성화시켜 ceramide를 생성하고, ceramide는 insulin receptor의 인산화를 억제하여 인슐린 신호 전달을 억제한다.

한편 IL-6는 IL-6 receptor α (IL-6Rα)에 붙는데, glycoprotein 130 (GP130) 2개를 불러와서 janus kinase (JAK)을 활성화시킨다. JAK은 GP130의 tyrosine을 인산화하여 signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3)를 활성화하고, 활성화된 STAT3은 핵으로 들어가 표적 유전자의 발현을 유도한다. 그 결과 suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3)가 발현하고, IL-6 신호 전달 경로를 억제하여, IRS1의 유비퀴틴화(ubiquitination)를 일으켜 IRS1이 분해되도록 하는 방법으로 인슐린 신호 전달을 억제한다.

 

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그림 2. TNFα 및 IL-6 신호 전달 경로와 인슐린 저항성.
정상인 상태에서 인슐린이 insulin receptor (IR)에 붙으면 insulin receptor가 인산화되고, 이어서 insulin receptor substrate-1 (IRS1)이 인산화되어 protein kinase B (AKT)가 활성화된다. 하지만 비만인 경우, TNFα 및 IL-6의 농도가 증가하여 TNFα 및 IL-6 신호 전달 경로가 인슐린 저항성 획득에 기여한다. TNFα는 주로 TNFα receptor 1 (TNFR1)을 통해 c-Jun N-terminal kinase (JNK)와 IκB kinase (IKK) complex를 활성화시키는데, 그 결과 IRS1이 억제되고 NF-κB, c-JUN이 활성화되어 염증 관련 유전자가 발현한다. TNFα는 sphingomyelinase (SM)을 활성화시켜 ceramide를 생성시키고, ceramide는 IR의 인산화를 억제하여 인슐린 신호 전달을 억제한다. 한편 IL-6는 IL-6 receptor α (IL-6Rα)와 glycoprotein 130 (GP130)에 붙어 Janus kinase (JAK)을 인산화시키고, JAK은 signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3)을 인산화시켜 suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3)을 발현시킨다. SOCS3는 JAK의 기능도 억제하지만, IRS1의 유비퀴틴화(ubiquitination)를 유발해 IRS1을 분해시키는 방식으로 인슐린 신호 전달을 억제한다.

 

하지만 TNFα 및 IL-6는 비만에서 전신성 인슐린 민감성에만 영향을 주는 것이 아니고 암을 촉진하는 역할도 하는데, 이들은 암 미세환경(tumor microenvironment)에 존재하는 세포에서도 생성되는 사이토카인이기도 하기 때문이다. 실제로 암 환자의 혈액 내 TNFα 및 IL-6의 농도가 올라가며, 대부분의 암에서 암 발생빈도와 체질량지수(body mass index) 사이에 양의 상관관계가 존재한다. 여기서는 비만 매개 TNFα 및 IL-6 신호 전달의 간암(hepatocellular carcinoma, HCC) 및 대장암(colorectal cancer)의 촉진 및 발달에서의 역할에 집중하여 논의할 것이다.

2. TNFα의 간 항상성에서의 두 가지 역할

TNFα는 간 항상성을 조절에 있어 매우 중요한데, 간세포(hepatocytes)의 분열을 매개하기도 하고, 간세포의 세포자살을 조절하기도 한다. TNFα는 TNF receptor 1 (TNFR1)이나 TNF receptor 2 (TNFR2)에 붙는데, 주요 신호 전달은 TNFR1을 통해 일어난다. TNFR이 활성화되면 IKK complex (IKK1, IKK2, NF-κB essential modulator (NEMO)로 구성)가 인산화되고, 그 결과 NF-κB가 활성화되어 NF-κB 의존적인 염증 및 세포 생존 관련 유전자의 발현을 유도한다. 또한 TNFR이 활성화되면 transforming growth factor β-activated kinase 1 (TAK1)이 활성화되며, 궁극적으로는 JNK가 활성화되고 하위 경로인 c-JUN도 활성화된다.

3. TNFα: 간암 발달의 핵심 요인

비만 유도 염증성 미세환경은 암, 특히 간암의 진행에 있어 핵심 요인인데, 면역세포와 TNFα 등의 염증성 사이토카인의 존재로 특징된다. TNFα는 주로 간에 존재하는 쿠퍼세포(Kupffer cells)와 대식세포가 분비하는데, 이들 세포들은 간세포와 가까이 존재한다. 간 조직으로 유도된 대식세포들은 TNFα와 IL-6를 분비하여 간세포의 세포자살을 막고, 간세포의 생존과 분열을 유도한다. 간세포가 끊임없이 분열하면 DNA 손상이 축적되고 돌연변이가 많아져서 간암 발달을 촉진하게 된다. 실제로 생쥐 모델에서 TNFR1을 억제하면 간암 빈도가 줄어들고, TNFR1이 녹아웃(knock-out)된 생쥐에게 고지방 식단을 제공해도 비만 매개 간암과 비만 매개 간염이 줄어든다.

비만 유도 저강도 염증 반응 중 간의 NF-κB는 세포자살을 억제하는 생존 인자로 작용하여 간암 전구세포(HCC progenitor cells)의 분열과 간암 발달을 촉진한다. 간에 NEMO가 없으면 TNFα 매개 만성 간염이 자발적으로 간암으로 발달하며, 이러한 효과는 비만 조건에서 간에서 염증과 지방 축적이 늘어나기 때문이다. 따라서 간에서 NEMO는 암 억제자로 작용하는 것으로 보인다.

또 다른 TNFα 유도 NF-κB 활성 인자는 IFNγ인데, TNFα와 IFNγ는 간암세포에서 JAK/ STAT/ interferon regulatory factor 1 신호 전달 경로를 통해 세포자살을 억제하는 B7-H1 receptor의 발현을 함께 유도하고, 결과적으로 적응 면역에 대한 저항성과 간암세포 성장을 촉진한다. TNFα-induced protein 3 (TNFAIP3)로도 알려진 A20은 염증의 주요 조절자이고 NF-κB 신호 전달을 종결시키는데, 비만 조건에서 간세포를 TNFα 유도 세포자살부터 보호함으로써 간 염증과 초기 암의 발생을 줄여준다. 따라서 간에서의 NF-κB 신호 전달은 간암 발달에서 두 가지 역할이 있다. 간세포에서의 NF-κB는 비만에서 가속되는 TNFα 유도 세포자살을 막는데 필요하기도 하고, 이웃한 간세포가 보충적으로 분열하여 간암을 생성시키는 것은 JNK와 같이 TNFα가 활성화시키는 다른 신호 전달 경로를 통해 일어나는 것으로 보인다.

JNK는 TNFα 뿐만 아니라 유리지방산에 의해서도 활성화되는데, 유리지방산은 과영양 상태에서 많아지거나, 과도한 ceramide 생성의 결과로 많아진다. 이를 통해 JNK는 세포자살을 유도하는 Bcl-2 단백질을 촉진하거나 미토콘드리아의 세포자살 경로를 촉발하는 방법으로 간세포를 세포자살하게 한다. 흥미롭게도, 간의 비유조직세포(nonparenchymal cells)에서 JNK 기능이 있어야 간암 진행이 일어나지만, 간세포에서 JNK1과 JNK2가 없는 것이 간암 발달을 막지는 못한다. 이러한 발견은 골수성세포(myeloid cells) 특이적 JNK 결핍이 염증성 사이토카인의 발현과 면역세포의 간으로의 유입을 억제하여 간암 발달을 억제한다는 것으로 추가로 입증되었다. 이와 더불어 간세포에서 NF-κB를 막고 TAK1이 결핍되면 자발적으로 간 염증이 간암으로 진행된다. 이는 암을 막기 위해 TNFα가 활성화하는 두 경로가 매우 정밀한 피드백 기작으로 조절됨을 의미한다. 종합하면, TNFα가 활성화하는 IKK 및 JNK 신호 전달 경로는 비만 상태에서 간에서 증가하고, 이를 통해 비만 환자에서 조절에 문제가 생겨 함께 발암 가능성을 높인다.

TNFα와 NF-κB 신호 전달은 세포 이동, 침입, 전이를 촉진하는 방법으로 암 진행을 촉진한다. 전이는 세포외 기질(extracellular matrix)의 분해와 기저막(basement membrane)의 붕괴를 필요로 하는데, 이러한 과정에서 matrix metalloproteinase (MMP)인 MMP-3, MMP-13을 필요로 한다. TNFα는 HepG2 세포에서 MMP-3, MMP-13의 발현을 증가시키고, extracellular signal-regulated kinase (ERK)/ NF-κB 신호 전달 경로를 촉진하는 방법으로 암세포 이동을 증가시킨다. 또한 TNFα는 미토콘드리아 호흡 연쇄의 complex I과 complex III가 활성 산소를 생성하도록 유도하여 NF-κB 신호 전달을 활성화하여 결과적으로 세포 이동이 증가한다. 암 미세환경에 있는 대식세포들이 활성화되면 TNFα가 분비되고 전이가 촉진된다. 마지막으로 NF-κB는 vascular endothelial growth factor (VEGF)의 발현도 증가시키는데, VEGF는 혈관 생성을 유도하여 암 진행을 유발한다. 종합하면 이들 인자들의 상호 작용이 간세포의 형질전환(transformation)을 유발하는 암 미세환경을 만드는데, 그 결과 세포자살을 막는 신호 전달 경로를 통해 간세포가 생존하고 면역 감시를 회피하게 된다.

4. 간에서의 IL-6 신호 전달: 다양한 기능을 가진 사이토카인

IL-6는 감염 및 전신성 염증에 대해 면역계가 활성화되는데 있어 중요한 신호 전달 분자이다. IL-6는 T세포를 활성화하고, B세포 분화를 촉진하며, 간에서 급성기 반응(acute phase response)을 조절한다. 또한 지방 대사, 인슐린 저항성, 미토콘드리아 기능에도 영향을 주며, 더 나아가 만성 염증을 유지하여 자가면역 뇌척수염(autoimmune encephalomyelitis), 관절염 및 암(간암 포함) 등의 진행을 촉진한다.

IL-6의 발현은 TNFα, IL-1 등이 유도하며, 추가로 Toll-like receptors, 프로스타글란딘(prostaglandins), adipokines, 스트레스 반응 등이 관여한다. 전형적인 IL-6 신호 전달 경로는 세포막 투과 단백질인 IL-6Rα를 통해 전달되는데, IL-6Rα는 간세포, 대식세포, T세포, 내피세포(endothelial cells)에서 발현한다. 신호 전달을 위해서 IL-6Rα만으로는 부족하고, 모든 세포의 세포막에 발현하는 GP130이 필요한데, IL-6가 IL-6Rα에 붙으면 2개의 GP130을 불러와서 JAK/ STAT 경로를 활성화시킨다. JAK은 GP130에 존재하는 5개의 tyrosine을 인산화하고, 결과적으로 STAT3, phosphoinositide-3-kinase (PI3K), protein kinase B (AKT), mitogen-activated protein kinase (MAPK) 등 세포 내부의 신호 전달 체계를 활성화시킨다. 세포막에 있는 IL-6Rα 외에도 soluble IL-6Rα (sIL-6Rα)도 존재하는데, IL-6가 sIL-6Rα에 붙으면 이들은 모든 세포의 세포막에 발현하는 GP130에 붙어 IL-6Rα를 발현하지 않는 세포도 IL-6로 자극받을 수 있도록 한다.

다양한 종류의 세포들이 IL-6Rα를 발현하지만, 표적세포에 따라 IL-6 신호 전달은 차이를 보인다. 우선 병리적 상태가 아닌 경우 간세포에서 IL-6 신호 전달이 부족하면 TNFα 발현이 가속되어 인슐린 민감성과 포도당 내성(glucose tolerance)에 문제가 생긴다. 그리고 IL-6는 대식세포가 M2 상태로 분화하도록 조절하기도 하며 자연살해세포에서 IL-6는 골수성 유전자 발현으로 세포를 재프로그래밍하여 비만에서 인슐린의 작용에 문제를 일으키기도 한다.

5. IL-6 신호 전달: 비만 유도 간암의 치명적 요인

IL-6는 당뇨, 비만 그리고 다양한 암에서 농도가 증가한다. 혈액 내 IL-6의 증가된 농도는 간암 발생 위험도의 증가와 강하게 연관되고, 간암 환자에서 혈액 내 IL-6와 sIL-6Rα의 농도가 증가한다. 또한 암컷 생쥐에서 에스트로겐 수용체 신호 전달이 증가할 경우 IL-6 발현이 억제되어 간암 발생 위험도가 감소하는 것으로 보아, 간암에서 IL-6 신호 전달의 중요성을 알 수 있다. 이와 더불어 IL-6Rα가 없으면 세포자살을 억제하는 단백질인 myeloid leukemia cell differentiation protein (MCL1)의 안정성이 저하되고, 정상 생쥐에서 간암의 위험이 감소된다. 특히 IL-6 신호 전달은 glycogen synthase kinase 3 beta (GSK3β)의 활성화에 필요한 protein phosphatase 1 catalytic subunit alpha (PP1CA)의 발현을 억제하고, GSK3β는 MCL1이 분해되도록 하여 세포자살을 촉진한다. 따라서 IL-6 신호 전달을 억제하면 MCL1이 분해되면서 세포자살이 촉진된다. 하지만 IL-6Rα가 없다고 해서 비만인 생쥐의 간에서 세포자살이 촉진되는 것은 아니다. 최근 비만인 생쥐와 IL-6Rα가 없는 생쥐의 간세포에서 leptin receptor의 발현이 증가하는 것이 발견되었고, IL-6Rα가 없는 생쥐의 간세포에서 leptin receptor가 발현되지 않게 한 결과 간암이 악화되는 것으로 보아 하위 경로의 STAT3 억제가 간암을 억제하는 중요한 전략이 될 수 있음을 알 수 있다. 실제로 비만인 생쥐와 인간의 간세포에서 인산화된 STAT3의 발현이 증가하고, STAT3는 비만인 사람에서 간암 발달을 촉진한다. 종합하면 비만 유도 간암의 발달과 진행에서 STAT3 신호 전달은 매우 중요하다.

고전적인 IL-6 신호 전달에 덧붙여, IL-6의 트랜스 신호 전달(trans-signaling)도 p53 유도 세포자살을 억제하고 혈관신생을 증강시켜 간암 발달을 촉진한다. 세포자살을 막는 것 이외에 IL-6는 줄기세포 유지와 암 전이에 관여하는 osteopontin의 발현을 증가 시켜 간암 진행을 촉진한다. 한편 IL-6 하위 신호 전달 경로는 STAT3를 통해 hypoxia-inducible factor 1-α와 VEGF를 활성화시켜 혈관신생을 촉진하기도 한다. 따라서 IL-6 유도 STAT3 활성화는 다양한 기능을 가지기 때문에 치료를 위한 개입에서 다양한 시작점이 될 수 있다.

IL-6 하위 신호 전달 경로에는 PI3K/ AKT/ mammalian target of rapamycin (mTOR) 신호 전달 경로의 활성화도 관여한다. 인간 간암 검체의 절반에서 mTOR 신호 전달 경로가 활성화되어 있으며, mTOR 신호 전달 경로가 활성화될 경우 간암 환자의 예후와 생존율이 좋지 않은 것으로 보아 PI3K/ AKT/ mTOR 신호 전달 경로와 간암 진행이 관련 있다. mTOR는 간접적으로 eukaryotic translation initiation factor 4E (eIF4e)를 활성화시키는데, eIF4e는 세포 분열을 촉진하고 세포자살을 억제하는 mRNA의 번역을 조절하므로 암 생성에 크게 관여한다. 종합하면 IL-6 신호 전달은 간암 발달과 진행에 매우 중요하다고 판단할 수 있다. 다만 복잡한 하위 신호 전달 경로를 고려할 때 일부 기여 요소는 아직까지는 수수께끼로 남아 있다.

6. 비만으로 인한 염증 작용과 억제의 균형 붕괴

간세포에서 IL-6 신호 전달 경로가 활성화되는 것은 정밀하게 조절되고, 급성 IL-6 신호 전달에 대한 반응은 음성 피드백 경로(negative feedback loops)로 인해 빠르게 감소한다. 따라서 이러한 음성 피드백 경로의 결핍은 STAT3의 비정상적인 활성화로 이어져 발암성 형질전환을 촉진한다. 비만에서의 만성 염증은 염증 작용과 억제의 균형을 붕괴시킨다.

과도한 IL-6 신호 전달은 SOCS 단백질, Src-homology 2 (SH2)-containing phosphatase (SHP-1), protein inhibitors of activated STAT (PIAS) 등의 세 종류의 단백질 그룹에 의한, JAK/ STAT의 분해 및 억제로 조절될 수 있으며 조절 기작은 다음과 같다. 우선 SOCS 단백질과 SHP-1은 전형적인 음성 피드백 경로로 작용하며, PIAS는 STAT3 신호 전달을 정밀하게 조절한다. 또한 SOCS 단백질은 STAT 전사 인자를 통해 발현되어 JAK을 억제하기 때문에 억제 효과가 지연되며, SHP-1은 상시적으로 발현되고 있어서 즉시 JAK을 억제할 수 있는데, 그 결과 IL-6 신호 전달이 적절한 시간 내에 일어날 수 있다.

SOCS 단백질 그룹은 SOCS1-7 및 cytokine-induced SH2-containing protein (CIS) 등 총 8개의 단백질로 구성되어 있는데, SOCS 단백질들은 가운데에 SH2 domain이 있고 공통되는 carboxyl-terminal region과 SOCS box를 가지고 있다. IL-6는 SOCS1과 SOCS3의 발현만 유도하는데, SOCS1과 SOCS3는 JAK2 tyrosine kinase의 비경쟁성 억제자로 작용하는 kinase inhibitor region을 갖고 있다. SOCS1은 IFNγ 기능도 조절하지만, SOCS3는 IL-6 신호 전달만 특이적으로 조절한다. SOCS1과 SOCS3는 SH2 domain을 통해 JAK의 활성을 직접 억제하거나, STAT이 GP130 수용체의 인산화된 tyrosine으로 접근하는 것을 경쟁적으로 저해한다. SOCS1과 SOCS3는 SOCS box를 통해 elongin B와 elongin C의 상호작용을 매개하여 elongin B와 elongin C가 ubiquitin transferase system으로 연결되게 한다. 따라서 SOCS 단백질들은 E3 ubiquitin ligases로 작용할 수 있고, IRS1과 같은 표적 단백질들의 분해를 매개할 수 있다. SOCS box가 인산화되면 SOCS 단백질들이 분해될 수 있는데, 이는 급성 신호 전달에서 IL-6 신호 전달을 재활성화하기 위해 필수적이다.

염증 작용과 억제의 균형이 붕괴되면 심각한 결과를 초래할 수 있다. SOCS1이 없는 생쥐는 IFNγ 신호 전달이 조절되지 않아 젖을 떼기 전에 사망하며, SOC3가 없는 생쥐는 태반 결함으로 임신 11-13일 내에 사망한다. 간세포에서 SOC3가 없으면 STAT3 활성화가 증가하여 화학 물질 유도 섬유증(chemical-induced fibrosis)이 증가한다. 그리고 비만에서 STAT3가 만성적으로 활성화되면 SOCS3가 상시적으로 활성화되어 IL-6 신호 전달 경로의 항상성이 무너진다. SOCS1 및 SOCS3 단백질 농도가 증가하면 IRS1의 유비퀴틴화 및 분해가 촉진되어 인슐린의 작용이 저해되고, 결과적으로 말초 장기에서 비만 유도 인슐린 저항성이 생기게 된다. 비만인 상태에서 간세포에서 SOCS3가 증가하면 인슐린 및 IL-6 신호 전달이 저해되어 궁극적으로 암으로 이어지는 악순환이 유도된다.

종합하면, 비만과 관련하여 전신에서 TNFα와 IL-6가 증가하는 것은 하위 신호 전달 경로의 중복 및 반대되는 기능을 통해 간암의 발현과 진행에 영향을 줄 수 있다. 따라서 비만과 간암을 치료하기 위한 새로운 방법을 찾기 위해, 비만과 간암에서의 신호 전달에 대한 더 자세한 분석이 필요하다.

7. 비만 유도 염증과 대장암

비만 환자에게서는 대장암의 위험도도 증가한다. 전체 대장암 환자 중 95% 정도는 유전적 소인이 없는데, 대신 공통된 위험 인자로 고령, 염증성 장 질환(inflammatory bowel diseases), 서구화된 습관(적은 신체적 활동, 고칼로리 섭취, 과도한 흡연과 음주)을 가지고 있다. 모든 위험 인자들은 전신 및 대장에서 염증 반응을 촉진하며, 이러한 염증 반응은 유전적 불안정성과 변이를 유발하는 방법으로 암 발달을 촉진시킨다.

장기적인 고지방식 섭취는 C57BL/6 생쥐에서 대장암을 유발하는데 충분하다. 식이 매개 비만은 점액(mucus) 유전자 및 tight junctional proteins 유전자의 발현을 줄여 장관벽(intestinal barrier) 기능의 파괴로 이어질 수 있다. 장관벽 기능의 파괴는 공생 세균(commensal bacteria)이 기저막(lamina propria)으로 침투하여 염증 반응을 촉발할 수 있게 한다. 실제로 비만 환자에서는 혈액 내 내독소(endotoxin) 농도가 증가하고, 혈액 내 TNFα와 IL-6의 농도도 증가한다. 혈액 내 염증성 사이토카인의 농도가 증가하면 궁극적으로 대장암이 발달하고 진행하도록 한다. 실제로 TNFR1, IL-6나 IL-6Rα이 없는 생쥐는 점액 손상, 대식세포 및 호중구 침투가 적어서 암 발생이 적으므로, TNFα와 IL-6 신호 전달이 대장암 발생과 진행에 중요함을 알 수 있다. 또한 칼로리가 제한되거나, TNFα와 IL-6 농도가 저하되면 인간과 생쥐 모두에서 대장 내 염증이 감소하여 암 발달이 줄어든다.

TNFα 농도는 대장암 환자의 암 미세환경에서 증가하는데, 증가된 백혈구 유입과 암 형성과 관련되어 있다. TNF-Rp55가 없는 골수를 야생형 생쥐에 주입하면 대장암 모델에서 암 발달이 줄어드는 것으로 보아 TNFα 신호 전달에 영향을 받는 것은 암세포가 아니라 골수에서 유래한 면역세포임을 알 수 있다. 마찬가지로 골수성세포에서 IKKβ가 없으면 대장암 모델에서 암 크기와 염증이 줄어든다. TNFα와 TNFR1은 외피세포가 아니라 주로 유입되는 면역세포에서 발현하기 때문에, TNFα가 염증세포에서 NF-κB를 활성화하여 대장 내 염증을 일으키고 암 생성을 촉진한다는 것을 알 수 있다.

TNFα와 달리 IL-6는 외피세포와 면역세포 모두에 작용한다. IL-6는 장 내 외피세포에 작용함으로써 부분적으로 대장암 발달을 촉진하며, 실제로 IL-6나 IL-6Rα을 생쥐에서 비활성화시키면 대장암 모델에서 암 생성이 줄어든다. 하지만 장에서만 IL-6Rα이 없는 생쥐는 대조군과 비슷한 암 양상을 보인다. 이것은 IL-6 신호 전달 경로가 장 내 외피세포에서 STAT3을 통해 암 성장을 촉진하는 주요 신호 전달 경로가 아니며, IL-6는 암 미세환경의 면역세포에 작용하여 염증과 암 성장을 촉진한다는 것을 의미한다. 대식세포에서 IL-6 신호 전달 경로를 억제시키면 대장암 모델에서 암 성장이 저해되며, IL-6Rα가 없는 대식세포는 M1 상태로 유지된다. 반면에 비만 유도 IL-6는 대식세포가 암을 촉진하는 M2 상태로 변모하게 하고, M2 대식세포는 CC-chemokine ligand 20 (CCL20)을 분비하여 CC-chemokine receptor-6 (CCR6)을 발현하는 면역세포를 암 미세환경으로 유입 시켜 대장 내 염증과 대장암 발달을 일으킨다.

종합하면 비만이나 대장 내 암 미세환경에서 유도되는 TNFα와 IL-6는 주로 유입되는 면역세포에 작용하고, 더 적은 비중으로 장 내 세포에도 작용하여 대장암을 촉진한다는 것을 알 수 있다. 따라서 비만과 암에서 항암 치료에 적합한 신호 전달 경로로 명확히 찾아내는 앞으로의 연구가 요구된다.

8. 결론

비만의 유행은 다음 몇 년간 여전히 증가할 것으로 보이고, 이에 따라 비만 연관 암과 제반 치료 비용도 증가하여 막대한 사회 경제적 영향을 줄 것이다. 염증 신호 전달 경로가 맥락과 세포 종류에 따라 중복되거나 반대되는 기능을 수행할 수 있음을 고려하면, 비만과 암에 기여하고, 항암 치료에 활용할 수 있는 정확한 신호 전달 경로를 찾기 위한 연구가 더 필요할 것이다.

 

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이재욱(2020). 비만 유도 TNFα 및 IL-6 신호 전달: 비만과 염증 유도 간암 및 대장암 사이의 잃어버린 고리. BRIC View 2020-R30. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3614 (Sep 24, 2020)
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