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LLPS와 생체 분자 응축물 연구 현황
LLPS와 생체 분자 응축물 연구 현황 저자 공정렬 (KAIST)
등록일 2020.09.10
자료번호 BRIC VIEW 2020-R29
조회 379  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
최근 액체 상태 내의 상 분리 현상인 LLPS (liquid-liquid phase separation)로 인해 세포 내에서 막이 없는 구획(compartment)이 형성되어 있다는 증거가 쌓이고 있다. 정상적인 세포에서 그러한 생체 분자들의 응축물(condensate)이 생물학적 기능과 발달 그리고 노화에 의한 질병에 이르기까지 어떠한 역할을 하는지 설명하기 위해 많은 노력이 이루어지고 있다. 특히 기초적인 생물물리학적 원리를 활용하여 응축물의 생물학적 특성을 이해하는 연구에 큰 관심이 집중되고 있으며, 광범위한 생물학적 과정과 시스템에 대한 통찰력을 얻을 수 있기를 기대되고 있다. LLPS와 관련된 생리학적 및 병리학적 연구가 폭발적으로 쏟아지고 있기에, 연구 방법에 대한 명확한 기준이 요구된다. 여기서는 in vitroin vivo에서의 LLPS 연구에 대한 엄격한 실험 검증을 위한 지침을 제안하고, 공통적인 실험 접근법의 주의사항을 논의하고, 그 분야의 실험과 이론 사이의 격차를 논의한다.
키워드: phase separation, condensation, membraneless organelle, protein sequence
분야: Cell_Biology

본 자료는 Considerations and Challenges in Studying Liquid-Liquid Phase Separation and Biomolecular Condensates,Cell, 176(3), 419-434(2019). 의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목 차

1. 서론
2. LLPS 상태에 있는 분자의 특성 예측 및 분석
3. In vitro의 LLPS 재구성 연구
4. In vivo의 응축물 연구
5. LLPS의 생물학적 기능 연구


1. 서론

세포핵 속의 인(nucleolus)과 같은 막이 없는 구획은 일찍이 1830년대에 발견되었다. 최근 LLPS (liquid-liquid phase separation)에 의한 응축물(condensate) 형성으로 인과 같은 막 없는 구획이 다양하게 존재한다는 증거가 늘어나고 있다. LLPS 과정을 통해 형성된 것으로 생각되는 세포 구획의 목록은 빠르게 증가하고 있으며, 무수히 많은 세포 기능과 연관되어 있다. 막이 없는 구획 외에도 다양한 세포의 하위구조들은 LLPS를 통해 형성되며, 유사한 기저 상호작용과 물리적 특성을 공유한다. 이러한 구조에는 이질 염색질(heterochromatin), 핵막 공복합체(nuclear pore complex)의 운반 채널, 세포막의 막 수용체 클러스터 등이 있다. 응축을 통해 형성되는 구획은 "biomolecular condensates” 라고 불리고 있다. LLPS가 이 같은 구획화를 촉진할 수 있다는 깨달음은 세포생물학에 대한 우리의 이해를 넓혔고, 막 없는 구획의 기능을 설명하기 위한 노력이 이어지게 되었다.

이러한 응축물에 대한 연구를 통해 질병의 분자적 기초에 대한 통찰도 얻었다. 이 분야의 초기 연구는 스트레스 과립(stress granule)이 세포 생존에 미치는 영향과 “루게릭병”이라고 불리는 근위축측삭경화증 ALS (amyotrophic lateral sclerosis) 발병과의 관계에 초점을 맞추고 있었다. 액체 응축물이 고체화되면서 성숙될 수 있는 스트레스 과립 단백질들은 액체-고체 상전이가 가능하며, 질병 관련 돌연변이는 이러한 전환을 가속화한다. 백내장 발병과 LLPS 사이의 연관성은 이미 30여 년 전에 제안되었으며, LLPS가 응집된 형태를 선호할 수 있다는 사실이 알려짐에 따라, 우리는 노화에 관련된 질병의 시작과 진행의 분자 메커니즘에 대한 보다 상세한 통찰력을 얻을 수 있게 되었다. 따라서 신경퇴행성 질환과 노화와 관련된 병리적 과정도 LLPS 기반 과정의 발현으로 새로운 시점으로 연구가 진행되고 있다. 생물분자 응축물의 형성에 기초하는 생물물리학적 원리를 이해하는 것이 광범위한 생물학적 과정 및 생체시스템의 생리학과 병리생리학을 파악하는 데 필수적이라는 사실은 점점 더 명확해지고 있다.

LLPS와 연계된 여러 막 없는 구획과 단백질이 빠르게 식별됨에 따라, 이러한 물질들의 생물학적 상태를 엄격하게 구분해야 한다는 목소리가 학자들 사이에서 커지고 있다. In vitro 에서 나타나는 단백질의 성질이 항상 세포 내에 기능적으로 관련된 LLPS에서 보여지는 것은 아니다. In vitro 에서 관찰된 위상 분리(phase separation) 과정이 생물학적 기능과 관련이 있는지 여부를 판단하기 위해서는 주의를 기울여야 한다. 생물물리학에 대한 보다 자세한 설명 및 실험적/ 이론적 토대는 본 리뷰논문에서 참조하는 문헌을 통해서 참고할 수 있다.

2. LLPS 상태에 있는 분자의 특성 예측 및 분석

LLPS는 특정 조건에서 보편적으로 나타나는 단백질과 핵산들의 성질로 생각되지만, 상당수는 세포에서 결코 나타나지 않을 수 있다. LLPS 상태의 형성은 단백질에서 나타나는 일반적 상태인 아밀로이드(amyloid) 형성과 일정 부분 유사하다. 오직 작은 단백질 부분 집합만이 생리학적 조건 하에서 아밀로이드를 형성할 수 있으며, 특정 아밀로이드 형성은 병리학적 맥락뿐만 아니라 생리학적 맥락과도 매우 관련성이 높다. 이처럼 LLPS도 일반적인 생리적 조건 하에서는 많은 단백질에서 나타나지 않으며, 오직 특정한 서열의 단백질만이 살아있는 세포의 조건 하에서 위상 분리 기능을 가지고 있는 것으로 보인다. 현재 생물학적으로 실재하는 LLPS를 확인할 수 있는 우리의 능력은 여전히 제한되어 있다. 따라서 in vitro에서 수행된 위상 분리 연구의 결과를 해석하는 데 있어 신중을 가해야 한다.

이러한 한계에도 불구하고, 최근 몇 년 동안 생리적 조건에서 단계적으로 분리될 수 있는 분자의 공통적인 분자 구조적 특성을 이해하는 데 엄청난 진보가 이루어졌다. 그중 매우 유용한 개념은 “scaffold”와 “client”의 개념이다. Scaffold 분자는 위상 분리의 주요 동인으로 간주되는 반면, scaffold에 의해 형성된 응축물로 분할되는 분자는 “client”라고 불린다. Scaffold 단백질의 단계적 분리 및 client 분할은 현재 단백질들 사이 그리고 단백질과 RNA 사이에 상호 작용하는 네트워크 형성이 필요한 것으로 받아들여지고 있다. 두 가지 유형의 단백질 구조는 단백질과 RNA 상호작용 네트워크의 형성을 촉진한다. 첫 번째 유형은 Nck의 SH3 도메인과 같은 다중 접힌 도메인으로 특징 지며, N-WASP의 모티브와 같은 다른 단백질의 모티프인 SLiM (short linear motif)와 상호작용한다. LLPS를 중재할 수 있는 두 번째 유형은 “sticker”라고 불리며 다양하게 상호작용할 수 있는 모티프인 IDR (intrinsically disordered region)이 존재하는 것이 특징이다.

두 가지 유형의 단백질은 여러 개의 도메인과 모티브를 통해 상호작용을 한다는 공통점을 가지고 있다. 단백질의 유효성을 유전적으로 조작하는 실험은 단백질 위상 분리를 촉진하는 영역과 모티브를 정의하는 데 매우 유용한 것으로 입증되었으며, 시스템이 위상 분리를 시작하는 포화 농도 csat가 원자가(valency)의 증가와 함께 급격히 감소한다는 것을 보여주었다. 특정 RNA가 주도하는 LLPS 과정의 경우, 단백질-RNA 상호작용이 이루어지는 부위가 추가로 발견되었다. IDR을 포함하는 많은 단백질은 RNA와 상호작용을 위한 여러 도메인을 포함하고 있으며, 대상 RNA에는 단백질과 결합 가능한 부위가 다수 포함되어 있다. 따라서 다원자가(multivalent)의 상호작용을 형성하는 많은 방법이 존재하며, 이러한 상호작용은 살아있는 세포의 화학적 조건에서 LLPS 상태가 되는 단백질과 핵산의 특성을 이룬다.

다원자가 상호작용의 분자적 기반을 이해하기 위해서는 고해상도 구조 연구를 통해 다중 상호작용 네트워크에서 응축물이 발생하는지 밝혀내야 한다. 그러나 IDR이 어떻게 LLPS를 매개하는지는 아직까지 메커니즘이 명확히 밝혀지지 않았다. IDR은 위상 분리 단백질에서 자주 발견되는 단백질 영역의 일종이다. IDR에는 일반적으로 접힌 도메인의 핵심을 형성하는 방향족(aromatic) 및 지방족(aliphatic) 아미노산이 많지 않으며, 단일 저에너지 상태에 해당하는 접힌 구조를 채택하지 않는 경우가 많다. 대신 이러한 단백질의 구조는 IDR의 특정 일차 서열(primary sequence)에 의해 결정되는 유사한 에너지의 상태 내에서 결정된다. 또한 일차 서열은 IDR의 위상 상태를 결정한다. IDR에서 위상 분리를 일으키는 결정적인 서열이 무엇인지에 대한 우리의 이해는 아직 초보적인 수준이지만, 연관된 다양한 종류의 IDR이 존재한다는 것은 분명하다. 또한 서열에 따라 고농도 응축, 점탄성(viscoelasticity) 등과 같은 재료적 특성이 창발적으로 나타나기도 한다.

3. In vitro의 LLPS 재구성 연구

단백질 서열을 세심하게 분석하는 것만으로는 LLPS를 통해 세포 구조가 형성되지 명백하기가 어렵다. 생물학적 응축을 연구하는 과정의 한 단계는 in vitro에서 주요 인자들로 구성된 단순화된 구조를 재구성하고 결국 LLPS를 형성하는지 여부를 시험하는 것이다. 특정 인터페이스를 통한 단백질 상호작용과 같은 생체 구조 조립을 위한 인자가 뚜렷한 경우, 인터페이스를 변형시키는 등의 방법으로 이러한 인자를 제거하면 LLPS가 억제되는지 in vitro에서 테스트할 수 있다. 또한 같은 돌연변이를 사용하면 동일한 상호 작용과 그에 따른 LLPS가 형성되는지 실제 세포에서도 확인할 수 있다. 이러한 in vitro 전략은 정제된 물질들을 사용하여 수행되며, LLPS 과정에서 중요한 인자를 명확하게 확인할 수 있다.

“어떻게 in vitro에서 LLPS를 통해 구조가 형성되었음을 증명할 수 있는가?” 이에 간단한 단서 중 하나는 농축된 구성요소를 포함하는 구형(globular form)의 droplet의 존재다. 이는 구성 요소가 결집되어 구체 모양으로 존재할 수 있는 droplet으로 응축되었음을 나타낸다. 보다 결정적인 접근방식은 포화농도 csat를 정의하는 것이다. 이외에도 LLPS의 in vitro 재구성에 사용되는 실험 조건에서 droplet의 상태를 측정하는 방법은 여러 가지가 있다. 시험관 내 재료 상태를 결정하기 위한 가장 간단한 분석은 표면 장력에 대한 점도의 비율인 역 모세관 속도(inverse capillary velocity)를 측정하는 것이다. 이 비율은 형광체 또는 투과된 광학 현미경을 사용하여 혼합된 droplet을 촬영하고, 여러 개의 서로 다른 크기의 droplet을 위해 두 개의 droplet이 하나의 droplet으로 완전히 융합하는 데 걸리는 시간을 측정함으로써 계산할 수 있다. 역 모세관 속도 측정과 직접 점도를 계산할 수 있는 마이크로 유동학(microrheology) 기술을 활용하면 droplet의 표면 장력을 추정할 수 있다. 또한 덮개 유리와 droplet 표면 사이의 각도인 접촉각은 표면 장력과 droplet 표면의 화학적 특성에 대한 중요한 정보를 제공할 수 있다.

In vitro 위상 분리 연구의 고유한 장점은 LLPS가 완전히 정의된 구성 요소 집합으로 모니터링될 수 있다는 것이다. 오염물질이 위상 분리를 유발할 가능성을 배제하려면, 실험에 사용하는 단백질이나 RNA가 불순물이 포함되지 않은 순수 물질이어야 한다. 또한 크기가 동일해야 하며 통합되어서는 안 된다. 위상 분리 연구의 진행에 필요한 샘플 생성, 저장, 취급은 확실한 기준을 통해 이루어져야 한다. Mitrea 연구진의 2018년 논문에서 LLPS를 통해 형성되는 응축물을 특성화하는 방법을 구체적으로 확인할 수 있다.

4. In vivo의 응축물 연구

이 분야의 주요 과제는 특정 단백질이나 구조가 실제 세포에서 위상 분리된 구획을 이룬다는 것을 명확히 증명하기 위한 정확한 측정 기준을 갖추는 것이다. 많은 단백질과 RNA는 충분한 농도가 되거나 또는 인공적인 버퍼와 같은 특정 조건일 때는 in vitro 에서 LLPS가 가능하다. 하지만 단백질을 과발현시켜서 구형의 커다란 droplet을 형성하는 경우에 세포 내에서 발현되는 낮은 농도의 수준에서도 단백질이 액체 상태의 droplet을 형성한다고 일반적으로 추측하고 있지만, 이때의 크기는 광학 현미경으로 확인 가능한 범위 아래이다. 또한, 위상 분리는 포화 농도를 넘어서야 하므로 과발현 데이터를 해석할 때는 주의를 기울여야 한다. 따라서 단순히 거시적인 관찰과는 달리 in vivo 에서 구획이 실제로 위상적으로 분리된다는 주장을 뒷받침하기 위해서는 과발현 이외의 추가 측정 기준을 찾기 위한 노력이 필요하다.

‘구조물을 위상 분리의 결과로 확인하기 위해 신뢰할 수 있는 지표는 무엇일까?’ 한 가지 좋은 접근 방식은 살아있는 세포에서 상평형도(phase diagram)를 계산하여 csat와 같이 구조물 조립에 관련된 농도 의존 임계값을 구하는 것이다. 세포의 상평형도는 종종 일반적인 세포 환경의 수준을 넘어서는 단백질 발현의 변화를 요구한다. 매우 도전적인 방식이긴 하지만, 측정된 csat는 주어진 조건에서 단백질의 세포 농도와 직접 비교되어 위상 분리가 일어날 수 있는지 여부를 밝힐 수 있다. 다만 단순한 방법으로는 회절이 제한적인 구조물을 검출하는 것이 불가능할 수 있으며 초해상도 현미경을 사용해야 할 수 있다는 것이다. 그러나 현재 상 분리가 일어났다고 간주하기 위해서는 구조물이 어느 정도 크기의 도달해야 하는지는 불분명하다.

많은 상황에서 LLPS는 단백질-단백질 또는 단백질-RNA 복합체에서 다원자가 상호작용에 의해 이루어지며, 원자가의 변화가 응축물의 위상과 물질적 특성을 변화시킬 수 있다는 사실이 확립되었다. 따라서 원자가를 증가시키거나 감소시키는 유전적 조작은 농도 임계값과 같은 위상 분리의 수치적인 측면 뿐만 아니라 droplet의 위치, 크기 또는 물질 상태에도 영향을 줄 것이다. 따라서 IDR과 같은 위상 분리를 유도하는 것으로 여겨지는 서열과 조립 능력이 있는 다른 서열을 조합한 키메라 단백질을 생성하면 기능 연구에 유용할 수 있다. 최근에는 다원자가 결합 조절을 통해 국소적으로 응축을 유도하기 위한 광유전 도구가 개발되고 있으며, 이는 다양한 상황에서 유용한 도구가 될 수 있다. 광유전 시스템은 세포의 특정 영역에서 위상 분리를 촉진하기 위해 만들어진 다원자가 결합 부위를 사용한다. 특히 유도된 위상 분리와 연관된 기능을 밝힐 수 있기에, 생리적 단백질 농도를 재측정하는 기술을 활용하여 살아있는 세포의 막 없는 구획을 연구하는데 매우 유용할 수 있다.

5. LLPS의 생물학적 기능 연구

지금까지 많은 단백질들이 이상적인 in vitro 조건에서 상 분리가 일어나는 것으로 나타났다. 살아있는 세포에서도 종종 똑같은 단백질이 과발현되면 응축된 조립체를 형성한다. 그러나 주어진 단백질이 고농도에서 조립체를 형성한다는 사실이 반드시 이 단백질의 위상 분리 능력이 기능적으로 관련이 있다는 증거라고는 할 수는 없다. 이를 입증하려면 다른 기능이나 성질을 변경하지 않고 단백질의 위상 분리를 조작하기 위해 세심하게 설계된 실험이 필요하다. 그러한 기초 실험으로 서열 분석을 통해 돌연변이를 단백질에 도입하여 위상 분리 특성을 변경할 수 있다. 그러나 위상 분리 단백질의 돌연변이는 구조화된 단백질만큼 간단하지 않을 수 있다. 예를 들어 별로 복잡하지 않은 단백질의 위상 특성을 변경할 때도 단백질의 다원자가 상호작용을 현저하게 변화시키기 위해서는 다중 돌연변이를 도입해야 할 수 있다. 특정 위상 분리 결함을 가진 변형이 확인되면, 이를 야생형 단백질을 대체하기 위해 세포에 도입시킬 수 있다. 그 결과 만들어진 세포주가 생리적 조건 또는 섭동에 대응하여 막 없는 구획의 형성을 촉진하는지 테스트 가능하다. 이상적으로 이러한 실험은 LLPS 과정의 저해가 단백질 기능성의 결함과 일치하는지 여부를 결정하기 위한 기능 검사가 함께 이루어져야 한다.

LLPS의 물리 화학적 특성은 세포 내 위상 분리 프로세스의 다양한 방식을 암시한다. 아래는 응축물에서 수행 가능한 다양한 기능의 예시이다. 이러한 모든 기능에 대한 증거는 여전히 축적되고 있으며, 응축물의 완전한 기능적은 아직까지 확인이 필요하다.

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그림 1. 생체 분자 응축물의 다양한 기능.

 

   ① LLPS는 특정 조건을 감지하여 빠른 적응 및 가역성 반응에 사용될 수 있다. 용액 상태에서 작은 변화는 빠르고 결정적이며 협력적인 응축을 초래하며, 이러한 생물 물리적 반응은 전사적 또는 번역적 프로그램의 개시보다 속도가 더 빠르다. LLPS는 열 또는 pH 응력에 대한 적응적 반응에 사용되는 것으로 나타났다.
   ② LLPS는 단백질의 농도를 완충하는 데 사용될 수 있다. 고분자 농도를 높이면 포화 농도 이상에서 응축된다. 추가적으로 증가시키면 dense 상태에서 부피 분율이 커지고 고밀도 위상 농도가 일정하게 유지되며, dilute 상태에서는 부피 분율이 작아진다. 즉, 희석 상태의 농도는 일정하게 유지된다. 단백질 oligomerization과 같은 다른 자기 조립(self-assembly) 공정은 일반적으로 이러한 버퍼링 동작을 일으키지 않는다. 세포에서 과잉 단백질은 막이 없는 구획에 저장될 수 있으며, 단백질 수준이 떨어질 때 필요에 따라 dilute 상태로 진입할 것이다.
   ③ LLPS는 응축물에 분자를 국소적으로 농축하여 반응, 신호 처리 및 세포골격 구조의 핵 행성(nucleation)을 활성화할 수 있다. 응축물에서 핵심 효소나 단백질 복합체의 국소 농도를 높이면 생화학반응을 가속시킬 수 있다. 예를 들어, miRISC 복합체는 위상 분리 시 decapping 능력이 강화되었다. 또한 2차원 위상 분리에 의해 형성된 T 세포 수용체 클러스터는 보다 효과적으로 작용한다. 마찬가지로 중심체(centrosome)에서는 튜불린(tubulin)을 응축하여 미세소관(microtubule)의 핵 형성과 성장을 촉진한다. 마지막으로 가장 먼저 확인된 막 없는 구획 중 하나인 액체 상태에 가까운 인 성분이 리보솜의 조립에 중요할 수 있다는 증거가 드러나고 있다.
   ④ LLPS는 반응을 막거나 비활성화를 위해 분자를 격리시킬 수 있다. 하나의 중요한 구성요소를 dense 상태로 모아두지만, 효소 반응 또는 신호 이벤트를 위한 다른 구성요소가 dilute 상태에 있는 경우, 반응 또는 신호 이벤트는 억제되거나 느려질 것이다.
   ⑤ LLPS는 기존의 위상 분리된 막 없는 구획 내에 단백질의 국소화 과정을 매개할 수 있다. 생체분자 응축제는 선택적 특성을 보여, 일부 단백질과 RNA은 받아들이고 다른 성질의 대상은 제외한다. RNA와 단백질 서열에 따른 상대적 표면 장력 특징에 의한 역할이 어느 정도 밝혀졌지만, 각 응축물로 분류되어 받아들여 질 수 있는 규칙은 아직까지 불명확하다. 또한 막 없는 구획에서 발견되는 많은 단백질들이 세포에서 구획 형성에 필요한 엄격한 조건이 아닌, 생리적으로 가까운 조건에서도 LLPS를 겪을 수 있다는 것도 분명해지고 있다. 따라서 UBQLN2 및 SPOP에 최근 제안된 바와 같이, 상 분리는 기존 구획에 대한 분자의 표적을 매개할 수 있다.
   ⑥ LLPS는 특정한 점탄성 특성을 가진 재료 형성을 야기할 수 있으며, 응축 과정을 통해 일어날 수 있다. 예를 들어 응축은 막과 같은 세포 구조를 형성하는 기계적 힘을 생성할 수 있다. 그러한 메커니즘은 발생(morphogenesis)에 중요한 것으로 밝혀질 수 있다.
   ⑦ LLPS는 응축물을 구성하는 고분자의 수와 그 사이 동역학을 결정할 수 있는 물리 화학적인 필터와 기계적인 필터를 형성할 수 있다. 이는 핵공(nuclear pore) 연구에서 입증되었다.

6. 결론

생물학에서 응축물의 다양한 역할은 상당히 흥미롭지만, 명확하게 기능적 역할을 결정하는 것은 쉬운 일이 아니다. 위에서 설명한 각 기능과 아직 밝혀지거나 상상되지 않은 다른 기능들은 응축물의 기여도를 결정하기 위한 맞춤 실험 설계를 통한 연구가 필요하다. 일부는 단백질 기능에 대한 유전적 조작이 필요하며, 다른 일부는 in vitroin vivo 응축물의 물질적 특성에 대한 세심한 관찰이 필요하다. 주어진 세포 환경에서 응축물의 기능을 밝힐 수 있는 도구와 방법은 지금도 발전하고 있다.

후기 유전체 시대(post-genomic era)에서 우리는 이용할 수 있는 방대한 양의 서열 변화 정보로부터 상 분리의 기능에 관한 정보를 더 정확하게 밝혀낼 필요가 있다. 자연은 이미 단백질의 위상 변화를 살아있는 세포의 제약에 아래에 적응시키기 위해 수많은 실험을 했다. 우리는 이 정보를 읽고 위상 분리의 기초가 되는 주요 특징과 선택적 압력을 식별할 수 있는 혁신적인 도구가 필요하다. 현재 위상 분리 단백질의 서열이 매우 복잡하기 때문에 아직까지 이러한 분석은 어렵다. 이 같은 단백질 서열을 해석할 수 있는 새로운 방법과 서열 공변화(covariation)에 기초한 진화적 커플링(evolutionary coupling)과 같은 접근방식을 활용한다면 우리는 획기적인 연구 성과를 기대해볼 수 있다.

 

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공정렬(2020). LLPS와 생체 분자 응축물 연구 현황. BRIC View 2020-R29. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3602 (Sep 10, 2020)
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