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치료 표적으로의 trained immunity
치료 표적으로의 trained immunity 저자 임원영,곽승화 (Duke University, USA)
등록일 2020.07.16
자료번호 BRIC VIEW 2020-R22
조회 977  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
면역 요법은 꾸준한 연구로 질병 치료 분야에 혁명적 변화를 이루어 왔다. 하지만, 현재 개발 중인 대부분의 면역 요법 전략은 적응 면역 체계를 기반으로 하고 있으며, 지난 10 년 동안 선천성 면역 체계의 골수(단핵구, 대식세포 및 수지상 세포) 및 림프(자연 살해 세포 및 선천성 림프 세포) 세포는 신진 대사 및 후성 유전학을 통한 새로운 기능과 관계가 증명되었다. 세포의 과민 반응으로 인한 재프로그래밍은 이차적인 자극을 일으키게 되고 선천성 면역 기억에 영향을 주게 된다. 이러한 과정을 다른 용어로는 “trained immunity”라 칭하는데, 이는 면역 항상성, 면역 기폭, 내성 등을 조절할 수 있는 매우 강력한 타겟 체계를 제공한다. 저자는 본 논문을 통해 선천성 면역 세포를 어떻게 공략해야 하는지 그리고 trained immunity의 조절을 통한 효과적인 질병 치료 방법에 대한 내용을 설명하고자 한다.
키워드: 면역요법, 적응 면역, 선천성 면역체계, trained immunity, 면역세포
분야: Immunology

본 자료는 Therapeutic targeting of trained immunity. Nat Rev Drug Discov 18, 553–566 (2019). 의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목 차

1. 개요
2. Trained immunity
3. Trained immunity의 경로
  3.1. Trained immunity의 세포 타입
4. Trained immunity signaling events
  4.1. 곰팡이 균에서 Dectin 1-관련 경로
  4.2. 박테리아에서 NOD2-관련 경로
5. Trained immunity와 질병
6. Trained immunity의 표적
7. Trained immunity의 증진
8. Trained immunity의 저해
9. 나노 면역요법
10. 특수성의 강화
11. 결론


1. 개요

면역 치료는 21세기에 가장 각광받는 치료법으로 이는 19세기 말 William Coley에 의해 처음으로 개발되었다. 그는 연쇄상 구균의 유기체를 암 환자의 종양에 주입하는 방법을 이용하여 많은 환자들을 치료할 수 있었다. 이를 기반으로 지난 수십 년 동안, 면역 체계에 관한 추가적인 연구를 통해 다양한 치료법들이 개발되었다. 최근에는 사이토카인을 이용하는 방법이나 적응 면역의 세포 단계를 표적한 치료법이 주목을 받고 있다. 암 환자에게 가장 많이 이용되는 면역 치료법으로는 면역 관문 조절 항암제이다. 뿐만 아니라, cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA4), programmed cell death 1 (PD-1)를 표적한 치료들도 각광을 받고 있으며, 이외에도 세포를 이용한 다양한 치료법들이 이용되고 있다 (그림 1). 이렇게 언급한 면역 치료법들은 적응 면역 시스템 세포인 T 림프구에 집중되어 있는 반면, Coley의 접근 방법은 선천성 면역 시스템과 관련된다. 1959년, Lloyd Old와 그의 동료들은 BCG 백신으로 암을 치료하는 연구를 발표하였다. 그리고 오늘날, 이 백신은 FDA로부터 방광암을 치료할 수 있도록 허가를 받았으며, 또한 악성 종양에서도 BCG 백신이 효과를 보인다는 사실이 연구되었다. 중요한 부분은 BCG 백신 접종의 비상동 영향(heterologous effects)은 trained immunity 발견의 기초가 되었다는 것이다. 본 논문을 통해 저자는 trained immunity 조절을 위한 표적 접근법의 틀을 제공하고 다양한 면역관련 질병의 치료 가능성을 알아보고자 하였다.
 

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그림 1. Excessive and defective trained immunity in disease.


2. Trained immunity

척추동물들의 면역 체계는 크게 두 가지로 나누어져 있다. 첫째로, 감염으로 인한 초기 반응을 몇 분에서 몇 시간 이내에 나타내는 선천성 면역계이다. 이를 구성하는 세포는 자연살해 세포, 림프 세포 그리고 포식 세포(단핵백혈구, 대식세포 그리고 호중구) 이다. 또한 이들은 박테리아 또는 관련 입자들을 완전히 에워쌀 수 있는 능력을 통해 항생물질의 일종인 디펜신, 케모카인 그리고 사이토카인과 함께 선천성 면역의 체액 성분을 구성시킨다. 이들은 활성화 과정을 통해 외부에서 침입한 박테리아의 세포벽 파열을 유도한다. 감염 상황에서 나타나는 두 번째 반응은 T와 B 림프구에 의한다. 이들은 표적 하고자 하는 병원균을 정확하게 인식하고 저항 메커니즘을 활성화 시킨다. 이러한 세포들은 특정 감염으로부터 면역 기억을 생성하여 예전에 마주친 항원에 대해 좀 더 빠르게 반응하고 더 발전된 면역 기억을 만들게 된다. 즉, 선천성 그리고 적응 면역계를 수반하여 면역체계 작동을 포획하게 되고 재감염으로부터 보호하는 시스템을 갖는 것이다. 선천성 면역 기억은 C.albican 감염에 노출된 쥐 실험을 통해 처음으로 제안되었는데, 이 원인은 T 그리고 B 세포 기능의 부족이었다. 이러한 결과는 추후 T와 B 세포가 부족하게 자란 Rag 1 쥐에서 증명되었다. 이들은 C. albican으로부터의 재감염을 보호하기 위해 단핵구와 대식세포의 반응성을 상승시켰다. 또한 trained immunity에 대한 연구를 바탕으로, 골수 세포들이 손상된 부분에 대해 더 빠르고 강하게 반응을 하는 메커니즘에 대한 궁금증을 풀 수 있었다. 첫 번째로 trained immunity는 후성적 변형에 의해 조절되며 그것은 특정 면역 사이토카인의 생산을 증가 시켜 골수 세포의 능력을 유지시킨다는 것이다. 다른 연구로는 BCG와 peptidoglycan이 trained immunity와 관련된 후성학적 변형의 유도자로 확인된 것이 있다. 이러한 대사 변화는 후성학적 효소의 기능을 조절하는 세포의 능력을 향상시켜준다 (그림 2).

보통의 단핵구는 짧은 수명을 가지고 있다. 하지만, trained immunity의 보호 기능을 통해 조혈 줄기세포와 전구세포에서 최소 몇 달 혹은 1년 가까이 환자 몸에 오래 보존되어 있음이 확인되었다 (그림 2). Mitroulis와 동료들은 생쥐에 β-glucan을 더 부여한 후 더 많은 myeloid-biased multipotent progenitors와 long-term haematopoietic stem cells (LT-HSCs)을 골수에서 발견하였다. 다양한 세포 증식 연관 경로는 해당 과정, 인터루킨-1β 그리고 granulocyte–macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF)에게 의존된다.
 

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그림 2. trained immunity 조절 과정.


최근 심근경색 관련 질병 연구를 통해 밝혀진 바로는 trained immunity를 이용하여 골수에 있는 GM-CSF를 통해 골수 전구 세포의 자극을 유도 시킨 치료 효과의 가능성을 기대할 수 있었다. 그림 2에 묘사된 세포 및 시스템 과정은 선택적인 면역 치료의 가능성을 보여준다. 인터루킨-1β 와 GM-CSF46의 차단은 임상적 치료로 이용이 가능할 것이며 이는 trained immunity의 조절을 기반으로 하고 있다. 더불어 후성학적 경로에 소분자를 이용한 억제 효과는 면역세포 기능 조절과 관련이 있다.

3. Trained immunity의 경로

3.1. Trained immunity의 세포 타입

지금까지 trained immunity 연구는 단핵구, 대식세포 그리고 자연 살해 세포들에 집중되어 있었다. 하지만 최근의 연구들을 통해 다른 종류의 선천성 면역 세포 타입(예. ILCs)도 trained immunity의 특성을 보인다는 게 밝혀졌고 기생충 그리고 바이러스에 의한 병원균 감염은 trained immunity 반응을 유도할 수 있다고 알려졌다. 자연 살해 세포는 이전의 면역 기억을 바탕으로 다음 번에는 더 강력한 면역 반응을 보일 수 있다. 또한 바이러스 감염 중에 팽창되는 과정을 겪는다고 알려져 있다. BCG 감염의 비 선택적 보호 효과는 자연살해세포의 활성화와 연관되어 있다. 이들은 마이코박테리아 그리고 다른 병원균에 응하여 전염증성 사이토카인의 생산을 촉진하는 결과를 보여주었다.

4. Trained immunity signaling events

4.1. 곰팡이 균에서 Dectin 1-관련 경로

곰팡이 세포벽에 있는 β-glucans는 다당류이며 그것은 β1,3-linked 또는 β1,3-linked 그리고 β1,6-linked 글루코스에 풍부하게 존재하다. 그리고 대식세포의 C-type transmembrane lectine 리셉터인 dectin 1을 통해 PAMPs를 인식한다. 대식세포의 활성화는 dectin1을 통해 특정한 후성학적 마커들을 유도한다. 이에는 H3K4me1, H3K4me3 그리고 H3K27Ac 등이 포함되는데, 결과적으로 trained immunity의 경로와 연관되며 (그림3. 붉은색 경로), 외인성 병원균에 대한 비 선택적 면역반응을 이끌어 낸다. 이러한 활성화 경로는 곰팡이 감염에 대한 치료적 개입으로 이용할 수 있다.
 

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그림 3. Trained immunity 조절 경로.


4.2. 박테리아에서 NOD2-관련 경로

Peptidoglycan은 그람 양성 그리고 그람 음성 박테리아의 세포벽을 구성하는 PAMP 요소이며 이는 다른 박테리아 구성 물질들과 협력해 작용하는 기전을 가지고 있다. 예를 들어 lipopeptides 또는 면역 사이토카인 방출을 유발하는 endotoxins 등이 그것이다. 또한 muramyl dipeptide (MDP)에 의한 선천면역세포의 활성화 과정에는 cytoplasmic pattern recognition 리셉터 (PRR) 인 NOD2도 포함되어 있는데, NOD2 활성화 그리고 Nuclear factor (NF)-κB을 통한 신호 보안은 epigenetic rewiring of macrophages 자극하고 trained immunity를 유도한다고 알려져 있다 (그림3. 초록색 경로).

5. Trained immunity와 질병

Trained immunity는 재감염 상황에서 숙주를 보호하며 살아남기 위한 가장 원시적인 형태로 진화했을 가능성이 높다. 하지만, 이들의 면역조절 이상은 과도한 염증 반응을 일으키거나 면역력이 오히려 저하되는 상태를 가져올 수도 있다. 선천성 면역 세포의 재프로그래밍은 위장관처럼 세포의 활성화 상태가 높게 유지되는 장기에서는 매우 유리한 역할을 할 수 있지만 패혈증같은 상태에서는 선천성 면역 세포의 LPS 유도 내성이 면역 기능을 마비 시킬 수 있으며, 이를 통해 감염에 더욱 쉽게 노출되는 상황을 만들 수 있게 된다. 이와 비슷하게 암에서도 결함이 있는 골수성 세포의 활성화가 일어날 수 있다. 특히나 호중구나 단핵구 전구체에서 기인한 골수 유래 면역억제 세포가 높은 관련성이 있는데 이는 이종세포 집단으로 전구체와 종양의 발달에 영향을 주며 면역 억제 작용을 하는 골수성 세포의 전구체로 구성되어 있다. 골수 유래 면역억제 세포의 기능은 그들의 후성학적 프로그래밍에 의해 결정이 되는데 여기에는 DNA 메틸화, 히스톤 변형 그리고 non-coding RNA의 조절을 포함된다. 이와 비슷한 패턴이 monocytes infiltrate tumours 와 differentiate into tumour-associated macrophages (TAMs)에서도 나타나게 되는데 이는 종양의 성장과 비 종양 면역 반응을 억제한다. 골수유래 면역억제 세포의 기능적 프로그램 및 후성학적 재설계 그리고 trained immunity로 유도되는 TAMs은 암 면역 분야에서 매우 주목 할 만한 타겟이다. 또한 다른 임상 예시들은 과도하거나 부적절하게 유도된 trained immunity와 관련되게 되는데 예를 들면, hyper-IgD 신드롬(HIDS)이나 mevalonate kinase의 결함으로 인한 자가면역 질환, 그리고 감염 없이 나타나는 염증(발열, 발진, 관절 및 복통)이 있다. HIDS 환자의 경우 AKT-mTOR 경로를 통해 메발론산(mevalonate) 축적을 증폭 시켜 HIF-1α 활성화를 유도 시킨다. 이러한 반응의 결과는 trained immunity 표현형의 단핵구에서 보통 일어나게 되는데 Wendeln의 연구에 따르면, 신경병성 질병에서 선천성 면역 기억은 면역 자극을 통해 acute immune training을 유도하고 알츠하이머와 뇌졸중 마우스 모델을 통해 brain-resident macrophages (microglia)의 저항으로 이어진다고 하였다. 이러한 연구 결과는 신경병성 질병 치료의 새로운 시야를 갖게 해주었다. 또한 trained immunity의 부적절한 활성화는 선천성 면역 세포의 부적응을 만들어 제2형 당뇨병이나 루프스같은 질병을 유도하기도 한다. 이러한 진행을 ‘hyperglycaemic memory’라고 하는데 H3K4mel의 증가에 따른 NF-κB 활성화와 특정 genes에서 H3K9me3의 감소에 원인 한다고 알려져 있다. 류마티스 관절염 환자에서 추출한 단핵구에서 PI3K-mTOR 그리고 MAPK signaling pathways가 활성화되어 있음을 확인하였고 mTOR를 저해하면 synovial osteoclast 형성을 줄이고 뼈의 부식과 연골 손상을 막을 수 있다고 한다. 게다가, histone acetyl transferases (HATs) 와histone deacetylases (HDACs) 의 생물학적 활성화의 균형은 류마티스 관절염의 synovial tissue에 히스톤 아세틸화를 유도한다. Tumour necrosis factor (TNF)는 류마티스 관절염과 같은 염증이 있는 활막 부위에서 방출시키는 주된 사이토카인 중 하나이다. 흥미롭게도 TNF 저해제인 etanercept와 adalimumab 같은 것들은 H3K4, H3K27, H3K36 그리고 H3K79뿐만 아니라 단핵구에 있는 CC-chemokine ligand 2의 promotor site에 위치한 H3 그리고 H4의 아세틸화를 조절한다. 결론적으로, 면역 세포의 조정 능력을 통한 환경 변화는 병원균의 침투와 같은 예상치 못한 상황에 대비할 수 있도록 한다.

6. Trained immunity의 표적

앞서 언급한 대로 trained immunity의 조절은 PAMP와 DMAP에 의해 유도되며 다양한 프로세스를 통한 억제제를 기반으로 효과를 보이게 된다. 유도는 여러 trained immunity promote 경로를 통해 얻어지게 되는데 이는 박테리아, 곰팡이 또는 oxLDL이나 특정 사이토카인과 같은 metabolic trainers를 포함한다. 또한, trained immunity induction의 예방은 이러한 경로의 상위를 표적 하면서 이루어질 수 있다. 하지만, trained immunity를 저해하면서 생기는 여러 다양한 수준의 side effects을 나타낼 수 있기 때문에 nanocarriers와 같은 방법을 사용하여 약물을 원하는 세포에 선택적으로 이동하는 방법을 사용하기도 한다 (그림 4).
 

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그림 4. Trained immunity를 저해하기 위해 사용하는 약물 구조.


7. Trained immunity의 증진

분자 크기가 작을수록 NOD2- 기반 면역반응인 MDP의 유도를 가능하게 한다. MDP는 합성된 펩타이드로 N-acetyl muramic acid와 L-alanine D-iso glutamine dipeptide의 짧은 아미노산 체인이 conjugate 되어 있는 형태이다. 원리적으로 보면, 이러한 구조를 포함하는 펩타이드는 trained immunity를 유도하게 되며 trained immunity는 dectin 1 pathway를 통한 병원 진균을 유도한다. Uric acid와 oxLDL와 같은metabolic trainers, PAMP연관된 메커니즘은 mTOR signaling과 AKT의 인산화를 통해 trained immunity를 유도한다. 또한 Bekkering과 그 연구팀들은 메발론산이 인슐린 유사성장 인자-1 (IGF1)과 그 리셉터(IGF1R), mTOR를 통해 immunity training을 유도한다고 알아냈다.

8. Trained immunity의 저해

NOD2 활성화는 GSK669와 같은 저분자 물질을 통해 저해되고 GSK717은 더 큰 효과를 가지고 있다고 알려져 있다. 이는 상위에 위치한 dectin-1을 저해함으로 더 큰 효과를 보이는데 이러한 저해제들의 효과뿐 아니라 mTOR 저해제인 rapamycin도 in vitro 상에서 효과적으로 trained immunity를 억제함을 보였다. 하지만, 이 약물들의 innate immune cell에서의 효과는 매우 적은 편이었다. NLRP3 inflammasome의 저해는 trained immunity를 저해하는 또 다른 경로이며 저분자 억제제인 MCC950은 인터루킨-1β의 방출을 둔화시키는 메커니즘을 갖고 있다. 결과적으로, trained immunity는 후성학적으로 조절되며 이들의 억제는 이러한 변화를 제한하는 히스톤 또는 DNA 메틸화 저해를 하는 화합물에 의해 조절될 수 있다.

9. 나노 면역요법

나노 입자 전달을 약물이 원하는 타겟에 전달될 수 있는 확률을 높여주며 약물의 세포 내재화를 조절하여 빠르게 metabolize 또는 degraded 되는 것을 예방하기 때문에 nucleotide therapeutics에 적절하다. 본 논문에서는 이러한 나노 입자 전달을 골수 세포, 심혈관계 질환, 암 그리고 graft transplantation과 같은 면역세포에 적용하여 설명하였는데 이와 관련하여 “high-density lipoprotein (HDL) nanobiologics”이라고 불리는 방법을 언급하였다. 쥐의 동종 이식 모델에서 그들은 trained immunity가 nanobiologic 재균형을 저해하고 tolerogenic Ly6C monocytes의 혈압을 증가시킨다. 이러한 관찰 결과는 연관된 세포에서 나노 물질을 심도 있게 연구할 수 있다는 가능성을 보여준다. 또한 최근에는 나노 입자 라이브러리를 통한 스크리닝 연구를 통해 in vivo 상에서 이미지와 면역 기술을 접목한 방법이 활발하게 진행되고 있다. Trained-immunity-promoting (그림 5. 빨강)과 trained-immunity-inhibiting (그림 5. 녹색) 나노 입자는 myeloid-biased progenitor cells에서 후성적인 변화와 신진대사 변화를 유도한다. 이러한 변화는 세포의 급증과 trained 골수성 세포의 inflammatory monocytes 생성을 이끄는데 이들은 결함이 있거나, trained 면역으로 유도되는 질병 진행을 유도하게 된다. 보통 이러한 상황은 암, 패혈증 그리고 몇몇 감염병에서 나타나게 된다 (그림 5).
 

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그림 5. 나노 물질을 trained immunity regulating agents로 적용하는 예.


10. 특수성의 강화

Trained immunity 저해 nanobiologics은 심장 이식의 마우스 모델에서 동종이식편 수용을 증진시켰고 이는 trained immunity 저해 nanotherapy의 비교적 높은 치료 효과를 제공하였다. HDL 나노 입자를 포함하며 mTOR 저해제를 결합한 ‘mTORi-HDL’ 는 in vitro상의 β-glucan training of human monocytes를 둔화시킨다. 마우스 모델에 ‘mTORi-HDL’의 i.a 투여는 최대 100일 이상의 생존율을 보여주었지만, ‘mTORi-HDL’과 ‘nanobiologic’의 병용 투여는 90일 정도의 생존율을 보이며 약간은 감소된 결과를 보였다. 이는 동종 항원 태위(시그널 1), 보조 자극(시그널 2) 그리고 사이토카인 분비(시그널 3)를 포함하는 T 세포 활성화에 따른 장기 거부 면역 반응이 발생하는 이유이다. 게다가 mTORi-HDL trained immunity는 사이토카인 분비(시그널 3), TRAF6i-HDL blunts 보조 자극(시그널 2)을 조절하며 저해하는 특징을 가진다. 이러한 상승작용은 항원 표출에 집중하여 추가적인 면역 치료 효과를 상승시키게 되는 것이다. 정맥 그리고 피하주사는 마우스의 CD4+ T cell tolerance를 유도하며 위에서 언급한 mTORi-HDL과는 다른 효과를 보이지만, 이는 rapamycin이 나노 입자에 들어가게 되는 formulating에 따라 보이는 결과 일 수 있다. 또한 KEYNOTE-001 시도는 말기 흑색 종양 환자들의 34%가 객관적인 결과를 보이고 있으며, 6%의 환자만이 full responder이다. 추가적으로 전립선 암 이나 자궁암을 포함하는 다른 다양한 악성종양에서 checkpoint 억제 약물은 아주 미미한 치료 효과를 보였다.

11. 결론

Trained immunity는 불특정의 면역 기억이지만, 다양한 therapeutic 모델에서 이용되고 있다. 특정 trained immunity를 진행시키는 방법으로는 세포 수나 그들의 progenitor를 조절하는 것이 있고, 표적화를 높이기 위해서는 나노 면역 입자를 이용하기도 한다. 하지만 아직까지 임상적인 면에서 밝히고 연구해야 할 부분들이 많이 남아 있기 때문에 저자는 앞으로의 추가적인 연구를 통해 trained immunity가 단독적인 치료 또는 복합적인 치료로 많은 효과를 가져올 수 있을 것이라 바라보았다.

 

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임원영,곽승화(2020). 치료 표적으로의 trained immunity. BRIC View 2020-R22. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3543 (Jul 16, 2020)
* 자료열람안내 본 내용은 BRIC에서 추가적인 검증과정을 거친 정보가 아님을 밝힙니다. 내용 중 잘못된 사실 전달 또는 오역 등이 있을 시 BRIC으로 연락(member@ibric.org) 바랍니다.
 
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