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항암 면역치료제 효능을 향상시키기 위한 암대사 연구개발 동향
항암 면역치료제 효능을 향상시키기 위한  암대사 연구개발 동향 저자 정의경 (JW홀딩스)
등록일 2020.07.14
자료번호 BRIC VIEW 2020-T24
조회 1473  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
최근 암의 특징(hallmarks of cancer)으로 두 가지 컨셉이 잘 알려져 있다. 첫째, 암은 정상 세포와는 다른 독특한 대사과정을 나타내며 이는 암 성장 및 진행과 밀접한 연관이 있다는 점, 둘째, 암은 면역계의 공격을 회피하거나, 억제하면서 성장한다는 점이다. 따라서, 효과적인 암 치료법을 개발하기 위해서는 암대사와 면역세포의 기능을 통합적으로 이해하려는 접근이 필요하다. 본 리뷰에서는 종양 미세환경(tumor microenvironment, TME) 내 영양분 이용이 어떻게 면역반응에 영향을 미치고 TME가 면역세포에 미치는 대사적 제약 요건을 조절하기 위한 방법을 알아보고자 한다. 또한 이것이 항암치료제 개발에 어떻게 적용될 수 있는지 살펴보고자 한다.
키워드: cancer metabolism, immune evasion, tumor microenvironment, immune checkpoint inhibitor, CAR-T
분야: Cancer Biology/Oncology, Immunology, Molecular_Biology

목 차

1. 서론
2. 본론
  2.1. 종양의 대사 다양성
  2.2. 항암면역작용에 영향을 미치는 TME 환경
  2.3. 치료 전망
    2.3.1. 면역세포 치료제와 대사 조절
      1) T 세포 치료제
      2) CAR-T 치료제
      3) 암세포 및 면역억제 세포
    2.3.2. 면역관문 억제제와 대사 조절
      1) 면역관문억제제에 의한 T 세포 대사 변화
      2) 면역관문억제제와 대사항암제의 병용요법
3. 결론
4. 참고문헌


1. 서론

신생물(neoplasm)은 면역계에 의해 제거되거나 통제되지 못하면 악성 종양으로 진행된다. 종양은 항원 인식 제한, 면역계 억제, 탈진(exhaustion) 유도 등 다양한 기전을 통해 면역계의 공격을 회피할 수 있다. 또한, 종양 미세환경(tumor microenvironment, TME) 내에 특정 대사산물과 신호 인자를 축적하거나 면역세포가 이용 가능한 영양분을 제한하여 면역계를 억제하거나 회피한다. 신생물은 이러한 제한적인 대사 환경에 적응하기 위해 스스로의 대사과정(metabolism)을 변화시키며 악성으로 진행된다. 따라서, 암의 진행은 대사 변화 및 면역회피와 밀접한 관련이 있다 [1-5].

암세포뿐만 아니라, 면역세포 또한 체세포와는 뚜렷이 다른 대사 특징을 가진다. 면역계의 서로 다른 세포 간에도 대사 특징이 상당히 다르다. 면역세포의 활성, 분화, 기능에 따라 이러한 반응을 나타내기 위한 에너지 및 생합성 과정을 충족하도록 독특한 대사 요건을 가지기 때문이다. 면역세포의 대사 변화는 단순히 신호전달에 따른 결과가 아닌 분화와 기능을 촉진하기 위한 중요한 역할을 한다 [6]. 따라서, 면역 반응을 조절하기 위해 특정 대사 경로를 표적 하는 접근법이 주목받고 있다. 지난 10여 년 사이 이런 대사 경로와 면역 신호 전달 및 기능 사이의 상호작용에 대한 연구가 상당한 진전되었다. 기술이 진보하며, 면역 기능을 조절하는데 필수적인 역할을 하는 대사 경로가 재발견되고 재구성되고 있다. 본 리뷰에서는 면역세포의 대사적 제약조건을 조절하는 것이 항암요법 개발에 있어서 어떻게 적용될 수 있는지 알아보고자 한다.

2. 본론

2.1. 종양의 대사 다양성

암은 빠른 성장과 생존을 유지하기 위해 스스로의 대사과정을 변형시킨다. 1924년 ‘Otto Warburg’가 이러한 암세포의 특징을 처음으로 발견하였다. 정상 세포는 미토콘드리아 내 산화인산화(oxidative phosphorylation, OXPHOS)를 통해 에너지를 생성하는 반면, 암세포는 산소가 충분한 환경에서도 세포질 내 해당 과정(aerobic glycolysis)에 의존적으로 ATP를 생성하며, 이러한 현상을 “Warburg effect”라고 명명하였다. Warburg effect는 암세포의 성장과 생존에 유리하게 작용하는 것으로 잘 알려져 있다. 조직 내 산소 농도의 변화에 비교적 잘 적응하고, 해당 과정의 중간산물을 다양한 대사에 활용하여 세포 증식을 유지할 수 있도록 한다. 또한 해당 과정을 통해 생성된 젖산은 암세포 주변을 산화 상태로 유지하여 암의 침윤성 및 면역 회피에 기여한다. 최근에는 Warburg effect뿐만 아니라, OXPHOS 및 미토콘드리아 대사과정도 암 대사에 중요한 것으로 알려지고 있다. 어떤 종양은 포도당, 단백질, 아미노산(예를 들어, glutamine, tryptophan), 지방산의 산화에 의해 OXPHOS가 증가하고, 일부 종양은 암모니아, 젖산과 같은 노폐물을 에너지원으로 이용하기도 한다 [7-17].

이러한 암대사 변화는 발암성 변이(예를 들어, MYC, phosphatase and tensin homologue (PTEN), AKT serine/ threonine kinase, phosphoinositide 3-kinase (PI3K))에 의해 조절되는 것으로 알려져 있다. 또한 발암성 변이는 주변 인자나 특정 대사 효소(예를 들어, isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1), succinate dehydrogenase (SDH), indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO))의 변화에 의해 조절된다. 암조직의 유전자 서열 분석을 통해, 발암성 변이와 대사 변화 간에 상관관계가 있음을 확인하였다. 또한 종양의 서열 분석과 함께 대사산물을 측정하여 보다 통찰력 있는 결과를 얻었다. 최근 7개 암종에 대한 900개 임상 데이터를 분석한 결과, 소수의 대사산물(acylcarnitines, lactate, taurine, kynurenine) 만이 여러 암종에서 지속적으로 변화함을 확인하였다. 이러한 변화는 부분적으로는 유전적 변이에 의해 유도되지만, TME 내 대사 환경 변화를 반영한다. 대사산물 농도 변화는 특정 대사경로를 활성화하고, 대사산물 매개 신호경로를 통해 세포 작용에 영향을 미치며 암세포의 후생유전을 변화시킨다. 따라서, 한 종양 조직 내에서도 암세포마다 대사과정의 변화가 다양하고 TME 내 영양소 이용도 상당히 다르게 나타난다. 이러한 복잡하고 다양한 종양의 대사 변화는 면역세포의 생존에 위협이 되는 환경을 조성하고 면역세포는 스스로의 생존과 암성장 조절을 위해 특정 대사과정으로 변화한다. 따라서, 종양 대사의 다양성을 연구하는 것이 효과적인 항암 면역치료제 개발을 위해 필요할 것이다 [3, 7-8, 18-30].

2.2. 항암면역작용에 영향을 미치는 TME 환경

TME 내 포도당, 젖산, glutamine과 같은 대사산물의 농도는 종양 내 침투한 다양한 면역세포의 기능 및 구성에 영향을 미친다. 암세포는 TME 내 포도당을 고갈시켜, 항암 활성화에 포도당을 이용하는 T 세포, 자연살해(natural killer, NK) 세포, 대식세포(macrophage), 수지상세포(dendritic cell, DC)의 항암면역작용을 억제한다. 기전적으로, 해당 과정(glycolysis)은 T 세포의 IFNγ 생성을 조절하고 TME 내 포도당의 이용이 제한되면 종양 침투 림프구(tumor-infiltrating lymphocyte, TIL)의 Ca2+ 신호전달, 해당작용 및 cytokine 생성이 제한된다. 실제로, 해당 과정 효소가 과발현된 암 환자에서는 T 세포 치료제에 대한 내성이 나타났다. 종양의 해당작용을 억제하면 이용 가능한 포도당 농도가 높아지며 Teff (effector T cell)가 활성화되고, 암세포의 면역억제 cytokine 생성이 저해되어 항암면역 작용이 향상되었다. 포도당과 마찬가지로, 암세포나 면역세포의 해당작용에 의해 생성된 젖산 또한 면역세포 기능을 저해한다. 젖산은 Teff의 기능은 억제하는 반면 Treg (regulatory T cell)의 기능은 저해하지 않음으로써, 궁극적으로는 면역억제 환경을 유도한다. TME 내 glutamine 또한 그 농도가 제한적이면 TH1 (T helper 1 cell) 보다는 Treg가 축적되도록 한다. TME 내 포도당과 glutamine이 감소하면 T 세포의 UDP-GlcNAc 합성이 제한되어 TH17 보다는 Treg로 분화된다. CD8+ T 세포, NK 세포와 같은 세포독성 세포는 아미노산 제한에 민감하므로, glutamine, serine, glycine이 고갈되거나 분지쇄 아미노산(branched-chain amino acid, BCAA; 특히, leucine, isoleucine, valine)의 섭취가 제한되면 그 기능이 억제된다. 따라서, 면역세포의 영양분 이용 제한은 면역적으로 ‘cold 종양’ 혹은 악성 종양과 관련이 있다 [4, 7, 31-50].

종양에 침투한 면역억제 세포(Treg, 면역관용(tolerogenic) DC, myeloid-derived suppressor cell (MDSC)) 및 암 혈관 내피세포 또한 TME 내 영양분을 감소 시켜, 잠재적으로 면역억제환경에 기여한다. 예를 들어, Treg는 포도당에 대해 경쟁적으로 작용하여, CD4+ 및 CD8+ T 세포의 노화(replicative senescence)를 유도한다. TLR8을 활성화 시켜 Treg의 해당작용을 저해하면 항암면역작용이 향상되었다. 뿐만 아니라, 면역억제 세포는 효과 면역세포의 기능을 저해하는 대사산물을 축적한다. 예를 들어, TME 내 Treg는 ATP를 종양 내 면역세포의 활성을 억제하는 것으로 알려진 adenosine으로 전환시켜 효과 면역세포의 기능을 저해한다. 결론적으로, TME 내 영양분에 대한 경쟁적인 작용, 면역작용을 저해하는 대사산물의 축적, 대사과정을 변화시키는 신호물질이 제한되며 TME 내 면역 상태가 결정된다. 이러한 과정을 이해하고 표적을 밝히는 것이 항암 면역치료제의 성공에 중요할 것이다 [51-55].

2.3. 치료 전망

암세포 대사나 이에 반응하는 면역세포를 표적으로 하는 것은 기존의 치료법과 병용 시 항암 효과를 개선할 수 있을 것으로 기대되고 있다. 주요 대사 경로를 억제하거나 식이조절을 통해 면역세포 대사를 표적으로 하는 치료제의 가능성을 확인하였다.
 

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그림 1. T 세포 기능을 조절하기 위한 대사 조절 전략.
약어: ACAT1, acetyl-CoA acetyltransferase; ACC1, acetyl-CoA carboxylase 1; AMPK, AMP-activated protein kinase; ASCT2, sodium-dependent neutral amino acid transporter type 2; CPT1A, carnitine palmitoyltransferase 1A; ETC, electron transport chain; FAS, fatty acid synthase; FOXP3, forkhead box protein P3; GLS, glutaminase; GLUT1, glucose transporter type 1; GOT1, glutamate oxaloacetate transaminase 1; LDHA, L-lactate dehydrogenase A chain; mTORC1, mechanistic target of rapamycin complex 1; PDH, pyruvate dehydrogenase; PDHK1, pyruvate dehydrogenase kinase isoform 1; ROS, reactive oxygen species; TCA, tricarboxylic acid.


2.3.1. 면역세포 치료제와 대사 조절

암 치료에 대한 면역학적 접근은 최근 몇 년 동안 새로운 치료 패러다임을 확립하였다. 면역관문 억제제(immune checkpoint inhibitor; ICI)와 chimeric antigen receptor (CAR)-T 치료제는 환자 자신의 면역 체계를 이용하는 항암면역요법의 가능성을 입증하였다. 항암면역요법으로는 면역수용체를 타깃으로 하는 항체, cytokine, 면역세포 치료제 등이 있다. 모든 면역요법이 대사에 영향을 받을 가능성이 있지만, 그 중 면역세포 치료제가 체외에서의 대사 조절을 통해 면역 기능이 향상될 가능성이 가장 높다. 면역세포 치료제는 체외 배양 과정을 통해 항암 면역 활성을 높인 치료제로써, T 세포, NK, DC, 대식세포 등 다양한 면역세포가 치료제로 개발되고 있다. 그 중 대사 조절 및 항암 면역반응에 대한 대부분의 연구가 Teff 반응에 초점이 맞춰져 있다 (그림 1, 표 1). T 세포 치료제의 종류로는 TIL, T 세포, T cell receptor (TCR)-T (TCR 변형 유전자 치료제), CAR-T 치료제 등이 있다 [56-58].

1) T 세포 치료제
CD8+ Teff는 면역 활성화 과정 동안, 폭발적인 세포 증식에 필요한 연료를 공급하기 위해 해당 과정을 증가시킨다. 반면 기억면역 세포는 fatty acid oxidation (FAO) 및 OXPHOS에 의존적인 것으로 알려져 있다. 따라서, 대사 조절을 통해 Teff를 항암 지속성이 높은 기억면역 세포로 전환하기 위한 연구들이 시도되고 있다. 한 초기 연구는 T 세포를 활성화하는 배양 과정에 포도당 유사체인 2-deoxy-D-glucose (2-DG)를 처리하여 hexokinase 활성을 저해함으로써 해당 과정 활성을 억제하였다. 그 결과, 기억면역 세포가 증가하고 T 세포의 생존 및 항암 활성이 향상되었다. 해당 과정 활성과 OXPHOS의 균형을 바꾸는 방법도 연구되고 있다. 예를 들어, mTORC1은 T세포의 대사를 변화시키는 핵심 인자로서 체외 배양 과정에 T세포의 대사를 조절하기 위한 표적이 되고 있다. 최근 TIL을 체외 증폭하는 과정에 mTORC1의 상위 조절자인 serine/ threonine kinase AKT를 억제한 결과, 기억세포 표현형과 일치하는 유전자 발현이 증가하고, 대사 활성 및 기능을 나타내는 항암 CD8+ T 세포의 생성이 증가하는 것으로 나타났다. 이렇게 증폭된 T 세포를 마우스 모델에 이식한 결과, 체내 지속성이 향상되었으며 항암 활성도 현저히 증가하였다 [19, 59-62].

미토콘드리아 역학(dynamic)을 표적으로 하는 연구도 진행되고 있다. 미토콘드리아 융합을 유도하거나 미토콘드리아 분열을 저해하는 저분자 저해제는 T 세포의 활성화에 큰 영향을 미친다. 이러한 약물은 FAO 및 OXPHOS 증가와 같은 기억세포 관련 대사를 강화하였다. 특히, 이런 식으로 T 세포의 미토콘드리아 역학을 조절하면 CD8+ T 세포 생성이 증가하였다. 또 다른 접근법으로, 미토콘드리아 막전위가 낮은 T 세포는 대사 적합성이 높고, 이를 마우스 종양 모델에 이식한 결과, 체내 지속성이 길고 항암 효과가 향상되었다. 마지막으로, 미토콘드리아 생합성을 촉진하는 peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator 1α (PGC1α)를 발현하도록 한 CD8+ T 세포를 마우스 종양 모델에 이식하여 높은 항암 효과를 확인하였다 [63-69].

대사 조절을 통해 면역억제 세포로의 분화를 저해하고 항암 면역 활성을 높이기 위한 연구들 또한 시도되고 있다. T 세포는 활성화 과정에 해당 과정뿐만 아니라, glutamine 대사도 증가시키는 것으로 알려져 있다. 세포 밖 glutamine이 고갈되면, TH1 생성은 억제되는 반면 Treg의 생성이 촉진된다. 또한 GLS는 glutamine을 glutamate로 전환하는 효소로써, GLS의 활성은 TH1 및 세포독성 T 세포(cytotoxic T cell, CTL)로의 분화를 제한하는 반면 TH17로의 분화는 촉진하는 것으로 알려져 있다. GLS 저해제인 CB-839 (Telaglenastat)는 Th1 및 CTL의 수를 증가시켰다. CB-839는 전이성 신세포암 환자를 대상으로 한 임상 1상에서 cabozantinib (receptor tyrosine kinase inhibitor)과 병용 투여하여 긍정적인 결과를 확인하고 현재 다양한 암종을 대상으로 임상 2상을 진행하고 있다 [70-74].

지방 대사 조절도 T 세포의 항암 면역 활성에 영향을 미치는 것으로 알려지고 있다. Avasimibe로 acetyl-CoA acetyltransferase (ACAT1)를 억제하여 cholesterol esterification을 저해하면 TCR clustering이 강화되어 CD8+ T 세포의 증식과 항암 효능이 증가되었다. 마우스 종양 모델에서 ACAT1를 저해하면 항암 효과가 현저히 증가하였다. 또 다른 ACAT1 저해제인 ATR101 (Nevanimibe hydrochloride)는 최근 전이성 부신피질암 환자를 대상으로 한 임상 1상을 완료하였다 [75-76].

2) CAR-T 치료제
CAR-T는 종양 특이 항원을 인지하는 항체 영역과 T 세포 활성화 기전을 연결한 ‘CAR’를 발현하도록 유전적으로 변형한 T 세포 치료제이다. 암세포 표면의 특정 항원을 표적하여 강력한 항암 효과를 나타낸다. CD19를 표적 하는 CAR-T는 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukemia, AML)과 같은 혈액암에서 전례 없는 효능을 보이며 그 가능성을 입증하였다. 그러나, 고형암에서는 유효한 효능을 보이지 못하고 있으며, 일부 환자에서는 내성이 나타나는 등 한계점이 나타나고 있다 [77-80].

CAR-T 치료제에 대한 효능이 대사 특징과 관련 있는 것으로 보고되고 있다. 완전 관해 (completed response, CR)를 보이는 환자의 CD19 CAR-T는 일반적으로 기억 T 세포와 관련된 유전형을 보이는 반면, 비반응군의 CAR-T는 해당 과정이 증가되어 있으며 Teff 분화 및 탈진 T 세포의 유전형을 가진다. 또한, 완전 관해 및 지속적인 반응을 보이는 환자에서는 백혈구분반술(leukapheresis)로 채집된 세포에서 기억면역 세포 (CD45RO-CD27+CD8+ cell)가 증가되어 있었다. 기억 T 세포의 대사는 항원 재자극에 대한 기억면역을 향상시키고 지속성을 높이는 것으로 알려져 있다. 따라서, 기억 T 세포와 같은 대사는 CAR-T의 생존과 효능을 향상시킬 수 있을 것이다 [63, 81].

CAR-T의 대사를 기억 T 세포와 같은 대사로 최적화하기 위해 조작할 수 있는 핵심은 CAR 신호전달 도메인이다. 현재 가장 많이 사용되는 CAR의 공동자극 인자(co-stimulatory molecule)는 4-1BB와 CD28이다. 그 중 4-1BB가 기억세포 관련 대사에 필요한 미토콘드리아의 기능 및 생합성을 조절하는 데 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 보고되고 있다. 실제로, 4-1BB를 CAR-T에 적용하면 T 세포 지속성이 향상되고 항암 효과가 증가하였다. 최근 4-1BB와 CD28 도메인을 가진 CAR-T를 비교 분석한 결과, 4-1BB-CD3ζ CAR는 CD28-CD3ζ CAR 대비 기억 관련 표현형을 유도하고 체내에서 보다 우수한 항암 효능을 나타냈다. 흥미롭게도, 4-1BB-CD3ζ CAR와 CD28-CD3ζ CAR는 서로 다른 기전이 아닌, 동일한 매개체를 이용하지만, CD28-CD3ζ CAR-T는 4-1BB-CD3ζ CAR-T 대비 단백질 인산화를 보다 많고 빠르게 이뤄지도록 하며 Teff 표현형을 유도하였다. 반면 4-1BB-CD3ζ CAR-T는 OXPHOS 및 미토콘드리아 생합성이 높고 장기적인 생존을 나타내었다. 이러한 결과는 신호 강도가 CAR-T의 대사 표현형에 중요하게 영향을 미치며 CAR-T의 지속적인 반응을 위해 활성화를 제한할 필요가 있음을 시사한다. 따라서, CAR 구성에 새로운 신호전달 도메인을 포함하거나 최적화할 때 신호 활성 및 지속성의 강도를 고려해야 할 것이다 [68, 82].

또 다른 접근법으로, switchable CAR를 이용하여 CAR-T의 활성화 및 체내 대사를 조절할 수 있다. CAR가 직접적으로 암 항원을 표적 하는 대신, switchable CAR는 함께 투여되는 물질(항체, Fab, 등)에 발현된 특정 peptide motif나 변형된 항원결합 부위(antigen-binding fragment, Fab)를 인지하도록 하고 그 물질이 암 항원을 표적 하도록 한다. 이러한 방식으로 하나의 CAR-T가 여러 항원을 표적 하도록 하여 종양의 항원 제거 면역 회피 기전을 통한 내성을 줄일 수 있다. switchable CAR-T는 대사에도 이점을 줄 수 있다. 함께 투여하는 물질의 양이나 반감기를 조절하여 CAR-T의 지속성과 대사 적합성에 영향을 미치는 신호 활성과 지속성의 강도를 조절할 수 있다 [83-85].

CAR-T는 체내에서 내재 T 세포와 마찬가지로 제한된 기질과 면역억제환경에 취약하다. CAR-T의 치료 효과를 제한하는 주요 요인은 면역관문 억제로 여겨지고 있다. CAR-T와 ICI를 병용하여 시너지 효과를 나타낼 수 있지만, 고가의 치료비 부담이 있다. 이에 CAR에 면역관문 기전을 조작하기 위한 연구도 이뤄지고 있다. 유전적으로 PD-1 발현을 제거하거나, glycogen synthase kinase 3α (GSK3α)/ GSK3β 억제제를 적용하여 CAR-T 세포에 programmed cell death-1 (PD-1) 발현을 감소시킬 수 있다. GSK3α 또는 GSK3β 억제제를 제조 과정에 처리한 CAR-T는 림프종 모델에서 우수한 종양 사멸 효과를 보였다. 제한된 기질에 대한 극복 전략으로는 필요한 기질과 대사 조절 화합물을 미리 탑재하거나 유전적으로 효소를 조절한 CAR-T가 개발되고 있다. 한 연구에서는, TCR 활성화에 반응하여 cargo를 방출하도록 한 표면 나노겔(surface nanogel)을 사용하여 IL-15 super-agonist complex를 방출하도록 한 결과, 교아종(glioblastoma) 동물모델에서 우수한 종양사멸 효과를 확인하였다. 이러한 ‘배낭’을 제조 과정 중에 CAR-T에 부착하고 다양한 대사 조절 cargo로 채울 수 있다. 또한 CAR-T가 cytokine을 발현하도록 할 뿐만 아니라, TME 내에서 세포의 대사 적합성 및 기능을 높이도록 특정 대사효소나 대사 기전을 표적 하는 short hairpin RNA (shRNA)를 발현하도록 유전적으로 조작하는 연구도 시도되고 있다 [86-89].

3) 암세포 및 면역억제 세포
대사 조절 및 항암 면역반응과 관련하여 대부분의 연구가 Teff 반응에 초점이 맞춰져 있지만, 다른 면역세포 및 암세포도 표적이 될 수 있다. 면역반응을 높이기 위해 암세포의 대사를 직접 표적 하는 방법이 시도되고 있다. 앞에서도 언급했듯이, 종양의 높은 해당 과정 활성은 T 세포의 항암 효과에 대한 내성과 관련 있다. 종양의 해당 과정을 억제하면 T 세포에 의한 항암 면역 효과가 증가하였다 [36].

종양에서 glutamine 대사 변화가 공통적으로 확인되며, glutaminolysis도 치료 표적으로 주목받고 있다. Glutamine 운송체인 sodium-dependent neutral amino-acid transporter type 2 (ASCT2)의 유전자를 제거하거나 억제하면 암 성장이 감소하는 것으로 나타났다. Glutamine 대사는 내피세포에도 중요하여, GLS, glutamine synthetase를 저해하거나, glutamine을 고갈시키면 혈관신생이 저해되었다. 어떤 맥락에서는 혈관신생을 저해하는 것은 면역세포의 침투를 제한하여 치료에 바람직하지 않을 수 있다. Glutamine 흡수를 제한하는 방법으로는 glutamate 및 암모니아로부터 glutamine을 합성하는 glutamine synthetase를 저해하는 것이다. glutamine synthetase는 다양한 암에서 과발현되어 있고, 이를 저해하면 암성장이 저해되는 것으로 알려져 있다. 또한 glutamine synthetase의 활성을 억제하면 면역억제, 혈관신생, 전이를 촉진하는 M2 대식세포가 종양 억제 활성을 가진 M1 대식세포로 전환되었다. 따라서, glutamine synthetase를 억제하면, 암의 glutamine 대사를 표적으로 하는 한편 대식세포의 표현형을 조절하여 예후에 긍정적인 영향을 미칠 것으로 기대되고 있다. 또한, 흑색종 및 난소암은 지방산 대사와 관련이 있으므로 각각 지방산 운송체 SLC27A1(FATP1) 및 CD36 억제에 민감하다. CD36을 억제하면 M2 대식세포의 활성화도 억제되는 것으로 나타났다. 즉, CD36을 억제하면 난소암세포를 직접적으로 표적 하면서 M2 대식세포도 동시에 제한할 수 있다 [90-98].
 

표 1. T 세포 조절 기능을 가진 대사항암제의 임상 현황.
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그러나, 암세포 대사를 표적으로 하는 약물은 항암 면역세포의 대사에 부정적인 영향을 미칠 가능성도 높기 때문에 유념하여 사용하여야 한다. 예를 들어, 지방산 합성효소(fatty acid synthase)를 저해하는 TVB-2640가 최근 임상 2상을 진입하였다 (표 1). 그러나, 지방산 합성은 초기 T 세포 활성과 clone 확장에 중요하다. 지방산 합성의 주요 인자인 acetyl-CoA carboxylase 1 (ACC1) 또는 SREBP cleavage‐activating protein을 제거하면 T 세포의 증식과 항암 효능이 저해되는 것으로 알려져 있다. 많은 암종이 호기성 해당 과정에 의존적이기 때문에 L-lactate dehydrogenase A chain (LDHA)를 표적 하는 약물 또한 연구되고 있다. LDH는 해당 과정의 마지막 단계인 lactic acid로부터 pyruvate가 생성되도록 하는 효소이다. Lactic acid 자체가 면역세포의 활성을 억제하는 효과를 나타내어, NK 세포 및 Teff의 증식과 기능을 저해하는 반면 Treg를 선호한다. 이러한 영향을 고려하면 lactic acid의 생성을 억제하는 것이 항암 효과에 유리할 것으로 기대되나, 이 접근법은 양날의 검이 될 수 있다. Teff의 효과적인 면역 반응과 증식은 호기성 해당 과정 및 LDH의 활성에 의존적이다. LDH를 저해하면 항암 면역 반응을 억제하는 원치 않는 영향도 미칠 수 있다. 암세포 성장에 아미노산 흡수가 중요한 것으로 알려져 있다. 따라서 아미노산 수송체인 LAT1를 저해하여 암 성장을 저해하려는 연구들이 시도되고 있다. LAT1 저해제인 131I-TLX-101은 교모세포종 환자를 대상으로 임상 1/ 2상을 진행 중이고 또 다른 약물인 JPH203은 고형암 환자를 대상으로 임상 1상을 완료하였다. 그러나 LAT1은 Teff의 항암 활성에 필요한 세포 내 leucine을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 실제로 JPH203은 T 세포의 leucine 흡수를 저해하여 면역 기능을 저하시켰다 [75, 99-111].

Arginine 또한 항암치료에 있어서 양면성을 가진 것으로 알려져 있다. 생체공학적으로 pegylation한 arginase 1인 Pegzilarginase (AEB1102)은 arginine을 고갈시켜 arginine에 의존적인 종양의 성장을 억제할 수 있다. 현재 폐암을 대상으로 ICI와 병용 임상 1/ 2상을 진행 중이다. 반면 arginase를 활성화하여 arginine을 고갈시키면 T 세포 활성이 제한되고 면역억제 환경이 유도되는 것으로 알려져 있다. 실제로, arginase 저해제인 CB-1158은 TME 내 MDSC, 대식세포, neutrophil의 arginase를 저해하여 arginine을 증가시킴으로써 유방암 모델에서 T 세포의 면역억제 상태를 회복시켜, 면역 활성화를 통한 항암 효과를 나타냈다. CB-1158은 현재 고형암을 대상으로 PD-1 저해제와의 임상 1/ 2상을 진행 중이다 [112-117].

또 다른 예로 활성산소(reactive oxygen species, ROS)를 들 수 있다. 항산화 기전을 억제하는 것은 암성장을 억제하는 치료법이 될 수 있다. 예를 들어, 암세포는 포도당 탄소(glucose carbon)를 오탄당 인산 경로(pentose phosphate pathway, PPP)로 전환하여 NADPH를 증가시키고 산화 환원 균형(redox balance)을 유지함으로써, 산화스트레스(oxidative stress)에 대한 저항력을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 또한 ROS는 CD4+ T세포와 대식세포의 항암작용도 제한할 수 있다. DC에서 산화 스트레스가 증가하면 소포체 스트레스(endoplasmic reticulum stress)가 야기되어, T 세포의 적절한 면역작용을 유도하지 못하므로, ROS 제거는 T 세포의 항암작용을 증가시킬 것으로 기대되고 있다. 반면, mitochondrial uncouplers로 ROS 생성을 증가시키면 PD-1 저해제와 시너지 효과를 내면서, 림프절과 종양 내에 TEM (effector memory T cell)이 증가하고 항암 효과가 증가하는 것으로 알려져 있다. 즉, ROS는 T 세포 활성화에 중요하지만 과도한 ROS를 제어하지 못하면 적절한 대사 변화를 유도하지 못하여 활성화, 증식, 분화에 문제가 생긴다. 따라서, 새로운 대사 치료법을 임상에 적용하기까지, 항암 면역반응에 미치는 영향에 대해 조심스럽게 접근할 필요가 있다 [118-127].

면역 치료적 접근법으로, 종양 내 면역억제 세포(Treg, MDSC, M2 대식세포)를 표적으로 하는 치료제도 개발되고 있다. 이러한 면역세포들은 독특한 대사 특징을 나타내므로 비교적 높은 특이성을 가진 저해제를 개발할 수 있을 것으로 기대되고 있다. 마지막으로, 종양과 그 주변의 기질 간의 대사적 상호 의존성에 대한 연구가 새롭게 대두되고 있다. 이러한 연구를 통해 TME의 대사 조절에 대한 이해를 높일 수 있어야 할 것이다 [94, 128-129].

2.3.2. 면역관문 억제제와 대사 조절

ICI는 PD-1, cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4)와 같은 세포 표면에 발현된 면역억제 수용체를 차단함으로써 종양 내 면역억제환경에 의해 억제된 T 세포를 활성화시켜 환자의 면역체계가 종양을 공격하도록 한다. 최근 몇 년간 다양한 암종에서 긍정적인 임상 효능을 입증하였다. 흑색종에서 처음으로 효능을 보인 이후 비소세포폐암(NSCLC), 림프종, 위 식도암 등 다양한 암종으로 적응증을 확장하고 있다. ICI와 같은 면역항암제는 암 치료의 패러다임을 바꾼 3세대 항암제로 분류되며 ICI 개발의 근간이 된 PD-1, CTLA-4를 규명한 엘리슨 교수와 혼조 교수는 2018년 노벨 생리의학상을 수상하였다. 그러나 ICI는 일부 암종에서 제한적인 효과를 보이고 재발하는 경우가 있으며, 일부 환자에서는 부작용으로 인해 치료가 제한되기도 한다 [130-131].

1) 면역관문억제제에 의한 T 세포 대사 변화
PD-1, CTLA-4와 같은 면역관문 인자는 면역 활성을 억제하는 단백질이다. 암세포나 종양-관련 세포는 면역관문 인자 간의 상호작용을 통해 면역 회피를 유도한다. 최근 면역관문 기전과 세포 대사가 관련 있음이 보고되고 있다. 예를 들어, 영양분과 포도당이 제한되면 PD-1 발현이 증가한다. PD-1과 CTLA-4는 서로 다른 기전으로 작용하지만, AKT 인산화를 감소시키고, 포도당/ 아미노산 흡수를 낮추며, 전체적인 대사 활성을 억제하여 효과 T 세포의 대사를 억제할 수 있다 [4, 37, 125, 132-135].

PD-1과 CTLA-4는 또한 CD28 기전을 조절한다. CD28은 해당 과정을 유지하는 역할 외에 T 세포 활성화 이후 미토콘드리아 elongation을 촉진하고 예비 호흡력(spare respiratory capacity)을 향상시켜 세포의 높은 에너지 수요를 충족시킨다. PD-1과 CTLA-4의 활성에 의해 CD28 기전이 억제되면 지속적인 항암 면역작용에 필요한 미토콘드리아 대사 적합성 및 해당 작용이 저하되었다. 실제로, 마우스 종양 모델에서 CD28에 의한 대사 촉진작용이 없는 경우 T 세포는 일차 반응만 유도하고 궁극적으로 종양 성장을 억제하지 못했다. CD28과 같은 공동자극인자가 T 세포 대사 조절에 중요하다는 개념을 뒷받침하는 또 다른 예로, 4-1BB는 미토콘드리아 기능과 예비 호흡량을 증가시킨다. 실제로, 4-1BB agonist와 PD-1 억제제를 병용 투여한 흑색종 동물 모델에서 종양 억제가 향상되었다. 따라서, 공동자극인자는 적어도 부분적으로는 세포 대사에 영향을 미쳐서 T 세포 기능을 조절할 것이다 [66, 136-139].

2) 면역관문억제제와 대사항암제의 병용요법
ICI는 면역세포의 대사에 직접적인 영향을 미친다. 또한, T 세포의 대사 변화가 활성화에 미치는 영향의 중요성을 감안한다면, ICI와 대사항암제의 병용요법은 시너지 효과가 있을 것으로 기대된다. 실제로, ICI와 metformin의 병용요법에 대한 긍정적인 결과를 확인하였다. Metformin은 미토콘드리아 기능 저하를 통해 암대사를 손상시키는 반면 TIL에는 긍정적인 영향을 미친다. 흑색종 모델에 Metformin을 처리하면 암세포의 산소 소비가 억제되고 TME 내 저산소 상태가 감소되며 면역세포의 기능이 강화되어 ICI에 대한 반응률이 향상되었다. 또한 Metformin은 에너지를 감지하는 AMP-activated protein kinase (AMPK)를 활성화하는 것으로 알려져 있다. AMPK는 PD-L1의 serine 195 잔기를 인산화하여 PD-L1의 분해를 촉진한다. 유방암 조직에서 AMPK 활성과 낮은 PD-L1 발현은 임상 반응률과 상관성이 있음을 확인하였다. 따라서 metformin은 ICI와 병용 시 시너지 효과를 기대할 수 있을 것이다. 반면, metformin 유도체인 IM-156에 의해 과도한 AMPK 활성이 유도되면 기억 T 세포로의 분화가 감소되는 것으로 알려져 있으므로, 항암치료 시 유념하여 사용하여야 할 것이다 [140-146].

대장암과 유방암 모델에서, ICI에 대한 치료 효과는 암의 크기와는 무관하게 종양 관류의 변화와 관련 있다. 종양은 혈관 형성이 불충분한 경우가 많으며, ICI에 의해 활성화된 CD4+ T 세포는 신생혈관 생성을 증가시킬 수 있다. 종양 관류가 잘 형성되면 면역세포 침투를 향상시키는지, 혹은 TME로 영양분 공급을 증가시키는지는 명백히 밝혀지지 않았다. 그러나 종양에서 영양결핍이 발생하는 것을 고려하면, 신생혈관 생성 및 관류를 증진시키는 약물을 처리하거나 종양의 포도당/ 아미노산 수송체를 억제하여 대사 스트레스를 제거함으로써 TME를 preconditioning 하면 고형암에서 ICI 및 면역세포 치료제의 효과를 높일 수 있을 것이다 [147-149].

면역치료제의 효과를 제한하는 영양 결핍의 개념은 특히 T 세포 증식과 함께 강력하고 지속적인 면역반응을 유도하는 ICI 및 CAR-T와 관련 있다. 아이러니하게도 이 치료법은 TME 내 더 많은 영양분을 고갈시켜 초기 항암 면역 반응을 억제할 수 있다. 실제로, PD-1 결핍 마우스의 혈청 내에서 tryptophan, tyrosine이 감소하는 등 아미노산 고갈의 특징이 나타났다. ICI를 투여받은 환자에게서 이러한 현상이 발생할 경우, 혈장 및 TME 내 영양분 고갈로 인해 T 세포의 항암 면역반응이 제한될 것이다. 골육종 모델에서 ICI 치료 중 L-arginine을 보충하면 CD8+ T 세포의 항암면역 반응이 증가되고 마우스의 생존이 증가하였다. 따라서, ICI나 CAR-T 치료 중 특정 아미노산이나 다른 대사산물을 보충하면 치료 효과를 증진 시키는 데 도움을 줄 수 있을 것이다 [150].

다른 접근법으로 영양결핍을 유도하는 효소를 저해하는 대사항암제와 ICI와의 병용요법을 고려할 수 있다. 한 예로, IDO는 tryptophan으로부터 kynurenine을 생성하는 효소로써 과발현 시 tryptophan을 고갈시켜 면역억제 환경을 조성한다. IDO 발현이 증가하면 Treg 생성이 증가하고 MDSC의 면역 억제 기능이 향상되어 항암 효과가 저해되었다. 실제로, 종양 마우스 모델에서 IDO를 저해하면 T 세포에 의한 항암 면역반응이 강화됨을 입증하며 ICI와의 병용 효과가 기대되고 있었다. 그러나 최근 임상 3상에서, IDO 특이 저해제인 epaca-dostat는 PD-1 저해제와의 병용에서 PD-1 저해제 단독 대비 무진행생존(progression-free survival, PFS)을 증가시키지 못했다. 현재 비임상 결과에서의 가능성을 고려하여, kynurenine 분해 효소, tryptophan 모사체 및 aryl hydrocarbon 수용체를 직접 차단하는 방법을 포함하여 tryptophan–kynurenine 기전을 저해하는 다른 방법들이 비임상 및 초기 임상을 통해 연구되고 있다 [151-157].

ICI 치료에 있어서 ICI에 반응하지 않는 환자를 예측하는 것 또한 중요하다. 최근, 흑색종, NSCLC, 신세포암 환자에서 장내 microbiome의 차이가 ICI에 대한 반응성과 관련 있음이 밝혀졌다. 특히, Faecalibacterium 이나 Akkermansia muciniphila가 증가하면 PD-1 억제제에 대한 효과가 긍정적이었다. 동물 모델에 반응성 환자의 대변을 이식하여 반응률을 유도할 수 있는 반면, 항생제에 의한 장내 세균 불균형(dysbiosis)은 좋지 않은 예후와 관련 있었다. 특히 이는 대사와 관련 있는 것으로 밝혀지고 있다. 장내 microbiota는 전신 대사의 중요한 조절자이며, 특정 유익균은 아미노산 대사와 관련 있다. 흥미롭게도, metformin이 환자의 장내 microbiota 구성에 영향을 미침이 알려지고 있다. 그러나 이것이 ICI와의 병용 시, 치료 효과에 기여하는지에 대해서는 아직 연구가 필요하다 [158-162].

3. 결론

ICI나 CAR-T와 같은 항암 면역요법이 암 치료법으로 도입되면서 암 치료의 패러다임 변화를 가져왔다. 면역요법의 효과를 강화하기 위해서는 종양과 면역계 간의 대사 상호작용에 대한 연구가 필요하며 특히 면역계의 대사에 대한 이해가 중요하다. 이를 통해 암세포와 항암 면역세포에서 서로 다르게 이용되는 대사경로를 표적 하여 항암면역을 촉진하는 대사항암제를 개발할 수 있다. 기본적으로 두 가지 접근법을 생각해 볼 수 있다: 첫째, 암세포 성장 및 생존을 높이지 않으면서 항암 면역세포의 기능을 향상시키는 기전을 표적 하는 것, 둘째, 암세포에서 높게 발현하면서 항암 면역세포 기능에는 상대적으로 필수적이지 않은 경로를 표적 하는 것이다. 전자에 대한 가능성은 ACAT1 억제, mitochondrial uncoupler, IDO 저해제에 대한 비임상 결과를 통해서 입증되었다. 이들 기전을 타깃하면, 마우스 종양 모델에서 암세포의 성장이나 진행에는 영향을 미치지 않으면서 면역세포의 기능을 강화하여, 항암 면역 반응이 현저히 향상되었다.

두 번째 접근법은 항암 면역 세포 대비 암세포에서 높게 활성화된 대사 기전을 표적 하는 것이다. 대사 경로는 모든 세포에 존재하지만, 활용도는 서로 다르다. 예를 들어, 해당 과정을 저해하는 2-deoxy-D-glucose (2-DG)는 정상 세포에는 영향을 미치지 않으면서 항암 치료에 사용될 수 있다. T 세포는 포도당 대사를 활용하지만, 유연하게 다른 영양소도 사용할 수 있다. 2-DG로 해당 과정을 저해하면 T 세포에 치명적이지 않으면서 해당 과정에 덜 의존적이고 항암면역 반응을 장기간 유지하는데 더 중요한 기억 표현형으로의 분화를 유도하였다. 이와 달리, 대부분의 암세포는 포도당 대사에 대한 의존성이 높으므로, 2-DG에 치명적이다. 즉, 특정 대사 경로를 차단하는 것은 그 경로에 대한 가장 큰 수요를 가진 세포에 선택적으로 영향을 미치며 정상적인 세포의 항상성에는 영향을 미치지 않을 수 있는 것이다. 이와 같이 면역세포와 암세포의 특정 대사경로를 이해함으로써, 서로 다른 효과를 유도하고 항암 면역반응에 대한 전반적인 향상을 유도할 수 있다 [9, 163-166]. 따라서, 이를 위해 면역세포 기능에 영향을 미치는 종양의 대사 특징과 전신 대사의 전체적인 변화를 확인해야 한다. 환자 맞춤형 치료제 추세에 맞추어 면역세포 대사에 대한 전체적인 이해를 높이고 항암면역 반응에 유리한 TME 변화를 유도할 수 있는 전략이 개발되어야 할 것이다.

4. 참고문헌

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정의경(2020). 항암 면역치료제 효능을 향상시키기 위한 암대사 연구개발 동향. BRIC View 2020-T24. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3542 (Jul 14, 2020)
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