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과학으로 본 코로나19 (COVID-19)
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COVID-19의 3가지 측면: 면역반응, 염증반응, 치료제
COVID-19의 3가지 측면: 면역반응, 염증반응, 치료제 저자 최윤찬 (서울대학교 생명과학부 분자미생물학 연구실)
등록일 2020.06.18
자료번호 BRIC VIEW 2020-RX2
조회 2060  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2 (severe acute respiratory syndrome corona-virus 2, SARS-CoV-2)는 2019년 12월에 발생한 전국적인 유행병인 코로나바이러스 감염증-19 (Coronavirus disease 2019, COVID-19)의 원인균으로 SARS-CoV-2의 근본적인 생리학적 및 면역학적 현상에 대한 이해는 이 질병의 치료제를 고안하고 개발하는 데 있어서 매우 중요하다. 본 리뷰에서는 SARS-CoV-2에 대한 초기 보고서들을 바탕으로 SARS-CoV-2와 면역체계의 상관관계, 비정상적인 면역 반응에 의한 COVID-19의 악화 등 SARS-CoV-2의 병태생리학에 대한 전반적인 개요를 다루고 분석하였으며, SARS-CoV-2와 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스(severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV) 및 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(middle east respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV)의 병리 생리학적 및 면역학적 특징들을 비교함으로써 SARS-CoV-2에 대한 잠재적인 치료제들을 제시하였다.
키워드: 중증 급성 호흡기 중후군 코로나바이러스 2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2), 코로나바이러스감염증-19 (COVID-19)
분야: Immunology, Microbiology, Pathology

본 자료는 The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention. Nat Rev Immunol 20, 363–374 (2020). 의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목 차

1. 서론
2. 본론
  2.1. COVID-19
  2.2. SARS-CoV-2의 감염 기작
  2.3. SARS-CoV-2에 의한 숙주 세포 내 염증 반응
  2.4. COVID-19에 대한 T 세포 면역 반응
  2.5. COVID-19에 대한 B 세포 면역 반응
3. 결론


1. 서론

COVID-19는 사람을 포함한 다양한 동물과의 접촉으로 인해 발생하는 질병으로 2019년 12월 중국에서 처음 발생한 것으로 보고되어 있으며, 그 후 중국을 비롯한 전 세계 여러 지역으로 급속하게 전파되었다. COVID-19가 전 세계적으로 확산됨에 따라 세계보건기구(World Health Organization, WHO)는 2020년 3월 11일 COVID-19에 대해 팬데믹(pandemic)으로 선언하였으며, 2020년 3월 24일을 기점으로 195개국에서 381,000명 이상의 COVID-19 확진자와 16,000명 이상의 사망자가 발생하였다.

여전히 여러 국가 및 지역에서 COVID-19 확진자의 수치가 급격하게 증가하고 있다고 보고되고 있지만, 이 질병의 원인 바이러스인 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)에 대한 부족한 정보와 지식으로 인해 이 바이러스에 대한 백신과 치료제가 없는 상태이다.

본 리뷰에서는 SARS-CoV-2의 병리생리학, SARS-CoV-2와 숙주세포와의 상호작용, SARS-CoV-2에 대한 숙주 세포의 면역 반응 등에 관하여 다루었으며, 이 정보들을 바탕으로 SARS-CoV-2와 SARS-CoV-2에 의한 비정상적인 면역 반응에 대한 잠재적인 치료제들을 언급하였다.

2. 본론

2.1. COVID-19

현재까지 밝혀진 코로나바이러스는 7종으로 사람 및 동물에게 질병을 일으킨다. 이 중 4개의 종(사람 코로나바이러스인 229E, NL63, OC43, HKU1)은 상기도를 감염 시켜 상대적으로 가벼운 증상을 일으키지만, 나머지 3종(SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2)은 하기도를 감염시킴으로써 치명적인 폐렴을 일으킨다.

COVID-19의 원인 바이러스인 SARS-CoV-2는 베타코로나바이러스(betacoronavirus) 속에 속하며, 사람을 감염시키는 SARS-CoV 및 박쥐를 감염시키는 RaTG13과 유전자 유사성이 각각 79%, 98%에 달한다. 다른 호흡기 코로나바이러스와 마찬가지로 SARS-CoV-2는 호흡기 비말(respiratory droplets)을 통해 주로 전염되며, 아직까지 증명되지는 않았지만, 분변-경구 경로(fecal-oral transmission)를 통한 전염 가능성 또한 제기되고 있다. SARS-CoV-2의 평균 잠복기는 4-5일이며, 증상이 시작된 지 5-6일째 되는 날 숙주 세포 내에서 최고 수치에 도달하고, 감염자 중 97.5%가 11.5일 내에 이 바이러스에 의한 증상이 나타난다. COVID-19 환자는 일반적으로 열과 마른기침을 호소하며, 증상이 심한 경우에는 호흡 곤란, 근육통, 관절통, 두통, 어지럼증, 설사, 구토 등의 현상을 보인다. 이러한 증상이 8-9일 정도 지속되면 급성 호흡 곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome, ARDS)이 발생하며 ARDS가 악화되면 호흡부전(respiratory failure)으로 이어질 수 있다. 호흡부전으로 인한 COVID-19 사망자는 이 질병으로 인한 사망자의 70%를 차지한다.

2.2. SARS-CoV-2의 감염 기작

바이러스는 숙주 세포와의 결합을 통해 세포 내로 침투함으로써 질병을 유발한다. 선행 연구들로부터 SARS-CoV의 경우에 여러 세포(예: 기도의 상피세포(airway epithelial cells), 폐포 상피세포(alveolar epithelial cells), 혈관 내피 세포(vascular endothelial cells), 폐 내의 대식세포(macrophage)) 표면에 존재하는 안지오텐신-전환 효소 2 (angiotensin-converting enzyme 2, ACE2)에 결합하여, 숙주 세포 내로 침입한다는 결과가 보고된 바 있으며, SARS-CoV와 유사한 SARS-CoV2 또한 동일한 침입 수용체(entry receptor)를 가지고 있기에 이 효소에 결합하여 숙주 세포 내로 침투할 것으로 생각되고 있다.

숙주세포의 ACE2와 결합하는 바이러스의 부위는 바이러스 표면에 위치한 왕관 모양의 스파이크 단백질(Spike protein, S protein)로 이 단백질은 S1과 S2라는 두 개의 하위 단백질로 구성되어 있다. S1 단백질은 아미노-말단 영역(amino-terminal domain)과 수용체-결합 영역 (receptor-binding domain, RBD)로 이루어져 있으며, S2 단백질은 융합 펩티드 영역(fusion peptide region, FP region)과 헵타드 반복 영역들(heptad repeat regions: HR1, HR2)로 이루어져 있다. SARS-CoV-2의 RBD와 SARS-CoV의 RBD는 아미노산 서열이 72% 일치하며, 3차 구조가 상당히 유사하지만 컴퓨터 시뮬레이션과 실험들을 통해 SARS-CoV-2의 RBD가 SARS-CoV의 RBD에 비해 ACE2에 대한 결합력이 높은 것을 확인한 바가 있기에 SARS-CoV-2의 전염성이 SARS-CoV보다 더 강할 것으로 생각되고 있다. S1 단백질의 RBD가 ACE2와 결합하면 SARS-CoV-2 비리온(virion)은 내포작용 (endocytosis)을 통해 세포의 엔도솜(endosome) 내로 들어가며, 그 후 융합 펩티드가 노출되어 숙주 세포의 막으로 삽입되고, S2 단백질의 H1과 H2가 서로 닿는 형태로 바이러스 막에 융합하여 숙주 세포 밖으로 방출된다.

이와 같은 SARS-CoV-2의 침입은 숙주 세포의 ACE2 수용체 또는 TMPRSS2 (transmembrane serine protease 2)라는 단백질과 바이러스 간의 결합을 방해함으로써 막을 수 있다 (그림 1). 현재 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)과 골수섬유증(myelofibrosis)를 치료하는 목적으로 각각 사용 중인 바리시티닙(baricitinib)과 록소리티닙(ruxolitinib)은 ACE2에 대하여 결합력이 있는 것으로 알려져 있으며, 이 중에서 록소리티닙은 2020년 중으로 COVID-19 치료 목적으로 임상시험이 진행될 예정이다. TMPRSS2 억제제의 대표적인 예로는 나파모스타트 메실산염 메실산염(nafamostat mesylate)과 카모스타트 메실산염(camostat mesylate)이 있다. 이 두 물질은 본 리뷰가 작성된 시점을 기점으로 아직까지 임상시험이 진행된 바 없지만, 카모스타트 메실산염의 경우에는 실험을 통해 SARS-CoV-2가 폐 세포 내로 침투하는 것을 저하시키는 현상을 확인한 바 있기에 임상 시험에서도 동일한 효과를 가져다 줄 경우 COVID-19 치료제로 사용할 수 있을 것으로 생각되고 있다. COVID-19는 SARS-CoV-2와 숙주세포의 수용체의 결합을 방해하는 기작 외에도 과량의 수용성 형태의 ACE2를 체내에 전달함으로써 SARS-CoV-2의 감염을 저해할 수 있다. 이와 관련된 임상시험은 현재 아페이론(APEIRON)에서 개발한 “APN01”이라는 재조합된 ACE2를 사용하여 실험 중에 있다.
 

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그림 1. SARS-CoV-2에 대한 잠재적 치료법


2.3. SARS-CoV-2에 의한 숙주 세포 내 염증 반응

SARS-CoV-2와 같이 세포변성 효과(cytopatic effect)를 일으키는 바이러스들은 숙주 세포 내에서 자신의 유전 물질을 복제하는 과정 중에 세포/ 조직을 손상시키거나 사멸시킴으로써 폐 손상과 더불어 국소 면역 반응을 일으킨다. 예를 들면 SARS-CoV는 기도 상피 세포 내에서 파이롭토시스(pyroptosis)를 유발함으로써 염증 반응을 증가시킨다. 체내 IL-1B의 수치 증가 현상은 파이롭토시스의 발생으로 인해 일어나는 현상 중 하나로 이러한 현상은 SARS-CoV-2 감염자에게서도 동일하게 관찰된다. 그 외에도 SARS-CoV-2 감염자 체내에는 높은 수치의 염증 유발성 사이토카인, 케모카인(chemokine), IFNγ, MCP1, IP-10 등의 물질이 존재한다. 이와 같은 물질들은 일반적으로 혈액에서부터 감염 부위로 대식세포와 단핵구(monocyte)를 이동시킴으로써 T 세포와 B세포가 면역반응을 일으켜 바이러스들을 제거하지만, 종종 면역 기능의 장애로 인해 사이토카인 폭풍(cytokine storm)이 발생하여, 오히려 역으로 염증이 악화됨으로써 프로테아제(protease)와 활성산소의 생산이 활발해지면서 여러 기관(예: 심장, 간, 신장 등)에 손상을 입혀 장기부전을 초래하기도 한다 (그림 2). 예를 들어, 폐에서 이러한 현상이 일어나면 미만성 폐포 손상(diffuse alveolar damage)이 일어나 폐의 가스 교환 효율이 낮아지며, 그 결과 혈중 산소 농도가 낮아져 호흡곤란이 일어난다. 이와 같은 장기부전은 노인(60세 이상) 및 동반 질환을 가진 환자들에게서 주로 발견되며, 18세 이하의 연령집단에서는 발생률이 6% 이하로 낮지만, COVID-19 환자 중 상당수(28%)가 사이토카인 폭풍으로 인해 사망한다. 사이토카인 폭풍으로 사망한 환자 혈장(blood plasma) 내에는 비정상적인 수치의 IL-2, IL-7, IL-10, 과립구 집락자극 인자(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF), IP-10, MCP1, 대식세포 염증 단백질 1α (macrophage inflammatory protein 1α, MIP1α), 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor, TNF)가 존재하였으며, 사망자의 말초 혈액(peripheral blood)에 사이토카인 폭풍을 일으키는 물질들을 분비하는 CD14+CD16+ 염증성 단핵구가 높은 수치로 존재하는 것을 확인한 바 있다.
 

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그림 2. SARS-CoV-2 감염 시 체내에서 일어나는 반응


이와 같은 제어되지 않은 면역 반응에 의한 장기 손상을 막기 위해 여러 종류의 면역제 치료법들이 개발 중에 있으며, 기존에 존재하는 물질들을 사용함으로써 SARS-CoV-2에 미치는 영향에 대해 실험 중에 있다. 현재 실험 중인 물질들의 예로 코르티코스테로이드(corticosteroid), 토실리주맙(tocilizumab), 사리루맙(sarilumab), 짐실루맙(gimsilumab), 렌질루맙(lenzilumab), 나미루맙(namilumab), 탈리도마이드(thalidomide) 등이 있으며, 이 중 탈리도마이드는 COVID-19 환자에게 사용하였을 때, 긍정적인 효과를 보였다. 그 외에도 사이토소브(cytosorb)를 이용하여 다양한 종류의 사이토카인, DAMPs, PAMPs를 흡수함으로써 이 물질들의 순환 수치를 감소 시켜 COVID-19에 의한 면역반응을 완화시키는 실험이 진행 중에 있다. TNF-길항 물질, 하이드록시클로로퀸(hydroxychloroquine), 아지트로마이신(azithromycin) 등의 물질 또한 비정상적인 면역 반응을 조절하는 방법으로 제시되었지만, 아직까지 SARS-CoV 또는 COVID-19 환자에게 사용된 적 없다.
 

표 1. 2020년 3월을 기점으로 COVID-19를 치료하는 목적으로 승인 받은 임상 시험 목록.
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2.4. COVID-19에 대한 T 세포 면역 반응

SARS-CoV-2에 대한 T세포와 B 세포의 면역 반응은 증상이 발현된 지 1주일 후에 혈액에서 일어난다. CD8+ T 세포는 직접적으로 바이러스에 감염된 세포를 사멸시키는 반면 CD4+ T 세포는 CD8+ 세포와 B 세포의 분화에 작용하며, 사이토카인 생산에 영향을 줌으로써 면역 세포를 감염 부위로 이동시킨다. COVID-19 사망자 부검 결과 폐에 단핵세포(mononuclear cell)가 축적되어 있었으며, 말초 혈액에 존재하는 과민성 T 세포(hyperactive T cell)의 수치가 낮았다.

COVID-19 환자의 SARS-CoV-특이적 CD4+ T 세포는 IFNγ, TNF, IL-2 등의 물질을 생산함으로써 TH1 세포 반응과 세포 매개성 면역(cellular immunity)을 통해 감염에 대응한다. CD4+ T 세포가 없는 실험 쥐의 경우, SARS-CoV 제거율이 느렸으며, 폐에서 심각한 염증이 발생했기에 이 세포들은 SARS-CoV에 의한 감염을 막는데 있어서 중요하다고 생각되고 있다. 또한 SARS-CoV 펩티드(peptide)를 가진 수지상 세포(dendritic cell)를 사용하여 실험 쥐에게 면역력을 갖도록 하였을 때, 체내에 SARS-CoV-특이적 CD4+와 CD8+ 세포의 수치가 증가하였으며, 실험 쥐의 생존율 또한 증가하였다. 또한 SARS-CoV-특이적 CD4+와 CD8+ 세포를 실험 쥐에게 주사하였을 때, SARS-CoV에 대한 면역력이 증가하는 현상을 확인할 수 있었다. 코로나바이러스의 제거에 있어서 코로나바이러스-특이적인 T 세포의 역할이 중요함을 분명하나 SARS-CoV 백신 제작을 시도하던 과정 중에 TH2 세포에 의한 호산구 침윤(eosinophil infiltration) 현상을 보인 바가 있기에 최적화된 백신 개발을 위해 T 세포에 대한 추가적인 연구가 필요하다.

2.5. COVID-19에 대한 B 세포 면역 반응

COVID-19 환자의 B 세포 면역 반응은 증상이 발현된 지 약 1주일 후에 여포 보조 T 세포(follicular helper T cell) 면역 반응과 함께 일어난다. SARS-CoV 환자에게서 항체 중화 반응(neutralization)에 의한 회복 현상이 관찰됨에 따라 SARS-CoV의 경우에는 항체 중화 반응에 대하여 특별한 저항 기작을 가지고 있지 않은 것으로 생각되고 있다. SARS-CoV에 감염되면, 일반적으로 핵단백질체(nucleocapsid, N protein)에 대한 B 세포 면역 반응이 먼저 일어나며, S 단백질에 대한 면역 반응은 그 후(증상이 시작된 지 4-8일 내)에 일어난다. S 단백질에 대한 항체 중화 반응은 증상이 시작된 지 약 2주 정도 후에 시작되어 대부분의 환자들이 감염된 지 3주째에 중화 항체를 생산한다. SARS-CoV-2 감염자의 경우에는 앞서 언급하였듯이 숙주 세포 내 SARS-CoV-2의 최대 수치가 SARS-CoV에 비해 빠르게 도달하기 때문에 바이러스에 대한 항체 반응 또한 비교적 빨리 일어날 것으로 생각된다.

SARS-CoV에 대한 중화 항체는 S 단백질의 RBD를 타겟으로 한다. SARS-CoV에 작용하는 단일클론항체 중에 아주 소수의 항체만이 SARS-CoV-2에 작용하는데 이는 각 바이러스의 S 단백질을 구성하고 있는 아미노산의 차이로 인해 기인한 것으로 생각된다 (그림 3) . 예를 들어 ACE2와 결합하는 SARS-CoV의 S 단백질 부분(33개의 아미노산) 중 절반 이하(15/ 33) 만이 SARS-CoV-2에 보존되어 있다. 이와 같은 낮은 유사성에도 불구하고 SARS-CoV에 대해 생성된 실험 쥐의 항혈청은 SARS-CoV-2 가상 바이러스(pseudovirus)에 대해 효과를 보였기에 두 바이러스 간에 공통된 중화 에피토프(neutralizing epitope)가 존재할 것으로 생각되고 있다.

현재 COVID-19 환자를 치료하는 목적으로 다양한 방법들이 시도 중에 있다. COVID-19 환자의 회복기 혈청(convalescent serum)을 COVID-19 환자에게 사용하였을 때, 긍정적인 임상 효과를 보였으며, 현재 중국에서는 회복기 혈장(convalescent plasma)을 사용하여 COVID-19 환자들을 치료하고 있다. 그 외에도 파지 디스플레이 라이브러리(phage display library), 면역법(immunization), 혼성 세포(hybridoma) 분리 등의 기법들을 사용함으로써 SARS-CoV-2에 대한 단일클론항체 개발이 진행 중에 있다. 하지만 단일클론항체 사용으로 인한 잠재적인 부작용에 대해 주의가 필요하다. 예를 들어, 기존에 체내에 존재하는 항체에 의한 항체-의존성 향상(antibody-dependent enhancement)에 의해 감염 증상이 악화될 수 있으며, 동물 모델을 이용한 선행 연구에서 SARS-CoV의 S 단백질에 대해 생성된 중화 항체가 체내에 과다한 염증 반응을 일으킴으로써 심각한 폐 손상을 일으키는 결과가 보고된 바 있다. COVID-19 감염자 중 80%의 환자로부터 IgG 혈청 전환에 의해 ARDS이 발생하는 현상이 관찰되었다. 또한 SARS-CoV-2 사망자의 경우 SARS-CoV-2의 S 단백질에 대한 중화 항체가 생성되는데 평균 14.7일이 걸린 반면, SARS-CoV-2 완치자의 경우, 평균 중화 항체 생성일이 20일이었다. 이는 즉, SARS-CoV-2에 의한 감염 초기에 S 단백질에 대한 중화 항체를 생산한 환자들의 경우, 질병에 의한 사망률이 높음을 의미한다. 과거에 MERS 환자에게서도 질병의 정도가 심각할수록 체내 항체 수치가 높아지는 현상이 관찰된 바 있다. 하지만 2015년 국내 연구진은 이러한 현상이 항체 반응의 지연에 기인한다고 발표한 바 있다.

항체-바이러스 면역 복합체가 폐포 대식세포(alveolar macrophage)의 활성화된 Fc 수용체 (Fc receptor)에 결합하면 염증 유발성 인자들(예: IL-8, MCP1)이 생산되어 면역 반응이 활성화된다. 또한 이러한 면역 복합체는 보체계(complement system)를 활성화하여 과도한 염증 반응을 일으킬 수 있다. 따라서 바이러스 중화 기능은 보존되어 있으나 염증 유발성이 없는 치료용 항체를 개발하는 것이 중요하다.
 

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그림 3. SARS-CoV S 단백질 서열과 SARS-CoV-2 S 단백질 서열의 비교.
검은색은 보존된 아미노산을 의미하며, 색깔로 표시된 아미노산은 보존되지 않은 아미노산을 나타낸다.


3. 결론

본 리뷰에서는 SARS-CoV-2의 감염 및 COVID-19에 의한 발병 기작에 대해 다루었다. SARS-CoV-2에 의한 과도한 염증 반응의 조절은 체내에 존재하는 SARS-CoV-2를 제거하는 것만큼 중요하다. 현재 다른 질병의 치료 목적으로 사용되고 있는 치료제들과 더불어 다양한 치료법들이 SARS-CoV-2와 숙주세포 간의 결합을 방해하거나 SARS-CoV-2에 의한 비정상적인 면역 반응을 조절하는 목적으로 실험 중에 있다. SARS-CoV-2에 의한 비정상적인 면역 반응과 COVID-19의 심각성 정도 사이의 상관관계는 이 바이러스에 대한 백신을 개발하는데 있어서 중요한 지침이 될 것으로 생각되고 있다. 또한 SARS-CoV-2에 대한 숙주 세포의 면역 반응에 대한 연구와 COVID-19 환자 및 회복자 간의 결정요인에 대한 연구는 생체 지표(biomarker)를 규명하는데 있어 중요한 실마리를 제공할 것이다.

 

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최윤찬(2020). COVID-19의 3가지 측면: 면역반응, 염증반응, 치료제. BRIC View 2020-RX2. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3534 (Jun 18, 2020)
* 자료열람안내 본 내용은 BRIC에서 추가적인 검증과정을 거친 정보가 아님을 밝힙니다. 내용 중 잘못된 사실 전달 또는 오역 등이 있을 시 BRIC으로 연락(member@ibric.org) 바랍니다.
 
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