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T 세포 면역 관용에서의 림프절 기질 세포와 미세환경의 역할
T 세포 면역 관용에서의 림프절 기질 세포와 미세환경의 역할 저자 장나윤 (서울대학교 의과대학 미생물학교실)
등록일 2020.06.04
자료번호 BRIC VIEW 2020-R17
조회 1085  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
림프절은 면역과 관용의 중점에서 매우 중요한 역할을 한다. 이 조직은 림프절의 기질 세포에 의해 특수한 틈새 영역(niche)으로 구분이 되어 면역세포의 유입과 활성을 조절한다. 예를 들면, 기질 세포가 CCL19와 CCL21과 같은 사이토카인을 분비하여 림프절 내 미세환경을 형성하고 면역세포를 각 영역으로 유도한다. 뿐만 아니라, 국소 면역 자극에 따라, 림프절 기질 세포는 면역세포의 활성화를 다르게 조절한다. 이러한 림프절 내 기질 세포의 종류는 크게 세 가지로 나뉘는데, 섬유성 망막 세포(fibroblastic reticular cell, FRC), 림프내피세포(lymphatic endothelial cell, LEC), 혈액 내피 세포(blood endothelial cell, BEC)가 그것이다. 이 기질 세포들은 모두 T 세포의 항상성을 지지하고 조절하는 중요한 역할을 한다. 또한, CD4와 CD8 T 세포에 말초 조직 항원(peripheral tissue antigen)을 제시함으로써 면역 관용에 기여한다. 이 리뷰에서는 면역 관용을 중점으로 림프절 내 각 기질 세포의 역할을 다룬다. 또한, 생명공학 재료의 최근 발전과 더불어 기질 세포를 활용, 조절하는 방법을 논의한다. 이렇듯 림프절의 구조와 다양한 기질 세포가 면역학적 신호를 통합하고 면역반응을 형성하는 방법, T 세포 관용을 유도하는 치료법에 대한 연구 및 이해를 통해, 자가면역질환과 장기이식 거부반응을 치료하는 데 큰 도움이 될 것이다.
키워드: anergy, autoimmune disease, autoimmunity, lymph nodes, suppression, T cell, tolerance, transplantation
분야: Cancer Biology/Oncology, Immunology

본 자료는 Role of lymph node stroma and microenvironment in T cell tolerance, Immunological Reviews. 2019; 292:9-23 의 논문을 한글로 변역, 요약한 자료입니다.

목 차

1. 서론
2. 림프절 기질 세포
  2.1. FRC (Fibroblastic reticular cell)
  2.2. FRC의 림프절 구조와 구획화 지원
  2.3. FRC의 림프절 내 림프구 항상성 조절
  2.4. FRC와 면역
  2.5. FRC와 면역 관용
  2.6. LEC (Lymphatic endothelial cell)
  2.7. LEC의 T 세포 이동 조절
  2.8. LEC와 면역 관용
  2.9. BEC (Blood endothelial cell)
  2.10. BEC와 면역 관용
  2.11. 림프절의 미세환경: 기질 섬유와 도관(conduit)
  2.12. 생명공학을 통한 T 세포 면역 관용 유도
  2.13. 임상적 상관관계
  2.14. Tertiary Lymphoid Organs (TLOs)
3. 결론


1. 서론

림프절은 항원에 노출된 후, 강력한 면역반응을 조정한다. 또한 지속된 면역반응을 원상태로 되돌리기 위해서도 림프절은 중요한 역할을 한다. 다양한 면역반응의 진화에 따라, 림프절도 그에 걸맞는 역할들을 해온 것이다. 림프절 내 고도로 전문화된 기질 네트워크를 통해 각 세포의 영역이 구분되어 T 세포, B 세포, 수지상세포(Dendritic cell, DC) 및 대식세포(Macrophage)와 같은 면역세포의 이동과 상호작용이 이루어진다. 이를테면, naive T 세포는 혈액을 돌다가 고내피 세정맥 (high endothelial venules, HEV)를 통해 림프절로 흘러 들어가 부피질(paracortex)의 T 세포 영역에 머무르게 된다. 여기서 T 세포는 항원을 만나게 되거나 새로운 항원을 만나지 못하면 다시 날림프관(efferent lymph vessel)을 통해 림프절 밖으로 이동한다. 항원과 항원제시세포(Antigen presenting cell, APC) 또한 이곳에서 미경험(naïve) 면역세포와 상호작용하여 면역반응을 일으키게 된다. 다른 백혈구 역시 림프절에서 각 구역으로 기질 네트워크를 통해 이동하고 상호작용을 하게 된다.

림프절은 면역 관용의 조정에서도 중심부 역할을 한다. 림프절의 기질 세포가 CCL19 및 CCL21 케모카인 구배를 형성하여 naive T 세포를 HEV를 통해 림프절 안으로 유입한다. 림프절에 도달한 naive T 세포는 다양한 면역세포 및 기질 세포와의 상호작용을 통해 면역반응을 일으킬지 면역 관용이 될지 그 운명이 결정된다. 몇 가지 예로, 미성숙 수지상세포(immature DC, iDC)는 major histocompatibility complex (MHC) I과 II 같은 공동자극분자(costimulatory molecule)과 염증성(pro-inflammatory) 사이토카인의 발현이 적다. 이러한 iDC는 효과(effector) T 세포의 기능을 저하시키고 말초 조절 T 세포(regulatory T cell, Treg)의 분화를 일으킨다. 종양 주변의 림프절은 종양 지배적인 면역 관용의 상태이며 induced Treg (iTreg)이 생성되어 종양 특이적 T 세포의 유입이 억제된다. 또 다른 예로, 흉선에서 생성된 natural Treg (nTreg)은 림프절로 이동하여 면역억제 메커니즘을 일으키기도 한다. FRC는 말초 조직 항원(peripheral tissue antigen, PTA)을 발현하여 T 세포의 관용을 유지시킨다. 이어 PTA와 결합한 CD8 T 세포는 세포사멸(apoptosis)이, CD4 T 세포는 무반응(anergy)상태가 된다. LEC 또한 PTA 발현을 하고, 공동자극분자의 발현이 적다. LEC에 발현된 PTA와 결합한 자가 반응성 T 세포는 PD-1: PD-L1 경로를 통해 세포사멸한다. 이와 같이, 적응면역세포, 선천면역세포와 림프절 기질 세포의 상호작용은 말초 T 세포의 면역 관용을 유도하는 미세환경을 이루는 것이다.

림프절 구조의 변화는 면역반응에 이상을 일으킬 수 있다. 만성감염에 의한 염증 등 반복적인 림프절 손상은 림프절 구조의 영구적인 변화를 초래할 수 있다. 반복된 허혈성 재관류 손상(IRI)은 손상 초기부터 신장 주변 림프절(Kidney draining LN, KLN)의 장기적인 구조변화를 일으킨다. 림프절의 T와 B 세포 구역의 구분이 사라지며, FRC의 분화가 감소되고, type I 콜라겐, 파이브로넥틴, α smooth muscle actin 등이 축적되어 섬유증(fibrosis)이 생긴다. 또한 인간면역결핍바이러스(HIV)에 의한 만성감염은 림프절의 FRC의 감소, FRC가 분비하는 IL-7와 T 세포 생존인자의 고갈로 인해 T 세포가 소진되어 T 세포가 멸살 된다. 이와 같이 림프절 섬유증이 생겨 T 세포의 항상성을 유지하지 못한다면, 면역 조절을 지속적으로 방해하고, 효과적인 면역반응을 일으킬 수 없게 된다. 그렇기 때문에 반복적인 감염으로 인한 림프절 손상은 백신의 효과를 저해할 수 있다. 예를 들어, 만성감염을 가진 사람들은 소아마비, 콜레라, 로타바이러스 백신에 대한 중화 항체반응에 장애가 있었다. 우간다의 HIV 음성 코호트의 림프절은 T 세포 구역에 섬유증이 증가되어 있었고, FRC의 고갈과 더불어 1차 및 2차 B 세포 모낭(follicle)의 수가 감소되어 있었다. 이들에게 황열병 백신을 접종하였을 때 백신 효과가 현저히 낮아져 있는 것을 확인하였다.

2. 림프절 기질 세포

2.1. FRC (Fibroblastic reticular cell)

림프절은 T 세포가 수지상세포를 접하는 핵심 장소이다. 항원에 대한 면역반응을 일으키기 위해 FRC, BEC 및 LEC를 포함한 림프절 기질 세포는 T 세포와 B 세포 활성화를 지원하는 특별한 niche를 형성한다. FRC는 lymphotoxin β-수용체(LTβR) 의존적인 방법으로 림프 조직 세포로부터 만들어지며, podoplanin (gp38)과 라미닌(laminin), ER-TR7, 콜라겐과 같은 세포외 기질(Extracellular matrix, ECM) 단백질을 발현하는 것이 특징이다. FRC는 림프절 속 3차원 구조를 형성하고 T 세포의 이동, 생존, 활성화와 기능 등에 관여하여 그에 따른 면역반응을 조절한다. FRC를 포함한 림프절 기질 세포의 표지 마커가 표 1에 정리되었다. 이 외에도, 최근 Malhotra와 동료들은 림프절 Single-cell RNA 시퀀싱을 통해 FRC, BEC, LEC을 포함한 9개의 림프절 기질 세포들을 새로이 정의한 바 있다.
 

표 1. 마우스 림프절 기질 세포의 대표 표지 마커.
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2.2. FRC의 림프절 구조와 구획화 지원

FRC는 림프절 T 세포 피질 영역(cortex), 수질 영역(medulla) 및 B 세포 marginal 영역에 광범위하게 분포하여 다양한 림프구와 사이토카인과 케모카인(IL‐7, IL‐33, CXCL2, CXCL9, CXCL10, CXCL13, CCL19, CCL21)을 통해 상호작용을 한다. 한 예로, 염증 상황에서 CD21+ FRC는 CXCL13+ FRC로 변환되어 CXCR5+ B 세포를 T 세포 영역으로 유도하여 새로운 모낭의 경계를 형성한다. 이는 FRC가 림프절 구획화를 위한 조직체(organizer) 역할을 한다는 것을 나타낸다.

또한 FRC는 HEV의 세포 접합부(cell-cell junction)를 유지하기 위한 필수 구성 요소다. FRC 표면 단백질 gp38은 CLEC‐2를 활성화하고 이후 sphingosine-1-phosphate (S1P) 생성을 유도한다. S1P는 HEV에서 VE-Cadherin이 형성한 세포 접합부에 매우 중요하며, 이는 FRC가 내피세포와의 상호작용을 통해 림프절 구조를 조정함을 나타낸다. 따라서 FRC는 림프절 미세 환경을 위한 기능적 조직체로서, 사이토카인과 케모카인 분비와 다른 기질 세포와의 상호작용을 통해 림프절 구획화를 유지하는 데에 중추적 역할을 한다.

2.3. FRC의 림프절 내 림프구 항상성 조절

FRC는 림프절에서 림프구 항상성 조절에도 기여한다. 림프절의 FRC 네트워크를 통해 T 세포가 림프절에 진입한 후 부피질로 이동되며, T 세포 구역의 FRC는 IL‐7, IL‐15, CCL19를 생산하여 naïve CD4와 CD8 T 세포 또는 기억 전구세포(memory precursor cell)의 항상성을 지원한다. 또한, FRC는 B 세포 구역에서 CXCL13과 B 세포 활성인자를 분비하여 B 세포의 생존을 지원한다. 에볼라, 라싸, 마르부르크 바이러스 등 다양한 병원체가 FRC 고갈을 일으키면 이러한 항상성이 깨져 naïve T 세포와 수지상세포의 수가 감소하고 T 세포의 이동과 생존이 저해되며 항원 특이적 T 세포 활성화 감소가 발생한다. 반대로, SIV에 감염된 원숭이에 FRC 네트워크를 보존하면 림프절의 CD4 T 세포가 정상화된다. 또한 in vitro서 배양된 FRC를 마우스 패혈증에 대한 항염증 치료제로 성공적으로 사용된 바 있다. IRI 모델에서 FRC의 노화, 신장 손상, KLN 섬유증 등이 관찰되는데, 건강한 FRC를 투여해줌으로써 상황이 역전될 수 있다. 이러한 결과들은 FRC가 효과적인 T 세포 반응을 유도하기 위한 유망한 타겟이 될 수 있음을 보여준다.

2.4. FRC와 면역

FRC는 적응면역반응의 활성화에 매우 중요하다. FRC가 발현하는 막단백질인 lymphotox-in-β 수용체(LTβR)의 작용이 이 과정의 핵심이다. 면역반응의 초기 단계에서 FRC는 LTβR 의존적인 증식을 하게 되는데, 이는 림프절의 크기 확장으로 이어져 림프구와 APC의 유입을 가능하게 한다. 이는 FRC가 분비하는 VEGF로 인한 혈관 및 림프관의 증대와도 관련이 있다. Katakai 외 연구진은 in vitro 에서 림프절 기질 세포가 LTβR 신호를 통해 ECM 형성을 유도하고, in vivo에서는 crescentic glomerulonephritis 초기 단계의 KLN에서 같은 현상이 일어남을 관찰하였다. 흥미롭게도, KLN 내 HEV의 팽창 또한 LTβR에 의존하는 것으로 보이며, FRC가 생성하는 ECM 섬유에 의해 더 강화되는 것이 확인되었다. 또한, FRC의 CCL19와 CCL21 생산이 증가되며 이는 CD4 effector 세포, memory T 세포 및 Th17 세포의 증가와 관계가 있었다.

FRC가 적응면역뿐만 아니라 선천면역에서도 중요하게 기여한다는 증거가 최근 많이 발견되고 있다. FRC는 TLR7과 같은 패턴 인식 수용체(pattern recognition receptor, PRR)의 표현을 통해 바이러스의 존재를 직접적으로 인식 가능하며, 세포 내 바이러스 RNA로 인한 TNF, CCL2 및 IL‐6 등의 염증성 사이토카인을 분비한다. 또한 헤르페스 바이러스-1(HSV‐1) 감염은 FRC에서 type 1 인터페론(IFN) 경로의 활성화와 관련이 있음이 보고되었다.

FRC의 면역억제 능력은 면역반응의 말기에 특히 중요하다. 이 단계에서 림프절은 다시 원래의 크기와 구조로 돌아와 면역학적 항상성을 유지하고 지속적인 염증반응을 방지할 수 있게 된다. 최근 연구에서, FRC가 LTβR 신호를 통해 항염증 표현형(anti-inflammatory phenotype)으로 전환됨을 발견하였다. 마우스 IRI 모델에서 LTβR와 그 리간드인 LTα1β2와 LIGHT의 결합을 억제하는 LTβR-Ig를 지속적으로 처리하였더니, 림프절의 섬유증과 크게 관련이 있었다. 뿐만 아니라, LTβR-Ig가 처리된 그룹은 동형(isotype) 컨트롤 그룹과 비교하여 더 심각한 신장 손상을 입었다. 이는, 림프절 섬유증과 그 주변 장기의 만성 염증이 크게 관련이 있으며, 초기의 염증반응이 사라진 지 오랜 후에도 면역학적 크로스토크(crosstalk)가 이 두 조직 사이에 남아 있음을 암시한다.

지속된 염증반응은 림프절의 섬유증을 일으키고 림프절 구조의 항상성을 깨뜨릴 수 있다. 최근 연구에서 마우스 IRI 모델의 KLN의 ECM 섬유가 두꺼워져 있었고 FRC가 노화(senescent)된다는 것을 밝혀냈다. 또한, HEV의 lumen은 이러한 림프절에서 찾아볼 수 없었다. 이 외에도, 림프절 섬유증은 HIV와 SIV 감염 그리고 림프절의 지속적인 활성화 모델에서도 발견할 수 있다. HIV에 의한 감염 직후, 콜라겐과 피브로넥틴(fibronectin) 섬유가 림프절의 T 세포 구역을 시작으로 점차 다른 구역까지 축적되며, 만성감염으로 이어지면, 림프절은 광범위한 손상이 생기게 된다. 또한, SIV에 대한 면역반응의 초기 단계에서 Treg 세포가 분비하는 TGF-β가 FRC에 작용하여 콜라겐 타입 I의 생성을 주도하는 것으로 보인다. 이렇게 감염 후 림프절의 실질(parenchyma)이 ECM 섬유로 대체되면, 림프절 내의 T 세포와 말초 CD4 T 세포 수가 감소하는 경향이 있었다. 이는 에이즈 환자의 항레트로바이러스 치료에 대한 저항성을 설명할 수 있다. 또한, 노화 및 루프스와 같은 자가면역질환도 림프절 구조의 파괴와 관련이 있다. 실제로 인체 부검 표본에서 얻은 얕은 살굴 림프절(inguinal lymph node)을 연구해보면, 연령에 따라 림프절의 HEV 수와 림프구 수가 감소하며, 섬유증과 지방 분해의 비율이 증가함을 보였다.

2.5. FRC와 면역 관용

자가면역질환 예방을 위해서는 자가항원에 대한 면역 관용이 필요하다. FRC는 MHC I과 MHC II를 통해 PTA를 제시하여 CD8 또는 CD4 T 세포의 항원 특이적 관용을 유도한다. MHC I 항원 제시는 CD8 T 세포의 세포사멸을 유도하며, MHC II 항원 제시는 CD4 T 세포를 무반응상태로 만든다. 뿐만 아니라, PTA를 직접적으로 제시하는 것 외에도 FRC는 수지상세포로부터 펩타이드-MHC II 복합체를 얻어 CD4 T 세포에 제공하여 세포 확산을 제한한다. FRC는 멜라닌세포(melanocyte) 분화 항원, 프로인슐린 2, Gad67 그리고 잘린 OVA(truncated OVA) 포함한 다른 PTA를 독점적으로 제시하여 흉선의 음성 선택(negative selection)에서 미처 제거되지 못한 자가 반응성 T 세포를 억제한다.

FRC는 항원 독립적으로도 면역억제와 관용에 기여한다. 정상 상태(steady-state)에서, FRC는 산화질소 합성 효소 2(NOS2)와 산화질소(NO)의 발현을 통해 CD4+CD25- T 세포를 Treg 세포로 전환시켜 T 세포 증식을 억제한다. FRC는 만성 림프구 맥락막염(chronic lymphocytic choriomeningitis virus infection)과 같은 염증 상황에서도 PD‐1/ PD‐L1 신호를 통해 CD8 T 세포 반응을 억제할 수 있다. FRC에 바이러스 dsRNA의 유사형인 poly I:C를 처리하면 TLR3 신호를 통해 MHC I 및 PD‐L1 발현을 높일 수 있다. 반대로 PD‐1/PD‐L1을 차단하면 FRC에 의한 면역 관용이 깨진다. 활성화된 CD4 T 세포는 CD40-CD40L를 통해 FRC의 염증성 사이토카인과 케모카인의 (CXCL2, CXCL9, CXCL10, CCL21 등) 분비를 증가시킬 수 있다. 따라서 Anti-CD40L를 처리하면, 활성화된-CD4 T 세포와 FRC 사이의 통신을 차단하고, 마우스 심장 이식 후 면역 관용을 유도할 수 있다. 반대로 LTβR 신호는 FRC 항상성을 조절하며 이를 차단하면, FRC의 염증성 사이토카인 발현이 증가되어 염증 유발로 인한 동종이식 거부반응이 일어날 수 있다. 사람의 림프절 FRC는 indolamine-2,3-dioxygenase, adenosine 2A 수용체, prostaglandin E2 및 growth factor β의 분비를 통해 naïve T 세포 확산 및 분화를 억제한다. 장관막림프절 (mesenteric LN, mLN)의 FRC는 말초림프절(peripheral LN, pLN)의 FRC보다 면역 억제성 표현형을 띄며, mLN의 FRC는 TGFβ를 운반하는 microvesicles을 방출하여 Treg를 유도하는 능력이 pLN보다 뛰어나다. 이는 mLN의 FRC가 지속적인 음식 섭취로 인한 새로운 항원의 유입과 박테리아에 대한 장내 내성에 기여함을 나타내고, 림프절의 위치에 따라 림프절 FRC의 면역억제 능력이 다름을 보여준다. 앞서 다룬 바와 같이, KLN의 FRC는 IRI에서 ECM 섬유 증착 증가, HEV 증식, 림프관 확장 및 염증성 T 세포의 확산을 통해 염증반응에 기여한다. FRC을 제거하거나, 항 gp38 항체 투여로 이러한 FRC 염증반응으로 인한 신장 손상을 감소시킬 수 있다.

이를 종합해보면 FRC는 구조적이고 다기능적인 기질 세포다. 그들은 림프절 속 네트워크를 공급하고, 다른 세포와 상호작용하며, 림프구의 생존, 이동, 분화를 유지하는 사이토카인과 케모카인을 분비함으로써 림프절 구조적 항산성에 기여한다. FRC는 T 세포 반응을 제한하는 억제 분자와 PTA를 발현함으로써 면역 관용에 필수적으로 기여한다 (그림 1). 앞서 다룬 임상결과는 FRC를 T 세포 반응을 조절할 수 있는 치료 후보 대상으로 특정하고 있다. 앞으로 보다 구체적인 FRC의 타겟을 식별하고, FRC 프로필을 조절할 수 있는 시약을 개발하여, 면역반응을 억제하기 위한 추가 조사가 필요하다.
 

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그림 1. 림프절 FRC의 기능에 대한 모식도.


2.6. LEC (Lymphatic endothelial cell)

림프절은 들림프관과 날림프관을 통해 말초조직과 연결되어 있다. 들림프관은 말초조직에서 유체, 용질, 항원, 병원균, 세포를 제거하고 림프절과 중추 림프 기관(central lymphoid organs)으로 운반한다. 날림프관은 유체와 세포를 림프절에서 혈액순환계로 운반한다. 림프관은 단일층의 LEC로 정렬되어 있으며, 기저막이 없거나 최소한으로 존재한다. 들림프관 또한 LEC들로 정렬되어 있고, 림프절의 피막밑굴(subcapsular sinus)로 합쳐진다. 이 LEC 세포정렬은 겉질굴(cortical sinus)과 속질굴(medullary sinus)로 이어져 결국 날림프관과 병합된다.

배아 형성 시, LEC는 Wnt5b 의존적인 방식으로 특수한 혈관 모세포(angioblast)로 발달한다. 그 후, Prox‐1이 LEC 분화에 특수인자 역할을 하며 LEC 발달 후에도 그 형질을 유지하게 한다. 유전자 발현 프로파일링을 통해 들림프관과 날림프관의 LEC의 이질성과 다른 표지 마커의 발현을 밝혀냈다. 림프절 내에서도 LEC의 조직 내 위치에 따라 각기 다양한 분자를 발현하며 이는 LEC의 표현형과 기능에 따라 변화한다 (표 2). 휴지기(resting)와 염증 상태의 림프절의 LEC 전사체 분석을 진행해보니, 선천면역과 적응면역반응에 관련된 케모카인과 분자에 대한 유전자 발현이 염증 상태의 림프절 LEC에서 훨씬 증가함을 확인할 수 있었다. 이는 LEC가 림프관 형성이나 유체 및 세포의 운반뿐만 아니라 면역반응의 “능동적인 참여자”라는 것을 보여준다.

LEC와 림프계는 종종 구조적인 요소로만 여겨져 왔다. 사이질액(interstitial fluid)과 그 내용물의 흐름에만 수동적으로 이용된다고 알려졌었다. 그러나 LEC는 현재 선천면역과 적응면역을 형성하기 위해 능동적으로 세포의 운반과 상호작용을 조절하는 것으로 밝혀지고 있다. LEC는 FRC와 함께 T 세포와 수지상세포를 끌어당기는 CCL21과 같은 사이토카인과 케모카인을 발현하여 림프절을 구획화하고 niche를 형성한다. 또한 ICAM-1과 semaphorin-3A와 같은 세포부착인자를 발현하여 림프구의 이행(transmigration)과 림프절 내 이동을 촉진한다. 따라서, LEC는 항상성과 염증반응 중에 유체와 세포 이동의 문지기로서 역할을 한다고 할 수 있다.
 

표2. 림프절의 다양한 LEC의 특징.
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2.7. LEC의 T 세포 이동 조절

LEC는 CCL19과 CCL21의 발현량을 조절하여 수지상세포와 naïve, regulatory, memory T 세포의 림프절로의 유입을 조정한다. 항상성 중에는 CCL19와 CCL21을 낮은 수준으로 발현하고, 염증 상태 중에는 CCL19과 CCL21의 발현량을 증가 시켜 CCR7+ T 세포와 수지상세포를 조직에서 림프절로 유입 시켜 서로 상호작용할 수 있게 한다. CCR7 리간드인 CCL19와 CCL21이 없는 형질전환 마우스에서는 이러한 이동이 이루어지지 않아 T 세포와 수지상세포가 림프절 안으로 정확히 귀소되지 못한다. 이어 림프절 내 말초 관용(peripheral tolerance)이 이루어지지 못해, 자가면역(autoimmunity)을 초래한다.

또한, LEC는 S1P 발현을 통해 림프절에서 조직으로의 T 세포 유출과 naïve T 세포의 생존을 조정하는 역할을 한다. LEC의 스핑고신 키나아제(sphingosine kinases)가 없는 마우스에서는 림프절로부터의 림프구 이동은 차단된다.

2.8. LEC와 면역 관용

흉선의 중추 관용 메커니즘이 모든 자가 반응성 세포를 제거하지는 못한다. 미처 제거되지 못한 자가 반응성 T 세포는 말초 관용을 담당하는 림프절에서 제거되거나, 무반응 상태 또는 Treg 세포로의 분화가 유도된다. 흉선의 중추 관용은 흉선의 속질상피세포와 수지상세포가 자가항원을 발현하며 이루어진다. 말초관용에서는 수지상세포만이 관용을 유도하는 것으로 여겨졌지만, 현재 LEC를 포함한 몇 가지 다른 세포들 또한 PTA를 표현하여 면역 관용에 기여하는 것으로 밝혀졌다.

PTA의 발현은 다양한 전사 인자에 의해 조절되며, 그중 가장 중요한 것은 Aire와 Fez family zinc finger 단백질 2(FEZF2)이다. 그러나 LEC는 PTA를 Aire 독립적인 방식으로 표현하기도 한다. 한 예로, LEC는 췌장 자가항원인 Ppy를 “Deaf1”이라는 전사 인자 의존적으로 표현한다. 이 외의 LEC가 다른 PTA의 표현을 제어하는 방법과 그에 필요한 인자들을 알아내기 위해서는 추가 연구가 필요하다.

LEC는 MHC I를 통해 PTA를 제시하고 이를 인식하는 CD8 T 세포를 제거한다. 멜라닌세포의 분화 항원인 tyrosinase는 멜라닌세포뿐만 아니라 흑생종에서도 발현된다. 흉선이나 수지상세포가 tyrosinase를 자가항원으로 제시하지 않지만, LEC가 tyrosinase를 전사하고 MHCI에 제시하여 tyrosinase 자가 반응성 CD8 T 세포를 제거한다. CD8 T 세포 관용에 있어 PD-1/PD-L1의 중요성을 tOVA를 자가항원으로 발현하는 iFABP-tOVA 형질전환 마우스에서 연구된 바 있다. 림프절 속질굴의 LEC가 PD-L1 발현이 가장 높으며, LEC에 의해 tOVA가 CD8 T 세포에 제시되면 CD8 T 세포의 PD-1 발현이 매우 높아지고, CD25 상향 발현을 방지하며, CD8 T 세포는 세포 사멸한다. PD-L1 발현을 없앤 방사선 저항성의 비조혈모세포 또는 방사선에 민감한 조혈모세포를 가진 키메라 마우스에 tyrosinase 특이적인 CD8 T 세포를 입양 전달(adoptive transfer)하는 실험을 했더니, CD8 T 세포 사멸은 비조혈모 세포가 PD-L1을 발현하는 경우에만 이루어졌다. 반대로 tyrosinase를 제시하는 LEC에 PD‐L1 발현을 없애면 자가면역성 백반증(vitiligo)을 일으켰다. 뿐만 아니라, 림프절 LEC의 PD‐L1 발현은 종양의 내성에 큰 역할을 한다. LEC의 PD‐L1 발현은 LTβR에 의해 조절된다. 또한, LEC는 백신 면역이나 바이러스 감염 후에 외부 항원을 찾아 보관하고, 그 항원을 직접적으로 혹은 사멸 후에 간접적으로 이동성 수지상세포(migratory DC)로 옮긴다. 염증이 없는 경우, LEC는 자신이 보관한 항원을 CD8 T 세포에 직접 제시하여 제거를 유도한다. 따라서, LEC는 MHC I에 PTA 제시하고, 수지상세포로 항원을 옮기며, PD‐1/ PD-L1을 통한 T 세포 제거를 통해 CD8 T 세포 면역 관용을 유도한다.

LEC 의 MHC II를 이용한 PTA 제시는 아직 완전히 밝혀지지 않았다. LEC는 염증반응 중 MHC II 발현이 증가된다. 그러나, 이 MHC II는 펩타이드 제시에 필요한 H2-M 분자가 없기 때문에 실질적인 기능을 하는지는 아직 논란의 여지가 있다. 다른 연구에서는 LEC에 의한 PTA 제시가 말초 iTreg 세포의 유지에 기여하고 이러한 항원 특이적 Treg 세포가 CD4 T 세포 면역 관용을 유도한다는 가설을 제시하였다. LEC의 MHC II 기능은 불확실하지만, Dubrot과 동료들은 LEC가 수지상세포로부터 42개의 MHC II 분자를 획득한 것을 입증했다. 수지상세포는 세포 접촉을 통해 직접적으로 항원과 MHC II 복합체를 LEC로 전달하거나, 엑소좀을 통하여 전달할 수 있었다. LEC는 이렇게 얻은 복합체를 CD4 T 세포에 제시하여, CD4 T 세포가 기능적 무반응 혹은 제거되는 것으로 이어졌다.

LEC는 LTβR 의존적인 방식으로 Treg 세포를 들림프관을 통해 림프절로 유입시키는데, 이는 다른 T 세포나 백혈구는 전혀 가지고 있지 않은 성질이다. LEC와 Treg 세포의 이러한 결합은 이종 장기이식에서 Treg 세포의 기능과 안정성을 위해 매우 중요하다. LEC는 LTβR를 통해 NFκB 신호를 조절하여 면역억제 또는 Treg 세포의 이동 및 기능을 조절할 수 있다. 위에서 언급한 바와 같이, 항상성 상태에서 LEC의 CCL21의 발현은 자가 관용의 유지에 중요하다. 따라서, LEC의 Treg 세포와 T 세포의 이동 조절은 면역 관용 메커니즘에서 매우 중요하다.

전반적으로, LEC는 다양한 방법으로 면역반응을 조절한다. LEC는 유지 및 출구 신호를 통해 항원, 수지상세포, Treg 및 T 세포를 림프관을 통해 림프절과 조직 사이의 이동을 조절하고, PTA와 외부 항원을 T 세포에 제시한다 (그림 2). LEC의 PTA 발현을 규제하는 전사 요인에 대한 자세한 이해, CD8 및 CD4 세포에 대한 PTA 제시 메커니즘, LEC가 T 세포를 규제하는 메커니즘 그리고 Treg 세포의 림프절로의 이동은 추가적인 연구가 필요하다.
 

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그림 2. LEC의 T 세포 면역 관용 유도 메커니즘.


2.9. BEC (Blood endothelial cell)

BEC 또한 면역 관용을 유도하는 림프절의 기질 세포다. HEV는 특수한 BEC로서 림프조직에만 존재하는 모세정맥이다. BEC는 L-selectin (CD62L)의 리간드인 PNAd와 MAdCAM-1을 발현하는 것이 특징이다.

HEV는 다른 평평한 내피세포와는 다르게 정육면체 모양의 독특한 외관을 가지고 있다. HEV의 내강으로는 라미닌과 같은 기저막(basement membrane) 기질 섬유를 포함하고, 바깥으로는 FRC 네트워크가 이 혈관을 감싸고 있다. 항상성 상황에서 HEV는 세포 유입을 제어하여 림프절의 적정 림프구의 양을 유지하게 한다. HEV는 주머니의 형태로 혈관외유출(extravasation)된 림프구들을 보관하여, 궁극적으로 날림프관을 통한 림프구 유출 속도에 비례하여 림프구 유입량을 조절한다. 면역 관용에 있어 BEC와 HEV의 다양한 역할을 하며 몇 가지 메커니즘이 제시되었다.

2.10. BEC와 면역 관용

HEV 수식은 면역과 관용에 있어 매우 중요하다. HEV의 구조 변화 중 주목할 만한 것은 면역억제 상황에서, HEV의 내부를 감싸는 ERTR-7 섬유의 복잡성이 증가하고, Treg 세포가 HEV와 cortical ridge (CR) 주변으로 몰려온다. HEV 수량의 증가는 염증 신호의 전파와 관련이 있으며, HEV를 둘러싼 기질 구조의 변화는 면역 관용을 유도한다.

APC와 T 세포 사이의 CD40-CD40L 결합은 활성화 연쇄반응으로 이어진다. 이러한 상호작용의 결과로 다양한 세포부착분자와 공동자극분자의 발현 증가 및 염증성 사이토카인의 생산 증가 등 T 세포를 활성화 시켜 면역반응을 일으킨다. 항 CD40L 항체를 처리하면 이러한 염증반응을 없애고 면역 관용을 유도할 수 있다. 이때, HEV를 통한 림프구 이동 패턴의 변화가 관찰되었는데, HEV의 CCL21 발현이 증가되고 이어 관용을 유도하는 형질세포형 수지상세포(plasmacytoid DC, pDC)의 림프절 유입을 촉진시켰다. 이종 장기이식에서 pDC는 림프절로 이동하여 이종 항원을 인지하고 T 세포 구역으로 CCR7/ CCL21 의존적인 방식으로 이동하여 iTreg 세포의 생산을 유도한다. 뿐만 아니라, 항체를 처리하여 CD40 신호를 막으면 항원 특이적 T 세포가 오랫동안 HEV 주변에서 머무르며 림프절 밖으로 이동하지 않는 경향을 나타낸다. CCR7을 가지고 있지 않은 마우스는 CD40L 항체를 처리하여도 iTreg이 생성되지 않으며 이종 장기이식을 하면 급속한 이식거부반응이 일어난다. 이렇듯 면역 관용을 유도하게 되면, 림프절의 구조와 림프구 분산 패턴에 변화가 생기고 궁극적으로 T 세포의 면역 관용으로 이어진다.

HEV의 FasL 발현 또한 면역 관용의 또 다른 메커니즘이다. 활성화된 T 세포가 HEV를 통해 림프절 안으로 유입될 때, HEV의 안쪽에 발현되는 FasL와 T 세포가 발현하는 Fas 분자의 결합으로 T 세포는 세포 사멸한다.

2.11. 림프절의 미세환경: 기질 섬유와 도관(conduit)

림프절 부피질의 콜라겐 섬유와 FRC는 얇은 마이크로 채널로 이루어진 도관(conduit) 네트워크를 이룬다. 이 네트워크는 피막밑굴과 HEV를 연결하고, 수용성 항원, 케모카인, 사이토카인 등 70 kDa 이하의 작은 분자가 부피질로 전달될 수 있게 한다 (그림 2). 지카 바이러스와 같은 대형 바이러스도 이 도관을 통해 림프절 부피질에 도달하여 수지상세포와 CD8 T 세포를 활성화시킨다. 라미닌, ER-TR7, 콜라겐이 도관의 주 구성 요소이며 도관 밖에는 FRC가 감싸고 있다. 도관 안 중심에는 라미닌 α4β1γ1 (411), 라미닌 α5β1γ1 (511), 콜라겐 타입 IV과 파이브로넥틴이 풍부하다. ER-TR7은 도관의 중심과 기저막 사이에 위치한다. 이 외에도, 데스민, nidogen, perlecan과 같은 다른 요소들도 림프절의 골격과 도관 네트워크를 구성한다. 이러한 것들은 면역억제와 관용의 맥락에서 구체적으로 연구되지는 않았지만, 림프절의 구조와 항상성을 유지하는 데 필수적이기 때문에 면역학적 규제에 기여할 가능성이 높다.

라미닌은 삼합체 당단백질로서 α, β, γ 체인으로 구성되어 있으며, 기저막을 구성하는 ECM 성분이다. 라미닌은 최대 16개의 동형이 존재하며, 라미닌 α4β1γ1 (411)과 α5β1γ1 (511)이 가장 중요한 성분이다. 림프절 안에서 라미닌 α4와 α5는 FRC, LEC, BEC를 포함한 모든 기질 세포에 발현된다. 면역 혹은 면역 관용이 유도될 때, HEV와 CR 주변의 라미닌 발현에 영향을 미치며, 라미닌 α4:α5의 비율이 변한다. 라미닌 α4는 면역 관용 유도에 반응하여 증가하여 라미닌 α4:α5 비율이 증가한다. 반대로 라미닌 α5는 면역과 염증에 반응하여 라미닌 α4:α5 비율이 감소한다.

라미닌 411과 511은 각각 CD4 T 세포의 공동자극 및 공동억제분자의 역할을 한다. 라미닌 411은 CD4 T 세포 활성화와 Th1, Th2, Th1 분화를 억제하지만 iTreg 분화를 유도한다. 라미닌 511은 CD4 T 세포 분화에 반대 효과를 준다. CD4 T 세포는 라미닌 511을 α6 integrolycan과 α-dystroglycan을 통해 인식한다. 이 수용체들을 차단하면 라미닌 511이 T 세포 활성화, 확산 및 분화에 미치는 영향을 억제시킨다. 라미닌 411은 T 세포 이동을 촉진하는 반면 라미닌 511은 억제한다. 라미닌 α4 의존적인 방식으로 면역 관용이 유도된다면, 림프절의 CR과 HEV 주변에 더 많은 CD4 T 세포와 Treg 세포를 모이게 한다. 라미닌 511은 수용체인 α6 integrin과 α-dystroglycan에 의존하여 in vivoin vitro의 CD4 T 세포 이동을 억제한다. 이리한 결과들을 종합하면, 라미닌 α4와 라미닌 α5가 CD4 T 세포의 기능과 림프절 내 이동을 조절한다는 것을 알 수 있다. 라미닌 α4는 면역 관용과 라미닌 α5는 면역반응과 상관관계를 가진다.

라미닌 α4:α5 비율에 따라 마우스 심장 이식 후 이식편의 생존이 결정된다. 높은 비율의 라미닌 α4:α5는 면역억제 환경과 장기이식 생존을 나타내는 반면 낮은 비율은 면역반응을 촉진하고 이식편의 생존을 방해한다. 이러한 라미닌 α4와 α5 표현을 조절하면 면역반응에 직접적인 영향을 미칠 수 있다. 이식 수용자에게 항체를 투여하여 라미닌 α4를 차단하면 이식편의 생존이 방해되고, 항 CD40L 항체와 함께 라미닌 α5를 막거나 그 수용체 α6 integrin과 α-dystroglycan을 차단하면 이식편 생존이 연장된다.

라미닌의 비정상적인 발현은 다형교모세포종(glioblastoma multiforme), 알레르기성 천식, 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease, IBD)과 같은 질병과 관련이 있다. 다형교모세포종 환자의 경우, 종양 혈관의 라미닌 411은 종양 등급 상승, 재발률 증가 및 환자 생존 단축과 상관관계가 있어, 라미닌 411은 종양면역을 방해할 수 있음을 시사한다. 반대로, 알레르기 천식 환자들의 기관지 상피세포는 변형된 라미닌 511을 발현한다. 또한, 라미닌 α5 및 α1 사슬의 발현은 염증성 장 질환과 연관성이 매우 높으며, 대장암으로의 진행을 촉진하여, 이 라미닌 형질이 염증을 유발할 수 있음을 의미한다. 이러한 결과들은 라미닌 411과 511이 종양과 면역 질환의 면역 상태를 조절하는 치료 대상이 될 수 있음을 시사한다.

2.12. 생명공학을 통한 T 세포 면역 관용 유도

T 세포의 면역 관용은 잘 설계된 표적 치료(targeted therapy)를 통해, 치료 물질의 용량, 동력학(kinetic) 및 위치를 제어함으로서 유도할 수 있다. 이러한 표적 치료(targeted therapy)는 항원과 면역조절분자와 같은 다양한 신호물질을 운반하는 담체(carrier) 등의 구조를 사용한다. 현재 운반체의 구조와 성분, 운반 메커니즘과 투여 경로 등 다양한 요소들을 고려하여 다양한 생명공학적 연구가 이루어지고 있다.

앞서 다룬 바와 같이, 여러 개의 독립적인 메커니즘이 림프절의 면역 관용 유도에 기여한다. CCR7의 리간드인 CCL19 및 CCL21 등 사이토카인과 케모카인의 발현을 조절함으로써 림프절 기질 세포는 T 세포의 유입과 이동을 조절한다. 수지상세포, FRC, LEC는 PTA 제시, PD-1/ PD-L1, iTreg의 유도를 통해 T 세포의 제거 혹은 기능적 무반응을 유도한다. Treg 세포는 특정 림프절 영역에서 T 세포 면역 관용을 중재하며, Treg의 림프절 내 위치는 기질 세포가 생산하는 기질 섬유와 케모카인에 의해 규제된다. 이렇듯 림프절 미세 환경을 조절함으로써 T 세포 면역 관용을 유도할 수 있는데, 림프절과 그 구조를 조절하는 생명공학 연구를 통해 이러한 메커니즘들을 이용하거나 강화할 수 있을 것이다.

Lamothe와 동료들은 라파마이신을 나노 파티클(NP) 안에 캡슐화하여 마우스에 전신 투여를 하였다. 라파마이신은 체내에서 면역 관용적 수지상세포를 생성하여, 항원 특이적 CD4 T 세포보다 Foxp3+ Treg 세포의 분화를 유도하여 장기이식 면역억제를 촉진하였다. 다른 그룹은 Cyclosporine A (CsA)를 polylactide NP에 캡슐화한 후, in vitro로 동종이계의 수지상세포와 함께 배양하였다. CsA NP를 포함한 수지상 세포를 마우스의 발등에 투여하였더니, 수지상세포가 주변 림프절로 이동하고 T 세포 반응을 억제했다.

Treg 세포를 사용하여 면역 관용을 유도하는 생명공학적 개발 또한 이루어지고 있다. Treg 분화를 촉진하는 IL‐6 family의 일원인 leukemia inhibitory factor(LIF)를 캡슐화한 NP와 배양한 비장 세포를 마우스에 정맥 투여하였다. 이 방법은 마우스 림프절에서 항원 특이적 Treg 세포를 확장함에 이어 이식된 심장의 생존 기간을 늘렸다.

HEV가 발현하는 PNAd를 인식하는 MECA79 항체와 결합시킨 NP를 tacrolimus를 포함하도록 만들어 투여하면 마찬가지로 장기이식 모델에서 이식된 심장의 생존 기간을 유의미하게 연장하였다. 유사한 방법으로, PEG 코팅된 산화철 NP를 LEC를 특이적으로 표적 하는 lymphatic vessel endothelial hyaluronan receptor-1 항체와 결합시켜 표적 치료에 사용되었다.

2.13. 임상적 상관관계

림프절의 구성이 면역반응과 관용에 영향을 주고, 이를 조절함으로써 면역 억제 및 관용을 유도할 수 있는 가능성을 보여주는 몇 가지 임상 사례가 있다. Fingolimod (FTY720)는 S1PR1의 발현을 감소 시켜 림프구감소증을 유발하는 S1P의 유사체다. S1PR1 발현이 감소하면 흉선, 파이어 판 및 말초림프절에서 림프구가 빠져나오지 못해 순환하는 림프구가 감소하여 이식 부위 혹은 염증 부위로의 림프구 재순환이 감소한다. 따라서, FTY20은 림프절에 effector 림프구를 축적하고 타겟 기관으로의 유입을 감소시킨다. Calcineurin 및 확산 억제제를 포함한 추가적인 면역억제제와 함께 사용할 경우, 이식 거부반응 방지에 시너지 효과가 있다. Yan과 동료들은 FTY720 혹은 CD40L 항체 단일요법은 이식 거부반응 방지에 실패하였지만, 이 둘의 병용요법은 이식 T 세포 침투를 감소시켰을 뿐만 아니라 장기이식된 마우스의 혈액 속 림프구의 비율 또한 현저하게 감소함을 확인했다. FTY720과 cyclosporine을 함께 이용한 치료에서는 단일요법 치료를 받은 동물에 비해 동맥경화가 없는 상태로 90일 동안 이식된 심장이 보호되었다. 사람의 무작위 대조 임상시험에서도 FTY720와 cyclosporine을 함께 사용한 병용요법이 급성 이식거부반응을 방지하는 효과가 있었다. 라미닌 α4:α5 비율의 조절 등과 같은 림프절 구조를 이용한 치료법이 T 세포를 더욱 억제하고 규제할 수 있는지 또한 흥미로운 연구가 될 것이다.

만성감염은 림프절의 구조를 없애고 면역반응을 저하시킨다. 만성 HIV 감염은 림프절 섬유증, HEV 경화증 그리고 B 세포 모낭 감소로 이어진다. Schacker 등은 HIV에 감염된 환자의 림프절 내 FRC이 고갈되어 T 세포 생존인자인 IL-7 발현이 감소되고, T 세포 영역에 콜라겐이 축적되어 T 세포와 FRC의 물리적 상호작용을 저해하는 것을 밝혀냈다. HAART 요법이 바이러스 양을 제어할 수 있지만, 높은 수준의 콜라겐 축적과 CD4 T 세포의 고갈 등의 림프절 손상을 완전히 되돌릴 수는 없다. 이렇게 HIV 만성감염으로 손상된 림프절은 B형 간염, 인플루엔자, 파상풍, 기흉증 백신 접종에 대한 적응면역반응을 저해한다. 따라서 섬유증으로 인한 림프절 손상은 오랜 기간 지속되며, 이로 인해 효과적인 면역반응을 일으킬 수 있는 능력이 저해된다.

Naïve FRC를 이식함으로써 림프절의 섬유증을 효과적으로 막을 수 있다. 마우스 IRI 모델에 naïve FRC를 이식하면, 이식된 FRC가 비허혈성 림프관보다 허혈성 신장 주변 림프관으로 우선적으로 이동한다. 또한, IRI 모델에서 허혈 현상 유도 전에 FRC를 이식하게 되면, 림프절의 T 세포와 B 세포 영역 구분과 미세환경 구획화를 보존할 수 있었다. 뿐만 아니라, 림프절의 섬유증과 염증 정도 역시 심각 정도가 낮았다. FRC 투여치료 효과는 패혈증 모델에서도 질병의 초기와 생존율에 크게 연관이 있었다. FRC의 면역억제 효과는 산화질소 합성 효소(NOS2)와 산화질소의 조절 작용에 기인한다. 따라서, FRC 치료는 림프절의 구조 리모델링의 예방과 면역체계의 직접적인 억제를 통해, 억제되지 않은 염증성 면역반응에 대한 흥미로운 접근법이 될 수 있다.

다른 만성감염 또한 HIV와 유사하게 림프절의 구조와 미세환경에 변화를 일으켜 백신 효과를 저해할 수 있다. HIV 음성의 건강한 우간다 사람들의 림프절은 FRC 네트워크에 콜라겐 증착되어 있었고, 세포 구역이 불분명하며 B 세포 모낭의 수가 감소하는 등 림프절의 구조적 변화가 있었다. 결국, 이러한 림프절의 손상은 황열병 백신을 접종하였을 때, B 세포의 반응을 제한하여 효과적인 항체 형성 등 그 백신 효과가 현저히 떨어짐을 확인할 수 있었다. 이는 우간다의 다른 만성감염 상태와 연관되어 있음을 알 수 있다. 따라서, 면역반응이 지속되어 제대로 되돌아가지 못한다면, FRC 네트워크에 섬유증을 일으켜 림프절에 영구적인 손상이 생기고 이는 적응면역반응의 기능을 저해시킨다.

2.14. Tertiary Lymphoid Organs (TLOs)

HEV는 림프절뿐만이 아니라 감염, 이식 또는 암과 같은 만성염증반응 중에 림프 기관이 아닌 다른 장기에 형성될 수 있다. 3차 림프 기관(TLO)은 2차 림프 기관과 유사하게 면역세포를 구성하여 조직을 이룬다. 초기에는 TLO의 구조가 체계적이지 않고 기능적인 HEV가 부족하지만, 점차 2차 림프 기관과 유사한 특징적 구조를 가진다. 이러한 TLO는 T 세포 구역, B 세포 구역, APC, 기질 구성요소 및 HEV와 림프관을 형성한다.

TLO는 만성 염증과 만성 이식거부반응과의 연관에 대하여 주로 연구되었지만, 면역반응이 억제된 신장 속에도 발견되었다는 결과가 있다. 이식된 장기 주변에 생성된 TLO 내의 백혈구의 수가 높을수록, 특히 Foxp3+ Treg 세포의 수가 많을수록 장기이식의 안정성과 기능과 크게 관련이 있다.

또한 TLO는 종양 미세환경 내에서도 형성될 수 있다. 종양 미세환경 내에서 TLO는 naïve T 세포와 Treg 세포를 포함한 림프구의 종양 조직으로의 진입을 촉진하는 CCL21, ICAM-1, PNAd, MAdCAM‐1을 포함한 HEV의 특성 분자를 발현한다. 아직 종양 주변에 형성된 TLO의 예후와 의미에 관련된 정보는 불확실하지만, 대부분의 종양은 TLO가 형성되었을 때, 덜 공격적인 특징을 보인다. 형성된 TLO 안의 HEV 밀도의 증가로 인해, 종양 특이적 면역세포들이 더 유입될 수 있도록 돕기 때문이다. 그러나 TLO에 Foxp3+ Treg 세포가 유의미하게 많이 존재한다면, 병리학적으로 더 나쁜 예후를 보이며 유방암 환자의 생존율 감소와 연관이 있다. 따라서 TLO가 면역반응을 유도함에는 분명한 증거가 존재하지만, 이식 및 암 환경에서 면역억제 및 관용에도 관여한다. TLO의 라미닌 동형 또는 케모카인 반응을 비교하여 염증 유발 효과와의 상관관계를 연구한다면 흥미로울 것이다.

3. 결론

림프절의 기질 세포는 말초 T 세포의 면역 관용을 조절한다. FRC, LEC 및 BEC는 CCL19 및 CCL21과 같은 케모카인의 구배를 이루어 T 세포와 수지상세포를 특정 영역으로 유도한다. S1P 발현을 조절하여, 림프절 기질 세포는 림프절 내의 T 세포 체류 시간을 제어한다. FRC와 LEC는 PTA를 CD4와 CD8 세포에 항원을 제시하여 자가 반응성 T 세포의 관용에 기여한다. 또한 림프절 기질 세포는 Treg 세포의 개발을 촉진하고 림프절에서의 위치를 조절한다. 이러한 림프절 기질 세포의 특성은 생체 공학 재료를 이용하여 effector 면역세포를 제어하고 Treg 세포 분화를 촉진하여 면역 관용을 유도할 수 있다. 림프절 구조의 세포 및 분자 구성 요소, 기질 세포의 표현 형식의 변화 등의 세부적 연구를 통해, 면역 항상성과 T 세포 관용에 있어 림프절의 역할에 대한 우리의 이해를 높이고, 특정한 치료법을 만들어 면역반응을 원하는 방향으로 이끌 수 있길 기대해본다. 특히, MHC II의 맥락에서 LEC가 어떻게 PTA를 제시하는지, 림프절의 기질 세포가 어떻게 T 세포 이동을 규제하는지, T 세포 관용의 유도를 목표로 어떻게 림프절을 더 많이 활용할 수 있는지 등의 연구를 통해 암, 자가면역 질환의 치료에 이 지식 기반을 적용할 수 있을 것이다.

 

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장나윤(2020). T 세포 면역 관용에서의 림프절 기질 세포와 미세환경의 역할. BRIC View 2020-R17. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3516 (Jun 04, 2020)
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