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신경퇴행성 질환 타깃으로서의 뇌내 면역 반응 및 장내 미생물총 연구 동향
신경퇴행성 질환 타깃으로서의 뇌내 면역 반응 및 장내 미생물총 연구 동향 저자 오지훈 (NIH)
등록일 2020.06.16
자료번호 BRIC VIEW 2020-T21
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요약문
인간의 기대수명이 증가함에 따라 신경퇴행성 질환의 발생 빈도가 급격히 증가하고 있다. 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 등 다양한 질환에서 나타날 수 있는데, 이 질환들은 신경세포의 점진적인 퇴행으로 인한 운동 기능 장애, 감각 장애, 기억 상실, 성격 변화 등을 야기한다. 현재까지 수많은 연구가 진행되었음에도 불구하고 아직 발병 기전이 완벽하게 밝혀지지 않았고 치료제도 개발되지 않고 있다. 최근 유전체 분석 기술 및 동물 모델의 발전으로 신경퇴행성 질환에서 면역시스템의 역할을 규명하고자 하는 노력들이 시작되고 있다. 뿐만 아니라 장내 미생물총 또한 뇌내 면역 반응에 영향을 미친다는 연구들도 속속 보고되고 있다. 본 보고서에서는 신경퇴행성 질환과 관련된 면역시스템 및 장내 미생물총의 최신 연구 동향에 대해 논의하고자 한다.
키워드: 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌내 면역시스템, 장내 미생물총
분야: Immunology, Microbiology, Neuroscience

목 차

1. 서론
2. 본론
  2.1. 선천면역
    2.1.1. 미세 아교 세포
    2.1.2. 골수 유래 단핵성 식세포
    2.1.3. 호중구
  2.2. 적응면역
    2.2.1. T 세포
    2.2.2. B 세포
  2.3. 사이토카인
    2.3.1. IL-1 Family
    2.3.2. TGF-β
    2.3.3. IL-10
  2.4. 장내 미생물총
3. 결론
4. 참고문헌


1. 서론

신경퇴행성 질환은 일반적으로 시냅스와 뉴런 손실로 인한 인지 기능 저하, 치매 및 운동 기능 상실을 초래한다. 신경 손실은 병원성 단백질의 응집체 형성, 확산 및 침착으로 인해 발생하며 이는 자발적 또는 유전적 돌연변이로 인해 나타날 수 있다 [1]. 신경퇴행성질환은 특정 영역에 침착된 병리학적 단백질 응집체에 따라 분류되는데, 베타-아밀로이드(Aβ) 플라크의 응집 또는 타우(Tau) 신경 섬유 엉킴이 관찰되는 알츠하이머병, 루이 소체를 형성하는 알파-시누클레인(α-syn)이 응집되는 파킨슨병 등이 있다 [2]. 단백질 응집체 침착 및 뉴런 손실은 전형적으로 뇌의 특정 영역에서 시작하여 이후에 다른 영역으로 확산되지만, 이것이 어떻게 일어나는지는 논란의 여지가 남아있다.

알츠하이머병은 1906년에 Alois Alzheimer에 의해 처음 설명된 신경퇴행성 질환으로 치매의 가장 흔한 원인이며 전 세계적으로 4천만 명 이상의 환자가 질환을 앓고 있는 것으로 추산된다. 65세 이상 인구의 10-30%에서 발생하는 산발적 알츠하이머병은 Aβ 또는 미세 소관-결합 단백질 Tau의 축적을 특징으로 한다 [3]. 알츠하이머병의 원인에 관한 여러 가설이 있는데 그 중 하나인 아밀로이드 가설은 독성 형태의 Aβ가 뉴런 사멸 수용체에 결합되어 신경 퇴행이 시작된다는 것이다 [4]. 반면에 Tau 가설은 알츠하이머병 환자에서 과인산화된 Tau가 다른 Tau에 결합하여 신경 섬유 엉킴을 형성함으로써 신경 퇴행을 유도한다고 주장한다 [5].

파킨슨병은 1817년에 James Parkinson에 의해 알려졌으며, 두 번째로 흔한 신경퇴행성 질환으로 60세 이상의 인구 중 1-2%에 영향을 미치는 것으로 추정된다. 파킨슨병의 증상에는 치매뿐만 아니라 운동 기능 장애가 포함되는데 이는 도파민 뉴런의 손실로 인한 도파민 결핍의 결과이다. 알츠하이머병과 마찬가지로 파킨슨병의 정확한 병인은 밝혀지지 않았지만, GBA1과 같은 돌연변이와 더불어 α-syn의 축적이 복합적으로 관련이 있는 복잡한 질환으로 생각된다 [6].

처음 신경퇴행성 질환이 보고된 이후로 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 등과 같은 질환에 대한 연구는 대부분 단백질 응집 및 신경 손실 등과 같은 해부학적 변화를 중심으로 이루어졌다. 그러나, 지난 몇 년간 과학자들은 일반적인 신경퇴행성 질환의 특징으로 면역세포의 증식 및 이동, 사이토카인 신호전달의 변화, 변형된 식균작용 등과 같은 면역시스템 변화 등을 지목했다. 예전에는 이러한 면역시스템의 변화는 질환 발생 중 나타나는 부수적인 반응으로 여겼지만, 최근 면역시스템이 질환의 발병 및 진행의 중추적인 역할을 한다는 견해가 대두되고 있다.

장내 미생물총이 질병에 미치는 영향력이 위장관뿐만 아니라, 폐, 관절, 내분비 기관, 혈관계, 심지어 신경계까지 확장되기 시작했다. 중추 신경계와 위장관은 “뇌-장축”을 통해 양방향 상호작용하는데 이러한 개념이 “뇌-장-미생물총축”으로 확대되었다 [7]. 장내 존재하는 미생물은 신경 전달 물질을 합성할 뿐만 아니라 면역세포의 성장과 기능 조절에 영향을 미치므로 중추신경계의 면역시스템을 조절할 수 있다 [8]. 이에 따라 신경퇴행성 질환의 치료에 프로바이틱스, 분변 미생물 이식 등과 같이 장내 미생물을 조절하는 접근법들이 시도되고 있다.

본 동향리포트에서는 신경퇴행성 질환에서 가장 높은 비율을 차지하는 알츠하이머병과 파킨슨병에 면역시스템과 장내 미생물총이 미치는 영향에 대해 알아보고자 한다. (참고로, 본문 내 “AD”와 ” PD”는 각각 알츠하이머병과 파킨슨병을 뜻한다.)

2. 본론

2.1. 선천면역

2.1.1. 미세 아교 세포

미세 아교 세포는 중추신경계에 존재하는 주요 선천성 면역 세포로, 뇌에 거주하는 대식세포로 여겨졌는데, 최근 수행된 single-cell transcriptomic profiling 연구에 따르면 미세 아교 세포는 다른 장기에 존재하는 대식세포나 골수 유래 대식세포와는 후성유전학적으로 다르게 구분된다 [9]. 미세 아교 세포는 다른 tissue-resident 대식세포와는 다르게 골수 전구체에서 분화되지 않고 중추신경계의 난황낭 유래 전구체에서 발생된다 [10]. 또한, 미세 아교 세포는 자극을 받아 활성화되면 재생될 수 있다 [11]. 미세 아교 세포의 기능은 다양한데, 뇌를 정상적으로 발달, 성숙시키고 항상성 유지에도 관여한다. 또한 중추신경계 감염의 제거에도 중요한 역할을 한다. 미세 아교 세포는 뉴런, 성상 세포, 내피세포와 지속적으로 접촉하여 상처나 감염을 모니터링한다 [12]. 항상성 교란이 감지되었을 때 이들은 활성화되어 식균 작용 능력과 염증성 사이토카인의 생성이 증가한다. 실제로, 미세 아교 세포는 알츠하이머병(AD) 환자의 사후 검체의 Aβ 플라크 주변에서 발견되며, 파킨슨병(PD) 또는 헌팅턴병 환자의 뇌에서도 발견된다 [13, 14]. 또한, 신경퇴행성 질환 발생 과정 중, 중추신경계에서 미세 아교 세포의 수와 기능이 변했다는 증거가 있다 [15]. 따라서, 미세 아교 세포는 신경퇴행성 질환에서 집중적으로 연구되었지만, 그 역할에 관해서는 여전히 논쟁이 진행 중이다 [16-18].

1) AD
미세 아교 세포는 평상시에 뇌 환경을 감시하는 동안 Trem2를 통해 Aβ 펩티드를 감지하여 청소함으로써 해로운 효과를 제거한다. Trem2는 미세 아교 세포에서 발현되는 수용체로 ApoE, 포스파티딜세린, 스핑고미엘린, Aβ, 죽은 뉴런, 손상된 수초를 인식하며 [19-21] Trem2의 돌연변이는 후발성 AD의 주요 위험 인자로 알려졌다 [22]. 따라서 미세 아교 세포는 AD에서 전반적으로 유익한 역할을 한다고 생각되었다. 하지만 Trem2가 결핍된 생쥐는 염증이 완화되고 병리가 감소된다는 상반된 연구들도 보고되었다 [23, 24]. 따라서, 최근에는 Aβ가 지속적으로 생산되어 미세 아교 세포와 만성적으로 상호작용하면 오히려 아밀로이드의 침착이 가속화된다고 보고 있다 [25]. 실제로, Aβ에 의해 유도된 전 염증성 사이토카인은 미세 아교 세포의 Aβ 제거 능력을 감소시키고, NLRP3를 활성화시켜 추가적인 아밀로이드의 확산을 초래할 뿐만 아니라 Tau 과인산화를 촉진하여 병리를 악화시킨다 [26-28]. 따라서, 미세 아교 세포는 질병의 초기에 이로운 역할을 수행하다가 기능에 장애가 생기면 해로운 세포가 되는 것으로 보인다 [29]. 최근에 동물 모델에서 이러한 해로운 역할을 하는 미세 아교 세포의 소집단을 “질병 관련 미세 아교 세포(degeneration- or disease-associated microglia, DAM)”로 정의하는 새로운 개념이 도입되었다 [30]. DAM은 미세 아교 세포 고유의 전사적 특징을 하향 조절하고 인터페론-반응 유전자, 리소좀 유전자 및 지질-대사성 분자 유전자를 상향 조절한다 [30]. 앞으로 미세 아교 세포를 표적으로 하는 치료 전략은 항상성을 유지하는 미세 아교 세포가 어떻게 DAM으로 유도되는지 밝혀야 하며, 인간에서도 DAM의 특징이 연구되어야 할 것이다.

2) PD
미세 아교 세포가 PD의 진행에 연관되는 메커니즘은 AD와 유사하다. 미세 아교 세포는 TLR2 또는 TLR4를 통하여 α-syn을 내재화한 후 이를 분해할 수 있다 [31, 32]. 이 과정에서 결함이 생기면 Aβ 처럼 α-syn이 축적된다 [33]. 미세 아교 세포가 α-syn의 근처에 축적되면 MyD88 및 NF-κB를 통해 TNF 및 IL-1β 과 같은 전 염증성 사이토카인이 유발된다 [34, 35]. 자세한 메커니즘은 동물 모델에서 더 규명되어야 하지만 AD과 마찬가지로 PD에서도 미세 아교 세포는 유익한 역할과 해로운 역할을 모두 수행할 가능성이 있다.

2.1.2. 골수 유래 단핵성 식세포

골수 유래 단핵성 식세포는 정상 상태 조건에서 뇌 또는 척수 실질에서 발견되지 않지만, 수막에서는 관찰된다 [36]. AD 질환 환경에서는 골수 유래 단핵성 식세포가 뇌에 침투하여 Aβ 플라크 주위에 축적되는 것이 동물 모델에서 관찰되었다 [18]. AD 질환 생쥐에게 야생형 생쥐의 골수를 이식하면 골수 유래 세포의 식균 작용의 결과로 AD의 병리가 감소되었다. 더불어, 골수 이식 후 M-CSF를 처리하면 병리가 추가적으로 개선되는 것으로 보고되었다 [37]. 또한 CCR2는 단핵구가 중추신경계로 들어가기 위해 필요한데, CCR2가 결핍된 생쥐는 인지 기능과 AD의 병리가 악화되었다 [38]. 따라서, 골수 유래 단핵성 식세포 AD의 진행에서 유리한 역할을 하는 것으로 보이지만 추가적인 연구가 필요하다.

2.1.3. 호중구

호중구는 건강한 뇌에는 정상적으로 존재하지 않지만 급성 조직 손상에 반응하여 손상 후 수 시간 이내에 중추신경계로 들어가는 최초의 혈액 매개 면역 세포이다. 실제로 신경 퇴행성 동물 모델과 환자 조직에서 호중구가 관찰되었다 [39]. 동물 연구에서는 호중구가 AD 질환 모델에서 뇌 모세혈관 혈류를 감소시키는 것으로 나타났다 [40]. 호중구를 제거했을 때 대뇌 혈류가 정상화되었고 인지 기능이 향상되며 병변이 감소되었다.
 

표1. 임상시험 중인 신경퇴행성 질환 타겟 면역치료제 [48]
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2.2. 적응면역

신경퇴행성 질환에서 대부분의 면역시스템에 관한 연구는 중추신경계에서 수적으로 우세하게 존재하는 미세 아교 세포와 같은 비특이적 선천면역계에 중점을 두었다. 그러나 단일 세포 RNA 시퀀싱, mass cytometry, fate-mapping 기술을 통해 뇌와 말초 사이의 경계에 주로 존재하는 중추신경계의 다른 면역세포 집단이 밝혀졌다. 몇몇 보고서에 따르면 수막 및 맥락막 신경총에서 뚜렷한 적응 면역 세포 집단이 관찰되었다 [41, 42]. 또한 신경퇴행성 질환을 앓았던 환자의 사후 조직에서 림프구가 관찰되었고, 동물 모델에서도 발견된 바 있다 [43-46]. 따라서 많은 연구자 및 제약회사들이 신경퇴행성 질환에 면역요법을 적용하고자 어떻게 림프구가 뇌에 거주하는 세포에 영향을 미치는지에 대한 연구를 하기 시작했다 [47]. 이러한 면역요법은 크게 림프구를 자극하여 항체를 분비시키는 “active vaccine”과 외인성 항체를 투여하는 “passive immunization”으로 나눌 수 있으며, 두 경우 모두 궁극적인 목표는 미세 아교 세포의 식균 작용을 통해 Aβ, Tau, α-syn 등을 제거하는 것이다. 현재까지 수많은 임상시험이 진행되었고, 현재도 일부 진행 중이지만 (표 1) , 안타깝게도 이러한 시도들은 대부분 큰 성과를 내지 못하고 있다 [48-54]. 따라서 본 단락에서는 중추신경계에 거주하는 세포와 림프구 간의 직접적인 상호작용에 중점을 두고자 한다.

2.2.1. T 세포

1) AD
AD 환자는 건강한 대조군과 비교하여 말초 T 세포의 현저한 감소가 나타났다 [55]. 또한 AD 환자의 혈액 샘플에서 유의하게 증가된 Aβ 특이적 CD4+ T 세포 반응성이 검출되었지만, 이는 노인 대상에서도 관찰되었기 때문에 일반적인 노화 과정과 관련이 있는 것으로 생각된다 [56]. 다수의 사후 연구에서 AD 환자의 뇌에서 T 세포의 존재가 확인되었지만 [57, 58], 어떻게 T 세포가 침윤되는지는 아직 확실히 알려지지 않았다. AD 환자의 뇌에서 혈관 외 T 세포의 빈도는 Tau 병리와 관련이 있지만 Aβ 플라크의 수와는 상관이 없는 것으로 밝혀졌다 [44]. AD 동물 모델에서 Aβ에 특이적인 Th1 세포가 뇌에서 관찰되는데, 이들은 인터페론 감마를 분비하고 미세 아교 세포를 활성화시키며 Aβ의 침착을 가속화시켜 질병을 촉진시킨다 [59]. 이는 선천면역으로 인한 만성 염증뿐만 아니라 적응면역의 활성화로 인한 만성 염증도 치료 타깃이 될 수 있음을 시사한다. 만성 신경 염증은 AD의 발병과 관련이 있기 때문에 [60] 염증을 억제하는 조절 T 세포의 보호적인 역할이 주목받게 되었다 [61]. 실제로 조절 T 세포에서 주로 분비되는 면역 억제성 사이토카인 IL-10의 투여는 개선된 신경 발생과 공간 학습 능력, 감소된 Aβ 침착을 통해 AD 증상을 개선시켰다 [62, 63]. 또한 조절 T 세포의 확장을 촉진시키는 IL-2를 주입하면 미세 아교 세포의 수가 증가되고 인지기능이 회복되었다 [64]. 그러나, 이 유익한 효과가 조절 T 세포가 확장되어 나타난 효과인지 IL-2가 직접 뉴런에 작용한 것인지는 아직 밝혀지지 않았다. 대조적으로, 조절 T 세포를 결핍 시켜 Aβ의 제거를 유도하고 염증을 완화시킬 수 있다는 연구가 발표됨에 따라 AD에서 조절 T 세포의 역할은 아직 논쟁의 여지가 있다. 게다가 여러 연구들에서 IL-10의 유해한 역할 또한 보고된 바 있다 [65, 66]. 항 염증 및 면역 억제 치료 전략은 AD에서 대체적으로 유익한 것으로 여겨지지만, 현재까지의 연구들은 아직 합의를 도출하지 못했다. 따라서, AD의 치료를 위한 T 세포의 조절은 치료제를 개발하기 전에, 임상 시험 데이터 및 동물 모델에서의 분명한 메커니즘 연구가 요구된다.

2) PD
PD 환자의 말초에서, CD4+ T 세포의 빈도가 감소된다고 보고되었는데 이는 세포 독성 T 세포의 증가 비율로 인한 것으로 나타났다 [67-69]. 또한 PD 환자는 인터페론 감마가 증가하고, 조절 T 세포의 수와 억제 능력이 감소됐으며, 자연살해세포가 증가하는 등 Th1 면역 반응이 우세하게 나타났다 [70, 71]. 중추신경계에서도 CD8+ 및 CD4+ T 세포가 사후 인간 조직 샘플 및 PD 동물 모델인 MPTP 생쥐 모델에서 관찰되었는데, 이 연구에 따르면 MPTP-유도 도파민 성 세포 사멸은 성숙된 T 세포가 없는 생쥐에서 현저하게 감소되었으며, 이러한 독성은 주로 CD4+ T 세포에 의한 것임이 밝혀졌다 [46]. 이와 대조적으로, 다른 연구에서는 MPTP-생쥐에 T 세포 주입하였을 때 흑질에 축적된 T 세포가 IL-4 및 IL-10을 분비함으로써 미세 아교 세포의 활성화를 억제했고 뉴런의 생존이 증가됐다고 보고했다 [72]. 유사하게, MPTP 생쥐 모델에서, 활성화된 조절 T 세포의 주입은 신경 독성으로부터 뉴런을 보호할 수 있었다 [73]. 또한 시험 관내에서, 조절 T 세포는 반응성 산소종이 미세 아교 세포로부터 방출되는 것을 방지하여, 뉴런 손상을 완화했다 [74]. 마찬가지로, 골수 유래 수지상세포를 주입했을 때, 조절 T 세포가 유의미하게 증가되어 도파민성 뉴런을 신경 염증으로부터 보호하였다 [32, 75]. 결론적으로, MPTP 모델에서 CD4+ T 세포의 결핍은 독성의 완화를 보여줬지만, 이는 증가된 수의 Th1 세포의 제거로 인한 것일 수 있다. 조절 T 세포의 주입은 확실히 신경 보호 효과를 갖는 것으로 보였으므로, 조절 T 세포의 수를 증가시키는 것은 PD에서 도파민성 뉴런을 보존하는데 효과적일 수 있다.

2.2.2. B 세포

1) AD
AD을 가진 일부 환자에서 말초 B 세포 아집단의 빈도 변화가 관찰되었지만 [76-78], 아직 AD에서 B 세포의 역할은 정확하게 규명되지 않았다. AD 환자의 뇌 조직에서 항체가 Aβ나 Tau를 직접 타겟 하는 것이 보였지만 [79, 80], 아직 생체 내에서 항체가 혈액-뇌 장벽을 통과한다는 직접적인 증거는 거의 없다. 건강한 대조군과 비교했을 때 AD 환자의 혈청 또는 혈액-뇌척수액에서, Aβ 중 가장 응집되고 독성이 있다고 알려진 Aβ42에 대한 항체의 수준이 상이했는지에 대한 연구는 연구 그룹간에 상당한 불일치를 보였다 [76, 81-84]. 이러한 불일치는 AD 환자에서 항-Aβ42 항체가 뇌내 Aβ와 결합함으로써 혈액-뇌척수액에서 측정 가능한 비결합 항체의 수준이 감소되어 나타난 현상으로 생각될 수 있는데 이는 항-Aβ 항체가 잠재적인 치료법이 될 수 있음을 시사한다. 실제로, 동물 모델에서 항-Aβ 항체의 뇌내 투여는 미세 아교 세포 의존적으로 Aβ 플라크의 제거를 유도했다 [85]. 이와 유사하게, 동물 모델에서 정맥 면역 글로불린(IVIG)의 투여는 미세 아교 세포 활성화 및 Aβ 플라크 감소를 초래했다 [86]. 비록, 임상 3상 시험에서 IVIG의 투여로 AD로 인한 인지 능력 저하를 늦추지는 못했지만, 대조군에 비해 혈청 Aβ42의 감소를 보여주었다 [87]. 하지만 불행하게도, 경증에서 중등도의 AD 환자에서 항-Aβ 단일 클론 항체를 사용한 Aβ 플라크 제거 전략의 임상 시험은 명확한 효능을 이끌어 내지 못했다 [88-90]. 이들 연구에서 참가자들의 질병 진행 과정이 플라크 제거 효과를 얻기에는 너무 진전되었기 때문에 실패했을 수도 있고 또는 치료적 관점에서 체액성 면역 반응의 불충분한 이해가 실패의 원인일 수도 있다. 종합적으로, AD 발병 기전에서 B 세포의 역할에 대한 증거는 아직 입증되지 않았고 추가 연구가 필요하다.

2) PD
PD에서도 B 세포에 대한 잠재적인 역할이 보고되고 있다. PD 환자의 뇌에서 B 세포가 직접 검출되지 않았지만 [46], 환자의 도파민 신경 세포에서 IgG의 침착물이 발견되고 루이 소체가 IgG로 코팅되어있는 것을 보면 [91] 도파민 신경 세포가 면역 글로불린에 의해 표적화될 수 있다고 여겨진다. 또한 PD 환자의 혈액 [32, 92-94] 및 혈액-뇌척수액 [95, 96]에서 항-α-syn 항체의 수준이 증가되었다는 연구 결과들이 있다. PD 동물 모델에서는 MPTP 생쥐에서 α-syn을 표적으로 하는 항체가 관찰되었지만 이들의 병원성 역할은 규명되지 않았다. PD 환자에서 얻은 대량의 IgG를 동물 모델에 주입했을 때, 전달된 IgG 항체의 정확한 특이성이 정의되지 않았음에도 불구하고 도파민 성 뉴런 손실이 유발되었다 [97]. PD에서 B 세포에 대한 잠재적인 역할의 증거가 증가함에도 불구하고, B 세포가 PD 발달의 원인이 되는지, 아니면 중추신경계 손상에 대한 이차적인 반응인지 불분명하다. 현재 항-α-syn 단일 클론 항체 치료가 PD 환자에게 유리한지 알아보기 위한 초기 임상 시험이 진행되고 있다 [98].

2.3. 사이토카인

2.3.1. IL-1 Family

뇌에서 전 염증성 사이토카인의 발현은 급성 뇌 손상, AD, PD, 자가면역질환 등 다양한 질환에서 보고되었다 [99, 100]. 이러한 신경 염증 조건에서 미세 아교 세포의 염증 활성화 및 IL-1 생성은 신경퇴행성 질환에 기여하는 것으로 나타났다. 예를 들어, IL-1 생성에 중요한 NLRP3 또는 caspase-1이 결핍된 AD 모델 생쥐는 인지 능력 감소가 나타나지 않았다 [101]. 시험관 내 연구에서도 IL-1은 직접적 또는 간접적으로 미세 아교 세포의 신경 독성물질 분비를 활성화함으로써 신경 세포사를 유도했다 [100]. 동물 모델뿐만 아니라 사람 연구에서도 IL-1a의 발현을 증가시키는 IL1A 대립 유전자 다형성은 AD의 감수성과 관련이 있었다 [99]. IL-1 이외에도, IL-18과 IL-33은 중추신경계의 염증성 질환과 관련이 있다. 뇌에 상주하는 세포는 기본적으로 IL-18, IL-33, caspase-1을 발현한다. 특히, AD 환자의 Aβ 플라크 및 Tau가 위치한 곳에서 미세 아교 세포, 성상세포, 뉴런의 IL-18 과발현이 관찰되었다 [102].

2.3.2 TGF-β

TGF-β는 선천면역 기능과 적응면역 기능에 모두 중요할 뿐만 아니라 신경 패턴화 [103], 신경 생성 [104], 아교세포 발생 [105], 미세 아교 세포 발달 [106], 수초 형성 [107]을 조절하는 뇌 발달 및 기능에 필수적인 사이토카인이다. Tgfb1이 결핍된 생쥐는 시냅스 수가 현저히 감소하고 뇌 피질의 두께가 감소하며 죽어가는 뉴런이 증가하여 결국 말초 주변 염증으로 인해 이른 시기에 죽는다 [108]. 뇌에는 TGF-β1, TGF-β2 및 TGF-β3 3개의 동형단백질이 존재하는데, 건강한 생쥐의 뇌에서 Tgfbr1 및 Tgfbr2 유전자는 미세 아교 세포, 내피 세포 및 희소돌기신경교 전구체 세포에서 가장 높은 수준으로 발현되며 [109-111], 그들의 수용체는 뉴런을 포함한 대부분의 뇌세포에서 발현된다. TGF-b1 단백질의 발현 증가는 AD 환자와 PD 환자의 뇌척수액, 뇌에서 각각 발견되었다 [112, 113]. 미세 아교 세포의 기능 장애가 신경퇴행성 질환과 연관되어 있다는 증거들을 고려할 때, AD 및 PD에서의 뇌 TGF-β 신호의 변화는 미세 아교 세포의 상태를 변화시키고 그들의 기능을 조절할 수 있다고 여겨진다 [114]. TGF-β 신호 전달은 항 염증 효과를 발휘하며 주로 신경을 보호한다. 실제로 TGF-β1의 투여는 뉴런 손실을 예방하고 미세 아교 세포 상태 변화를 제한한다 [115]. TGF-β로 인한 신경세포 보호의 기본 메커니즘은 알려져 있지 않지만, 독성 단백질의 감소가 중요한 역할을 할 수 있다. 동물 모델에서 TGF-β 신호를 억제하면 신경 변성과 Aβ 축적이 증가하고 플라크가 형성된다 [116]. 반대로 TGF-β를 과발현시키면 미세 아교 세포의 수가 크게 증가하고 식균 작용이 간접적으로 자극되어 Aβ 및 플라크가 감소한다고 보고되었다 [117]. 요약하면, TGF-β 신호 전달의 신경세포 보호 효과는 개선된 뉴런 기능, 뇌에서의 염증 분자 생성 감소 및 미세 아교 세포 상태의 변화에 기인한 것으로 보인다.

2.3.3. IL-10

IL-10은 T세포, 수지상세포, 말초 대식세포 및 중추신경계에 상주하는 미세 아교 세포에 의해 생성되는 항 염증성 사이토카인이다 [118, 119]. 중추신경계에서 뇌졸중, 다발성 경화증, 수막염 및 AD를 포함한 신경계질환 반응하여 IL-10의 발현이 증가한다 [120]. 특히, AD 환자의 혈청 및 뇌에서 풍부한 IL-10의 발현이 보고된 바 있으며 [121, 122], IL-10의 신호 전달 경로의 요소들 (pJAK1, STAT3, pSTAT3, SOCS3)이 AD 환자의 해마에서 지나치게 풍부하다는 것이 밝혀졌다 [66]. 이러한 결과들은 AD 환자의 뇌에서 증가된 IL-10 신호가 선천 면역세포의 기능을 억제할 수 있음을 시사한다.

2.4. 장내 미생물총

장내 미생물총과 질병의 연관관계를 밝히는 연구는 이제 신경계 질환까지 확장되었다 (그림1). 이를 뒷받침하듯, 동물 모델에서 장내 미생물총을 제거하거나 균형을 무너뜨리면 혈액-뇌 장벽의 기능이 손상되고 피질 수초 형성과 해마 신경 발생이 저해되며 인지 기능, 기억, 사회성 및 불안 행동이 감퇴한다 [123]. 또한 최근 연구결과를 보면 신경성 미생물 대사산물의 공급원으로서 장내 미생물의 중요성을 밝히고 있다 [124]. 예를 들어, 장내 미생물은 미세 아교 세포에 영향을 미치는데, 무균(Germ-free)쥐나 항생제를 처리한 쥐는 미세 아교 세포의 전사 성숙이나 면역반응이 손상되는 것으로 나타났다. 이러한 손상은 미생물총 재착생 또는 단쇄지방산을 포함한 식이 보충제를 통해 회복되기 때문에 가역적인 현상으로 보인다 [125]. 이처럼 장내미생물의 대사 산물은 뇌 기능의 항상성 유지에 이로운 영향을 미치는 것처럼 보이지만, 신경퇴행성 질환에는 해로운 영향을 미칠 수 있다. 본 단락에서는 장내 미생물총이 AD와 PD에 미치는 해로운 영향들에 대해 알아보고자 한다.
 

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그림 1. 신경퇴행성 질환에 관여하는 미생물 [139, 142-144]


1) AD
최근에 미생물의 감염이 AD 환자에서 독성 단백질 축적을 가속화시킬 수 있다는 증거들이 보고되고 있다 [126]. 이러한 독성 단백질의 축적은 전임상모델에서 장내 미생물 불균형과 관련이 있었는데, 지질다당류와 같은 박테리아 신호 분자가 면역 세포를 활성화시키고 아밀로이드를 생성하여 신경 염증을 유발하는 것으로 나타났다 [127]. 또한, 비셀리악 글루텐 과민성에 의해 유발되는 장내 미생물 불균형은 치매의 발달과 관련이 깊다는 연구 결과도 있다 [128]. 항생제 치료법은 장내 미생물총의 변화가 어떻게 AD 치료에 영향을 줄 수 있는지 보여주는 좋은 사례이다. 동물 모델에서 다양한 농도의 젠타마이신, 반코마이신, 메트로니다졸, 네오마이신, 암피실린, 카나마이신, 콜리스틴, 세파페라존을 함유하는 광범위 항생제를 장기적으로 처리하면 플라크의 침착이 현저하게 감소되었다 [129]. 또한, 항생제 세프리악손의 사용은 뉴런 활성을 향상시키는 글루타메이트 수송을 개선하는 것으로 나타났다 [130]. 항생제 치료 외에도 AD 환자에게 Lactobacillus와 Bifidobacterium의 프로바이오틱스를 12주간 매일 각 2×109 CFU/g씩 투여했더니 염증이 18% 감소되었고 인지기능이 개선된 것을 관찰할 수 있었다 [131].

2) PD
여러 연구들에서 PD의 환자 중 80% 정도에서 변비가 발생한다고 보고되었고 [132, 133] 위장관 장애가 루이 신경돌기, 루이 소체, 내장 α-syn의 축적과 강한 연관성이 있다고 밝혔다 [134, 135]. 한편, 10개월 동안 반코마이신, 콜히친, 메트로니다졸과 같은 항생제를 투여받은 PD 환자가 운동 증세가 사라진 사례도 보고된 적이 있다 [136]. 파킨슨 환자가 Helicobacter pylori를 갖고 있을 때 운동 능력과 인지 능력이 감소되는데 [137], 이러한 효과는 항생제 투여로 바뀔 수 있다 [138]. 동물 모델에서 반코마이신, 네오마이신, 젠타마이신, 에리트로마이신과 같은 항생제로 장내 미생물총을 제거하면 PD가 완화되는 것으로 나타났다 [129, 139, 140]. 또 다른 항생제인 독시사이클린은 α-syn을 무독성 올리고머로 전환시킴으로써 질병의 진행을 멈췄다 [141]. 실제로 PD 환자의 장내 미생물을 동물 모델에 이식했을 때 질병이 악화되었다 [139].

3. 결론

오늘날, 고령인구의 증가로 인한 신경퇴행성 질환 환자의 급속한 증가는 보건의료학적 문제뿐만 아니라 사회적 문제를 야기하고 있다. 그에 따라 다양한 제약회사에서 치료제 개발에 집중적인 투자를 했지만 현재까지 근본적인 치료제는 전무한 실정이다. 치료제 개발의 참담한 실패에는 다양한 이유들이 있지만, 신경퇴행성 질환의 정확한 발병 기전이 아직 밝혀지지 않은 것이 근본적인 원인이라고 볼 수 있다. 최근 뇌내 면역세포와 다양한 신경퇴행성 질환과의 연관관계가 보고되고 있는 것을 감안할 때, 신경퇴행성 질환 치료제의 타깃을 병원성 단백질 자체에서 면역세포의 조절로의 전환이 필요한 시점이다. 하지만 뇌내 면역시스템 연구는 아직 초기단계이며, 동물 모델 뿐만 아니라 사람에서도 적용 가능한 정확한 메커니즘 연구가 요구된다. 또한 장내 미생물총 변화는 신경 전달 물질을 조절하여 직접 뇌내 환경을 바꿀 수 있고 면역시스템도 변화시킬 수 있는 잠재력을 지니고 있다. 이는 신경퇴행성 질환의 치료와 더불어 질환 발생을 사전에 막는 예방적인 접근법이 될 수 있다.

4. 참고문헌

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오지훈(2020). 신경퇴행성 질환 타깃으로서의 뇌내 면역 반응 및 장내 미생물총 연구 동향. BRIC View 2020-T21. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3515 (Jun 16, 2020)
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