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Bio리포트 동향리포트
Aging in Skin: 분자생물학적 관점과 관련 연구와 기술에 대한 동향
강성수(KAIST)
목 차
1. 서론
2. 본론
2.1. 노화(Aging)의 메커니즘
2.2. 피부 노화의 특징
2.3. 피부 노화의 원인 및 기작
2.3.1. Genetic Level
2.3.2. 호르몬의 변화
2.3.3. 산화적 스트레스(Oxidative Stress)
2.3.4. 광노화(Photoaging) 및 자외선(Ultraviolet)
2.3.5. Advanced glycation end (AGE) product 축적
2.3.6. 흡연(Smoking)
2.3.7. 공해(Pollution)
2.3.8. 음주(Drinking & Alcohol)
2.3.9. 염증(Inflammation)
2.3.10. Skin microbiome
2.4. 피부 노화의 해결 접근
2.4.1. 항산화제
2.4.2. Vitamin A 유도체
2.4.3. 박피 및 Peeling
2.4.4. Botulinum toxin
2.4.5. Autologous platelet-rich plasma (PRP)
2.4.6. 호르몬 보충 요법
2.4.7. 필러(Filler)
2.4.8. 비침습적 레이저 및 초음파 요법
2.4.9. 그 이외 기술
3. 결론 및 제언
4. 참고문헌
1. 서론
예부터 인류는 끊임없이 노화와 싸워왔고 그 싸움과 도전은 현대에도 이어지고 있다. 과거 진나라 진시황이 불로초를 찾아 헤매고, 클레오파트라가 젊음을 유지하기 위해 꿀과 우유로 목욕을 했다는 기록에서부터, 거대 IT 기업인 구글에서는 인간의 수명을 연장시키기 위한 프로젝트, 젊은 피 수혈로 “회춘”을 도모했던 벤처 암브로시아(Ambrosia)에 이르기까지, 다양한 사례들에서 노화와 싸우고자 하는 인류의 내재적인 욕망과 갈망을 쉽게 확인할 수 있다.
사실 노화의 표징은 신체 내, 외부에서 서서히 드러나지만, 실제로 개인이 가장 우선적으로 직감하는 기관은 바로 “피부”라고 할 수 있겠다. 실제 여러 동향 보고서 및 설문 조사에서, 소득 수준의 안정화와 동시에 외적 미용에 대한 관심도는 급상승했으며, 20~34세의 젊은 성인들 역시 개인의 미세 잔주름 및 주름에 관심도가 높아지고 있음을 보여준다 [1]. 특히 항노화(anti-aging) 개념은 보건의료의 개념이 아닌 “예방 중심의 건강 관리”라는 개념으로 옮겨지고 있으며, 국내 시장 규모 역시 연평균 10.1%의 높은 성장세를 보일 것으로 추정하고 있다 [2]. 글로벌 시장도 마찬가지로 “Research & Markets” 의 보고서에 따르면 2023년 시장은 662억 달러에 이를 것으로 예측되고 특히 스킨케어 시장의 확장이 기대된다.
그렇다면 그동안 인류는 항노화(anti-aging)에 대한 정답을 찾았을까? 과연 인류는 노화(aging)를 완벽하게 과학적으로 이해하고 있다고 말할 수 있을까? 그 질문에 대한 답은 “maybe No”라고 할 수 있겠다. 일반적으로 대중이나 과학계에 널리 알려진 개념인 활성 산소(reactive oxygen species ; ROS) 이론은 Denham Harman에 의해 1950년대 제안된 이후로, 노화의 중요한 원인 내지 요소로 지목되었으나, 최근에 이르러서는 오히려 ROS가 외부 노화 자극 신호에 저항하기 위한 매개 역할 또는 항상성 역할을 한다는 연구 등이 발표되어 “신중론”에 무게가 기울어지고 있다. 그 이외에 다양한 노화 이론들은 상반된 연구들이 존재하고 어떠한 일치된 결론을 내리지 못하고 있다.
이렇게 노화(aging)의 메커니즘을 파악하지 못한 현 상황에서 신체 내 한 기관에 국한된 피부 노화(skin aging)의 원인을 논한다는 것은 다소 난센스일 수도 있을 것이며, 앞으로 많은 과학자들이 풀어나가야 할 숙제이기도 하다. 일반적인(general) 노화 현상과 피부 노화를 별개의 현상이 아닌 연결된 일종의 Communication으로 보는 게 현명하며, 본 동향 레포트에서는 최대한 피부 노화(skin aging)를 전반적인 노화 현상(aging)과 연계 지어 바라볼 것이다. 분자생물학적 관점에서 피부 노화를 이해하고, 이를 해결하기 위한 기술들의 동향을 보며 향후 어떤 방식으로 산업계, 과학계가 접근을 해야 하는지 고민해보고자 한다.
2. 본론
2.1. 노화(Aging)의 메커니즘
1950~1980년대에 암(cancer)에 대한 실마리가 점차 풀려나감과 동시에 노화(aging)라는 현상에 대해서도 점차 이해하려는 시도가 있어왔다. 이는 단순한 관점에서 암이 비정상적인 “fitness” (여기서는 단순 건강이라는 의미뿐만 정상적 생활사(life cycle)를 영위하기 위해 필요한 능력을 내포한다)의 획득이라면, 노화는 반대로 이러한 fitness의 상실로 이해할 수 있기 때문이다. 노화에 대한 본격적인 연구는 C. elegans에서 장수(long-lived) strain을 분리했던 1980년의 연구 [3]를 필두로 현재까지 약 40년간 진행되어왔지만 어떠한 뚜렷한 결론에 이르지는 못한 듯하다. 그러나 공통적으로 지적하는 점은, 시간에 따른 cellular damage의 축적이 노화 현상(aging)의 원인으로 보고 있다. 그러나 세포 수준과 organ, organism 사이에 아직 이해하지 못한 missing-link가 존재하고 이에 대한 연구가 노화 연구뿐만 아니라, 본 레포트에서 다루는 피부 노화에 대한 이해에 답을 줄 수 있을 것이다. 2013년 Cell에 게재된 “The hallmarks of Aging”는 노화의 원인 내지 메커니즘을 보기 전에 특징(hallmark)을 구분하는 노력이 필요하다고 지적하며 다음과 같이 정리하고 있다.
이 리뷰 페이퍼에서 가장 주목할 부분은 모든 특징(hallmark)이 서로 상호연결(interconnection) 되어 있으며 노화 현상을 이해함에 있어서 이 연결고리들에 대한 심도있는 연구가 필요하다는 것이다. 후술할 피부 노화 역시 상기에 언급된, 게놈의 불안정성(genomic instability), 텔로미어 shortening, proteostasis의 결함, ROS, 세포 노화(cell senescence), 염증(inflammation)이 매우 밀접하게 관련 있으나, 모두 상호관계에 놓여져 있다고 볼 수 있다.
2.2. 피부 노화의 특징
피부의 형태를 파악하기 위해서 피부 조직의 구조적 생화학적 특징을 객관적으로 분석하게 된다. 이를 위해 피부의 조직의 전반적인 형태학(morphology), 두께, 콜라겐 함량, ECM 함량 및 비율, 턴오버(turnover) 주기, 구성 세포의 크기, 경피 수분 손실(TEWL), fibroblast 등 구성 세포의 증식률(proliferation rate) 등을 보게 된다. 또 외형적 특징으로 피부의 색소 함량, 주름 및 편평도, 병변 등을 관찰하게 된다. 주사전자현미경(SEM), 공초점 레이저 주사 현미경(CLSM), 광 간섭 단층 영상(OCT) 초음파(ultrasound echogenicity) 등이 주로 사용된다. 다만 이러한 방법론들은 과거에부터 지금까지, 자원자 샘플 공수 문제, Ethics Board의 허가, 장기적 관찰의 부재, 그리고 시간과 비용 측면이 복합적으로 얽혀져, 인간 피부조직의 노화 현상을 체계적으로 분석하기에 다소 어려운 점이 있다.
우선 피부 노화의 특징으로는 피부 두께 감소가 있다. 이는 특히 표피(epidermis)에서 두드러지게 되는데, 세포층의 숫자가 일정하더라도 성인기 이후 점차 표피의 두께 감소가 가속화 되는 것으로 관찰되었으며 [4, 5] 표피의 두께는 평균적으로 10년간 약 6.4%가 감소한다고 보여진다.
Keratinocytes (각질 형성 세포)의 경우 짧고 두툼하게 되는 반면, corneocyte (각질 세포)는 표피층의 턴오버 감소로 인해 점차 커지게 되는 양상을 보인다. Melanocyte의 효소 활성도는 10년 동안 약 8~20% 정도 감소하게 되며, 이는 노인층에서 불균일한 색소침착의 형태로 나오게 된다 [6]. 땀샘(sweat gland)의 수는 변하지 않더라도 피지(sebum) 생산은 약 60% 정도 감소하여, 이는 피부 건조증과 일부 피부질환의 병리적 원인이 되기도 한다.
피부 상의 수분과 지방량 자체도 감소하게 되는데, 각질층의 수분 함유량은 감소하며, 전체적인 지질 함량 역시 약 65% 정도 감소하게 된다 [7]. 또 노화된 피부에서는 아미노산 구성 비율이 변하게 되며 이는 자연 보습 인자(natural moisturizing factor : NMF)의 감소와 연관이 있을 것으로 보이며, 역시 수분 유지 능력 감소로 연결된다. 종합적으로 경피 수분 손실이 나이듬에 따라 점차 증가하고, tape stripping 등 각질 제거 이후에 회복되는 속도가 젊은 사람들에 비해 느려진다.
피부 내, 외부에 가장 크게 두드러지게 되는 구조적 변화는 dermal papillae의 상실로 인한 dermo-epidermal junction (진피 표피 경계)의 평탄화(flattening)다. 진피 표피 경계의 편평해짐은 외부 마찰에 대한 저항을 줄이고, 상처 등에 취약하게 한다. 내부적으로 진피와 표피 간의 영양분과 산소의 공급을 줄이고, 다양한 세포 간 신호체계를 단절시키며, 진-표피 간 분리를 유발 시키게 된다. 이 과정은 주름(wrinkle) 형성의 메커니즘의 하나로 보여지고 있다.
그 이외에도 신경 감자극성(Neurosensitivity)이 감소하고 통증에 대한 역치점이 증가하여, 외부 물리적 자극 인지에 둔해짐으로써 쉽게 상처 내지 손상이 되는 경향이 있다 [8]. 면역 시스템 역시 노화된 피부 조직에서는 차이를 보이게 된다. 항원 제시 세포인 랑게르한스 세포의 밀도가 나이가 증가함에 따라 감소하고, TNF-a와 같은 사이토카인에 반응하여 표피에서부터 이동하게 하는 능력 자체도 감소하게 된다. T 림프구 역시 그 수가 감소하여 일부 항원들에 대한 반응성 역시 감소하게 된다. 이러한 면역 시스템의 변화는 지연형 과민반응(delayed hypersensitivity) 저하, 및 발암, 만성적 감염에 취약하게 하는 결과를 가져오게 된다.
다만 이러한 전형적인 조직적 특징이 있긴 하지만 실제 임상 상에서, 지역, 인종에 따라 다른 양상을 보이게 된다. 이는 태생적으로 다른 피부의 구조 조직적 차이에 기인하기도 하나, 사회, 문화적 차이에 의해서도 기인하는 것으로 보인다. 또 후술한 광노화(photoaging)에서는 다소 다른 양상을 보이는데 내재적인 요인이 얼마나 관여하는지 아직 명확하지 않다. 가령 일부 연구에서 51세 이상 백인(Caucasian)이 흑인(African-American)에 비해 경피 수분손실율(TEWL) 및 피부 건조의 정도에 차이가 있다는 결과가 보고되었고 [9], 프랑스인과 일본인 총 500여 명을 상대로 진행한 대규모 비교 실험에선, 입술 주변 주름 및 얼굴상 색소 침착 등에 유의미한 수준의 상이한 분포를 보였음이 보고되었으나 [10], 이들 결과들이 내재적인 요인 또는 외재적 요인인 광노화가 얼마나 관여했는지 엄격히 컨트롤되지 않아 뚜렷한 결론을 내리긴 아직 시기상조라고 할 수 있다. 다만 많은 화장품 회사 및 연구소에서 최근 항노화 시장의 확대함에 따라 인종 별, 사회, 문화적 차이에 따른 피부 노화 데이터를 수집하기 위한 시도들이 점차 늘고 있다.
2.3. 피부 노화의 원인 및 기작
과거 고전적인 관점에서는 피부 노화의 요인을 내재적 노화(Intrinsic aging), 외재적 노화(Extrinsic aging)로 구분 지어 다음과 같이 구분하고 있다.
여기서 “외재적 노화”라 함은 주로 자외선에 의한 광노화(photoaging)를 의미한다. 그러나 현재 많은 연구들은 담배, 공해 등 다양한 피부 노화를 촉진시키는 외재 요인을 지적하고, 이들이 내재 요인과 연계하여 피부 노화를 촉진하는 것으로 추정하고 있다.
2.3.1. Genetic Level
우선 분자유전학 수준에서 노화를 유도하는 원인으로는 게놈 상 불안정(genomic instability), 텔로미어 소모, 후성적 변화(epigenetic alteration), 단백질의 항상성 결함 등을 들 수가 있지만, 어떤 시점에서 이 기작들이 활성화되고 연계되는지는 아직 명백히 밝혀진 것이 없다.
이전 연구들에서 fungi, yeast 등 lower organism에서 전반적인 수명(life span)을 결정짓는 약 35개의 유전자들을 확인했고, 각각 유전자들이 대사 과정 유지, 외부 스트레스의 저항, 유전자 조절 및 안정성 등에 기여함을 확인했다 [11]. 인간에 대해서는 유사한 케이스가 있는데, 대표적으로 DNA helicase의 결함이 있는 베르너 증후군(Werner’s syndrome)의 증상인 탈모, 피부 위축 및 주름 등은 실제 피부 노화 현상과 흡사하다. 또 조로증(progeria) 환자에서 수집한 fibroblast의 mRNA 레벨을 분석했을 때, 구조, 신호 및 대사 과정과 관련된 유전자들의 비정상적 조절 및 서로 간의 연관성을 보여주는 연구는, 전반적인 노화 그리고 국소적으로 피부 노화를 유발에 관여하는 유전자가 존재함을 암시하고 있다 [12].
다양한 연구들에서 점 돌연변이, 염색체 이수성(aneuploidies), 핵상 구조 등이 개체 및 조직의 수명과 관련 있음을 보여주어 왔고, BubR1 (mitotic checkpoint) 등과 같이 이러한 이상 현상을 교정해줄 수 있는 유전자를 외부에서 주입 시, 수명을 증가시킬 수 있다는 점은 주목할만하다 [13].
이러한 genetic level에서의 게놈 상 불안정을 유도하는 요소는 내,외부적 요소에 의한(또는 자연적인) DNA 손상의 누적으로 보고 있으며, DNA 손상은 줄기세포의 기능성 및 분화력과 관련이 있고 조직 재생과도 밀접한 관계가 있음이 보고되었다 [14]. 다양한 연구에서 표/ 진피 상 세포, basal cell layer의 줄기세포의 유전적 돌연변이의 축적이 세포 분화 및 성장을 저해함을 밝혀왔다. INK4a/ ARF locus 상 CDKN2A(p16INK4a)나 p63의 경우 각질층이나 표피 형태 형성(morphogenesis)과 깊은 관련이 있고, 이들의 유전적 결함과 발현 수준이 피부 노화 현상과 상관관계가 있음이 밝혀진 바 있으며, keratinocyte의 분화 중 upregulation 되는 Jmjd3 histone demethylase의 경우 점 돌연변이로 인한 억제 현상 시, 표피 분화 촉진이 저해되는 현상 등, 피부의 turn-over에도 직간접적으로 영향을 주는 연구 역시 소개된 바 있다 [15].
또 다른 유전적 수준에서의 노화의 원인 및 요인으로는 텔로미어 단화(Telomere Shortening)를 들 수 있겠다. 이미 수많은 연구들이 세포 노화(cell senescence)와 관련이 있다고 소개된 바 있다. 1961년 Hayflick이 인간 fibroblast를 계대 배양 실험을 통해 세포 노화에 대해 처음 묘사가 되었고, 약 40년에 지나서 이 현상이 텔로미어의 길이와 관련이 있음이 밝혀졌다. 인간에 대해서 텔로미어가 조직 및 개체의 수명과 관련이 있는지에 대한 연구는 병리학적 환경에서 심도있게 진행되었는데, 조직의 재생 능력 상실이 주 병인으로 작용하는 pulmonary fibrosis, dyskeratosis congenita, aplastic anemia 등이 대표적이다. 선천성 모공 각화증(dyskeratosis congenital)의 일부 병리학적 소견으로, 색소 과다 침착, 피부암 가능성 증가, 위축성 주름 등을 피부 노화와 흡사한 모습을 보여준다. 선천성모공각화증 환자들의 fibroblast와 keratinocyte가 비정상적인 세포 수명을 보여준다는 사실이 밝혀졌고, Telomerase reverse transcriptase (TERT)의 발현을 통해 일부 증식성의 결함(proliferative defect)을 교정 가능하다는 연구 결과는, 텔로미어의 길이가 전반적인 피부 노화와 일련의 관련이 있음을 암시한다 [16]. 또 자외선 노출이 과다한 활성산소(ROS)를 유도하고 결과적으로 텔로미어의 돌연변이, 이로 인한 세포의 죽음과 노화로 이루어진다는 연구들은 외부적 요인에 의해 텔로미어가 영향받을 수 있고, 피부의 노화 현상으로도 이어질 수 있음을 간접적으로 의미한다는 점에서 주목할 만 한다 [17]. 다만 피부 조직에 국한하여 텔로미어가 피부 노화 현상에 직접적으로 어떤 영향을 주는지에 대해서는 아직 뚜렷한 결과가 없으며, 향후 세포-조직-개체 선상으로 확장된 더 심도 있는 연구가 필요하다.
2.3.2. 호르몬의 변화
인체는 나이에 따라 호르몬의 변화가 발생하고 이로 인한 근골격계, 대사 과정 등에 지대한 영향을 받게 되는데, 피부 역시 영향을 받는 것으로 알려져 있다. 부신피질호르몬 부족(Adrenopause)은 피부 조직 내 진피 혈관상의 말림현상으로 인한 관 반응성(vascular responsiveness) 감소와 관련이 있을 것으로 보이고, 이로 인해 피부의 창백함 등에 관여할 것으로 보고 있다. 남성 갱년기(Andropause)의 경우 피부 탄력도 저하, 모공, 아포크린 및 외분비(eccrine) 선의 수의 감소, Pacinian and Meissner’s 혈구 수의 감소에 영향을 줄 것으로 추정하고 있다.
피부 조직 내 가장 두드러지게 변화를 유발하는 호르몬 변화는 여성 갱년기(Menopause)라고 볼 수 있는데, 완경 이후(post-menopausal) 여성들의 에스트로겐 감소가 피부의 주름, 건조, 위축, 처짐, 상처 치유 지연, 외음부 위축 등에 기여하는 것으로 밝혀졌으며, 조직 내 콜라겐 감소는 실제 연대 연령(chronologic age)보다는 완경 이후의 나이와 상관이 있음이 보여진 바 있다 [18, 19]. 또 에스트로겐 결핍이 진피 조직의 퇴행성 변화와 상관관계가 있다고 알려져 있다. 일련의 연구에서 에스트로겐의 보충이 피부 내 콜라겐 손실, 피부 건조, 상처 회복률, 피부 지질량 등을 개선시킬 수 있음을 보여주었다 [20]. 다만 이러한 호르몬 보충 요법들이 피부뿐만 아니라 골다공증과 같은 근골격계 질환들을 상대로 개선 효과를 보여주긴 하였으나, 효과가 장기적으로 이어지지 못하고, 내분비계 교란 등 부작용이 있으므로, 재고의 여지가 있다.
최근에 들어 피부의 주름에 주는 요소로 피하 지방의 중요성이 점차 증가하고 있다. 노화된 피부의 3차원 topography 분석 결과, 피하지방의 분포 및 형태가 피부 주름에 영향을 줄 수 있음이 보여진 바 있고, 노인의 안면 피하지방의 재분포를 통해 젊은 사람의 피부 형태를 모사할 수 있음이 보여진 바 있다 [21]. 인간의 경우 성장호르몬(GH)이 지속적으로 감소하여 60세에 이르러서는 생산량이 절반으로 떨어지게 되는데, 이 성장호르몬 역시 피부조직 내 피하지방의 분포 및 형태에 영향을 줄 것으로 GHD 모델 등을 통해 추정하고 있다.
2.3.3. 산화적 스트레스(Oxidative Stress)
활성 산소(Reactive oxygen species ; ROS)는 전반적인 노화 현상에 대한 주요한 원인으로 지목되어져 왔다. 피부 노화에 대해서는 내, 외재적 요인과 연계하여 진피 내 세포외 기질(ECM)의 변화를 유발시킬 수 있음이 많은 연구들을 통해 보여진 바 있다. 활성산소는 미토콘드리아 전자 수송 체인, 소포체 및 페로시솜 그리고 Fenton reaction, cyclooxygenase, lipoxygenases, xanthine oxidase, NADPG oxidase 등 다양한 요소들에서 발생하는 것으로 알려져 있다. 일반적인 조건에서, 세포막에 위치한 receptor tyrosine kinase (RTK)는 receptor protein tyrosine phosphatase (RPTP)에 의해 억제된다. 그러나 자외선 등 다양한 외부 요인들이나 자연적으로 생성된 ROS는 RPTP 내 효소 자리에 위치한 시스테인과 결합하여 RPTP의 RTK 억제 능력을 저해하게 된다. RTK의 인산화는 세포 내부의 다양한 신호 체계에 영향을 주고 mitogen-activated protein kinase (MAPK) 와 nuclear factor- κB (NF- κB), Activvator protein-1 (AP-1) 전사 인자(TF)의 활성을 유도하게 된다. NF-κB와 AP-1의 활성화는 콜라겐 생성을 저해하고 MMP 유전자 전사를 증가 시켜, 피부 조직 내 콜라겐 양을 감소시키고, 비정상적 구조적 특징을 가지게 하는 데 기여한다. 그 이외에 MAPK/ AP1, NF-κB, and JAK/ STAT-signaling pathway들은 건선(psoriasis)이나 여드름 등 병원성 환경을 유도하는 것으로 알려져 있다. 이러한 만성적 염증 반응 역시 2차적으로 피부 노화와 관련 있을 것으로 추정된다.
하지만 이 활성산소 가설은 일부 in-vitro 및 in-vivo 연구를 통해 노화의 원인으로 꾸준히 지목되어왔으나, 최근에 이르러 다소 상반되는 연구결과가 발표되고 있어 조금은 신중한 관점에서 바라보아야 할 것이다. ROS가 정상적인 세포 신호 체계와 스트레스 환경에서 생존과 증식을 위한 중요한 신호 장치임이 밝혀진바 있으며 [22], ROS의 증가가 yeast와 C. elegans의 수명을 증가 시킬 수 있음을 보여준 연구 결과 [23] 또는 쥐를 상대로 한 실험에서, genetic manipulation을 통해 ROS 및 산화적 스트레스를 증가시켰을 때 노화를 촉진시키지 않았다는 연구 결과들은 노화의 원인이 ROS라는 맹신적인 믿음에 큰 충격을 던져주었다 [24]. 피부조직에 국한되서라도 ROS는 외부 미생물에 대한 피부 방어, 상처 내 신생 혈관 생성, 정상적인 염증 반응의 신호 체계 요인이라는 점을 기억해야 할 것이다.
음주가 cytochrome P450의 활성을 촉진하여 ROS를 증가시킨다거나, 흡연이 ROS와 MMP의 양을 증가시킨다는 연구는 꾸준히 소개가 되어 왔다. 활성산소 가설과 맞물려 설명하려고 한 외재적 피부 노화 현상이 바로 자외선에 의한 광노화(photoaging)다.
2.3.4. 광노화(photoaging) 및 자외선(Ultraviolet)
광노화의 경우 1960년대부터 많은 임상적 데이터 및 경험적 연구로부터 피부 노화의 주요한 요인으로 지목되었다. 추정 키로는 가시적 피부 노화 현상의 약 90% 이상을 차지한다고 보여지고 있다. 광노화의 원인인 자외선의 경우 단순 피부 노화 뿐만 아니라, 피부의 암, 염증성 질환과 연결되어 있어 있음이 수많은 연구를 통해 보여져 왔다. 자연광의 경우 크게 UVA, UVB, UVC로 구분이 되는데, 100-290 nm의 파장대인 UVC의 경우 대게 오존층에 의해 차단되므로, 피부에 미치는 영향은 거의 없어 보인다 [25]. UVB (290~320 nm)는 표피층까지 투과가 가능하며 일반적으로 “피부가 그을리는” 현상에 밀접한 관계를 맺을 것으로 보여지며, melanocyte의 melanin 생성을 촉진시킨다. 그 외에도 DNA의 돌연변이를 촉진하여 피부암 등의 원인으로도 보여지고 있다. 320~400 nm의 UVA의 경우 진피층까지 투과가 가능하며, 광노화의 주 원인으로 보여지고 있다. 다만 최근 연구들은 UVA, UVB 둘 다 광노화에 기여하는 바가 크다고 보고 있기에, 이 두 영역의 자외선을 차단하는 게 중요하다고 여겨지고 있다.
자외선에 의한 광노화를 병리생리학적으로 구체적으로 설명된 것은 1997년 NEJM에 투고된 “Pathophysiology of premature skin aging induced by ultraviolet light”이다. Keratinocyte와 fibroblast 표면의 epidermal growth factor receptor와 cytokine receptor는 자외선에 의해 활성화되게 되는데, 이어 extracellular signal-regulated kinase (ERK), cJun amino-terminal kinase (JNK), and p38인, 3개의 mitogen-activated protein kinase (MAP) pathway가 활성화로 이어지게 된다. 이들의 pathway는 핵 내에서 cFos와 cJun이 결합하여 activator complex1 (AP1)을 형성하게 된다. AP1은 Metrix metalloproteinase (MMP)의 전사를 촉진시키게 되고 collagenase, 92-kd gelatinase와 stromelysin-1가 그 결과 과다발현되게 된다. 이들은 진피 내 세포외기질들을 분해시키게 된다. 위 연구의 경우, 자외선 조사(irradiation)가 MMP들의 발현을 증가시키고, Typ1-1 collagen fibril의 분해가 비교군 대비 58% 증가시킨 것을 관찰했는데, 동시에 MMP들을 억제해주는 matrix metalloproteinases-1 저해제 등을 발현시킴을 관찰했다. Tretinoin의 처리 결과 MMP의 유도 및 발현을 약 70~80%가 저해됨을 관찰되었다. Fisher 그룹의 가설에 따르면, 반복적인 자외선 조사는 진, 표피층 내 세포외기질의 분해 및 재합성을 유도하게 되는데 그 과정 중 일종의 “흉터”가 생기게 되고 그 비정상적인 물성의 흉터 조직이 최종적으로 주름을 유도한다고 주장했다.
그 이외에 다양한 연구들에서 자외선 조사가 retinoic acid receptor의 발현 등을 감소 시켜 광노화의 촉진시킬 수 있음이 보여졌고 [26], 자외선 조사가 Keratinocyte의 TNF-a 및 IL-6 등 염증반응을 촉진시키고 이 염증반응이 노화 현상과 연계 된다거나 [27], 반대로 면역반응의 억제 역할을 매개할 수 있다는 것들이 보여졌다 [28]. Fisher의 연구에서 보여준 pathway와 ROS 관련 pathway 그리고 다양한 염증반응이 실제로 상당 부분을 공유한다는 점은 주목할만 하다.
또 Fisher 연구에서 주장한 “흉터” 조직은 근래의 연구를 비춰보면, advanced glycation end product accumulation (AGE)과도 상관관계가 있는 것으로 보인다. 후술하겠지만, AGE의 경우 endogenous MMP 등에 의해 저항하여 분해가 되지 않고 장기간 진표피층에 존재할 수 있다는 사실은 비가역적 광노화 반응 및 조직적 특징을 일부 반영한다. 최근 연구에서 오랜 기간 자외선에 노출된 사람 피부에서 AGE의 전구체를 무력화하는 glyoxalse2의 발현이 두드러지게 감소한다고 밝혀져, 자외선이 비정상적 “흉터” 조직 내지 AGE 조직들의 합성에 기여할 것으로 보인다 [29].
이미 국내외 수많은 연구와 보고에서 광노화에 대한 임상적 데이터들이 축적되어 있지만, 전술했듯이 엄격하게 광노화가 내인적 노화(intrinsic aging)와 얼마나 상호작용을 하는지에 대해서는 명확히 밝혀져 있지 않지만, 분명한 영향이 서로 존재할 것으로 추정하고 있다. 임상적 데이터 상 아시아인, 흑인(African American), 백인(Caucasian) 사이에 광노화의 결과가 다소 차이가 있다고 보여져 왔다. 우선 멜라닌의 함량이 높은 피부를 가진 흑인의 경우 색소 자체가 광에 대한 보호 역할을 하게 되는데, 태양빛에 노출된 부위와 그렇지 않은 부위의 진/ 표피 내 차이가 타 인종에 비해 비교적 적은 것으로 관찰되었다 [30]. 이러한 결과는 피부암의 발병 확률이 백인이 흑인에 비해 약 500배 높은 것과 관련이 있다. 또 흑인의 피부는 백인의 피부에 비해 좀 더 조밀한 구조와 세포 간 지질(intercellular lipid)의 함량이 높아 비교적 피부 노화에 저항성을 보일 것으로 추정된다. 아시아인의 경우 백인에 비해 주름이 연령 후반대에 만연하고, 그 강도가 덜 심각하다고 관찰되었으나, 아직 그 원인에 대해서는 좀 더 연구가 필요하다 [31]. 인종 별 광노화로 인한 임상적 차이는 아래 표와 같다.
한국인들에 대해 중점적으로 수행된 연구도 있는데, 407명의 30~92세 다양한 연령대의 한국인들을 대상으로 조사 결과, 비교적 타 인종만큼 주름 형성이 자외선 노출에 민감하게 반응하지는 않지만, 하루에 5시간 이상의 자외선 노출이 하루에 1~2시간의 자외선 노출된 경우에 비해 주름 발생 가능성을 약 4.8배 증가시키는 것으로 보고 있다. 또 이러한 주름과 색소 이상은 50세 이후에 심해지는 경향이 있고 흡연과도 다소 관계가 있을 것으로 추정된다 [32].
2.3.5. Advanced glycation end (AGE) product 축적
Advanced glycation end (AGE) production은 간단히 말해 단백질, 지질, 핵산 등이 glucose나 fructose에 의해 공유결합하는 비효소적(non-enzymatic) glycation의 산물로 설명할 수 있는데, 다양한 효소들에 의해 정교하게 일어나는 glycosylation과 다르게, 정상적인 생물학적 기능을 저해하는 것으로 알려져 있다. 상술한 노화의 원인인 “loss of proteostasis”의 범주에 속해있다고 봐도 무방하다. 진피 및 세포골격 내 “장수한”(long-lived) 단백질의 경우 glycation에 취약해지고 조직의 뻣뻣함과 탄성력 감소를 유발함이 보여진 바 있다 [33]. 비정상적으로 당화된(glycated) Elastin의 섬유의 경우 비정상적으로 피부 조직 내에 응집되고 피부 내 lysozyme과 비정상적인 상호작용한다고 알려져 있다. 일광 탄력섬유증(solar elastosis) 피부 조직을 대상으로 한 이 연구에서, 빛에 노출되지 않은 부위에서는 정상적인 조직을 보여주었다는 점은 광노화와 비정상적 glycation에 밀접한 관계가 있음을 암시한다 [34].
이렇게 생산된 비정상적 당화된 콜라겐 등은 MMP에 저항성을 보이게 되고 나이가 증가함에 따라 축적되는 양상을 보인다. 노인들의 안면부 피부 조직 내 fibroblast 상 Vimentin의 경우 N-(carboxymethyl) lysine glycation에 취약해지는데, 그 결과 핵 주변의 응집되고 세포의 탄성력을 감소시킬 수 있음이 밝혀져 있다 [35]. 또 AGE는 다양한 세포막 단백질들과 상호작용하여 MAPKs, NF-kB, extracellular signal-regulated kinases phosphatidyl-inositol-3-kinase들을 활성화 시킬 수 있음이 보여진 바 있다.
AGE product의 경우 내, 외재적인 노화 현상의 원인 또는 그 결과물로서, 임상적으로 두드러진 외형적 변화를 유발시키는데 직접적인 관련이 있는 것으로 파악된다.
2.3.6. 흡연(Smoking)
임상적으로, 흡연이 피부 표면을 건조하는 효과와 피부 조직 내 혈액순환을 저해하여 피부의 산소와 필수 영양분을 고갈시킬 수 있음이 보고된 바 있다 [36]. 피부 외형적으로 40대의 만성 흡연자의 주름과 60세의 비흡연자와 비슷한 수준의 주름을 보이는 경향이 있고, 흡연자들은 담뱃대를 빠는 행위로 인하여 다소 볼록해진 뺨을 근골격계 특징으로 가진다. 많은 임상 연구들이 있으나, 대표적으로 중년 여성 700여 명으로 한 연구에서, 흡연자가 비흡연자에 비해 2.57배 정도 높은 중증도의 주름을 보일 확률을 보인 바 있다 [37].
피부에 담배가 안좋은 영향을 잘 알려졌으나, 분자생물학적으로 어떠한 메커니즘으로 부정적 영향을 주는지에 대해서는 명확히 밝혀진 바가 없다. 다만 최근 일부 연구들이 in-vitro및 in-vivo 수준에서 다양한 힌트들을 제공하고 있다. 수용성 담배 연기 추출물이 두드러지게 skin fibroblast culture에서 산화적 스트레스를 유발하고, 콜라겐 생합성 과정을 손상시키며, MMP가 dose-dependent 하게 유도됨이 보여졌다. 특히 담배 내 많은 물질들이 aryl hydrocarbon receptor (AhR)과 관련된 대사과정을 촉발시키는 것이 보여졌다. 비수용성 담배 추출물 역시 AhR 을 활성화시키는 것이 보여주었고 조기 피부 노화에 중요한 역할을 할 것으로 주장되었다 [38]. 그 이외에 담배 내 수천 가지 polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs)가 AhR signaling을 유발한다는 것 역시 보여진 바 있다 [39]. 담배와 AhR 간의 상호작용으로 피부 노화를 촉진시킨다는 가설은 AhR knock-down 세포주 실험을 통해 더 견고해졌는데, AhR knock-down이 담배 연기로 인한 AhR 관련 유전자 CYP1A1/ CYP1B1 과 MMP-1의 전사 증가 현상을 소멸시킨다는 연구 결과는 주목할만하다.
2.3.7. 공해(Pollution)
피부가 신체의 외부 환경과 가장 많은 접촉 및 상호작용을 하는 기관임은 분명하다. 과거 숱한 연구들을 통해 외부 환경 물질이 피부와의 접촉을 통해 피부의 물리화학적 및 생물학적 변화를 야기할 것이라는 추측이 있어왔으나, 뚜렷한 결과는 아직 부족한 듯하다. 외부 환경에 존재하는 산화 촉진 요인들의 피부의 지속적인 노출이 피부 조직 내 ROS 형성 및 피부 조직에 손상을 줄 수 있는 생리활성 분자들을 생성할 수 있음이 보여진 바 있다 [40]. 또한 자동차 매연과 같은 교통 공해 및 담배 연기들이 외재적 피부 노화 현상을 촉진시킬 수 있음이 확인되었고 이러한 공기 공해와 피부 간의 상호관계에 대한 중요성은 근래 들어 점차 증가하고 있는 추세이다 [41]. 특히 공기 중 프탈레이트(Phthalate)의 피부를 통한 인체 내 흡수가 폐를 통한 흡수만큼이나 다량으로 일어남을 과학적으로 규명한 Weschler의 연구는 주목할 만하다 [42].
2.3.8. 음주(Drinking & Alcohol)
과거 수많은 연구에서 에탄올이 과산화수소 생성과 관련 있는 cytochrome P450-2E1 (CYP2E1)이 매개하는 대사과정을 통해 산화적 스트레스를 유발함을 보여왔다. 다만 대부분의 연구들은 에탄올의 산화적 스트레스가 간 이나 신경계 장애에 병인으로 작용할 수 있다고 생각되어 왔으나, 피부 조직에 대해 구체적으로 어떠한 작용을 하는지에 대한 뚜렷한 결과는 아직 없다고 할 수 있다.
다만 일부 알코올중독자들에 대해 피부 노화가 두드러지게 일어남을 관찰한 임상 결과나, 알코올 소비 습관이 피부에 미치는 영향을 분석한 연구에서 비교적 moderate한 상관관계가 있는 것이 보여졌다. 18~75세의 3,267명의 여성을 상대로 진행한 연구에서, 알코올을 과다한 섭취한 그룹은 얼굴 상부의 주름, 눈 아래 부음(under-eye puffiness), oral commissures, 안면부 볼륨 및 혈관 밀도 감소 등이 관찰되었다 [43].
국내 다양한 연구에서 이 주제를 다루고 있으나, 자연스러운 내재적 노화로 인한 피부 노화 현상인지, 음주로 인한, 또는 다른 생활 습관 요인에 의한 피부 노화 인지에 대해 엄격하게 통제된 연구는 상당히 드물다고 할 수 있겠다.
2.3.9. 염증(Inflammation)
비교적 강도가 약한 만성 염증은 노화 과정의 일환으로 보여져 왔다. 과거 연구에서 염증이 조직의 데미지뿐만 아니라, 외부 pathogen과 비정상적 세포를 제거하는 면역 체계의 장애, 염증 전(proinflammatory) cytokine 을 분비하는 노화된(Senescent) 세포 유도 등을 하는 것을 확인 해왔다 [44]. 이러한 일련의 염증반응은 NF-kB 전사 인자를 활성시키고 NLRP3 inflammasome의 활성화 등과도 연결되어 졌음이 보여진 바 있다. 쥐 실험상에서 노화된 쥐의 피부 조직에 NF-kB 저해제 처리가 형질적으로 조직의 회춘 효과 및 젊은 조직의 수준에 비견할 만한 전사 레벨을 회복시킨 연구는 염증 반응과 피부 조직의 노화와 친밀한 관계가 있음을 보여준다 [45]. 좀 더 개체 수준으로 확장시킨 연구에서 시상하부의 NF-kB pathway의 활성화가 뉴런의 gonadotropin-releasing hormone (GnRH)의 생산을 감소시키고 근위축증과 피부위축증을 유발 시킨다는 연구 결과가 발표되기도 하였다 [46].
피부의 경우 광노화와 내재적 노화의 경우 염증의 양상이 다소 다른데, 광노화의 경우 내재적 노화에 비해 확연하고, 혈관 주위 및 림프구 조직 구성(histiocytic lymphocytic) infiltration 등을 보인다. Zhuang의 2014년 연구를 기반으로 외부 자외선이 피부 조직의 염증과 어떻게 관계가 있는지 제안된 바 있다. 자외선이 표피층의 산화적 스트레스를 유발하고, 지질의 산화를 촉진하게 된다. 이렇게 산화된 지질 및 이를 가진 세포들은 보체 활성 시스템(complementary system)에 인식되고 대식세포의 infiltration 및 활성화를 유도하는 염증반응을 유도하게 된다. 이렇게 활성화된 대식세포는 MMP를 분비하게 되고 장기적인 자외선 노출은 대식세포의 cytokine과 ROS를 방출 시켜 피부 조직 내 만성적 염증과 조직적 손상을 유발하게 된다.
다만 내재적 노화가 피부조직에 어떠한 영향을 주는지, 자외선 이외 외부적 병리학적 요인에 의한 급성 염증반응이 피부조직에 어떠한 영향을 주는지 아직 뚜렷한 연구 결과가 없어 좀 더 심도 있는 연구가 필요할 것으로 보여진다 [47].
2.3.10. Skin microbiome
최근 과학계에서 가장 “핫”하면서 “논란”의 중심에 있는 연구 주제는 microbiome가 아닐까 싶다. 다양한 미생물들이 인간과 공생관계를 추구함으로써, 수많은 연구들을 통해 면역계, 순환계, 소화계, 신경계, 골근계 등에 매우 밀접한 관계, 일종의 “Cross-talk” 있음이 꾸준히 주장되었다 [48]. 대부분의 연구는 주로 장내 미생물에 대해서 이루어져 왔는데, 대변 이식(stool inoculation)을 통해 파킨슨 및 비만이 완화시킬 수 있는 등 [49], 자가 면역질환에서부터 심혈관 질환까지 다양한 치료 기대 효과가 주목받았다. 이러한 관심은 얀센, 타케다, 존슨앤존슨 등 글로벌 제약사들이 바이오벤처와 합작하여 연구를 진행하는 계기가 되어왔다.
그럼 피부 노화에 대해 논하기 앞서서, 과연 마이크로바이옴(microbiome)이 노화 현상을 조절할 수 있는가? 사실 대부분의 노화 현상과 마이크로바이옴에 관계를 체계적으로 연구한 연구들은 C. elegans, Drosophila 등 비교적 하등 생물에 국한되어 있는 실정이다(물론 일부 쥐(mice) 또는 rodent 계 연구들이 있으나 "간접적" insight 제공의 의의가 크다). C. elegans의 Bacillus mycoides와 Bacillus soli 또는 Lactobacillus rhamnosus CNCM I-3690의 섭식이 자가포식 활성화 또는 DAF-16/ insulin-like pathway를 통한 수명 연장 효과를 유도한다는 연구는 주목할만하다. 2013년 Cell에 소개된 Gusarov 의 연구는 미생물에 의해 생산된 NO가 HSF-1 and DAF-16 전사 인자 조절을 통한 수명 연장 효과를 체계적으로 검증하였고, 종간(interspecies) cross-talk이 충분히 가능함을 제시했다는데 의의가 있다. 그 이외 미생물의 비전사 RNA (ncRNA), 세균들의 folate 대사과정을 통한 AMPK 활성화, 다양한 루트를 통한 TOR 조절 등을 통해 수명 조절이 가능함이 확인되었으나, 이들 연구들은 고등 수준의 종들로 확장시키기에는 아직 한계가 많은 편이다.
최근 피부 마이크로바이옴에 대한 연구도 활발히 진행 중이다. 미간, 팔 오금, 손바닥, 발등 신체 다른 부위의 생리적 환경에서 각기 다른 미생물 군총(세균+진균+바이러스)을 보이며, 세균의 균총의 국한되어서도 속(genus) 단계에서 다른 비율을 보여짐이 밝혀졌다. 이들 균총들은 서로 간 상당히 밀접한 관계를 맺고 있는데, 피부 내 유익하다고 알려진(물론 때로는 pathogenic 하기도 하다) S. epidermidis가 분비하는 glutamyl endopeptidase가 병원성 균인 S. aureus의 바이오 필름(biofilm) 형성을 억제하고, 반대로 Propionibacterium 일부 균은 S. aureus의 뭉침 및 바이오 필름 형성을 유도하는 게 그 예시다. 이러한 관계는 단순히 박테리아뿐만 아니라 Malassezia 같은 진균 그리고 다양한 박테리오파지 및 바이러스들간에서도 긴밀하게 형성될 것으로 보인다. 최근 연구들은 건선, 아토피, 여드름 등 다양한 질병과 이 마이크로바이옴의 밸런스와 상관관계가 있음이 밝혀진 바 있으며, Gallo의 연구에서는 습진성 피부에 S. aureus를 억제하는 Staphylococcus 균 기반의 크림 도포가 S. aureus 99% 억제 및 20~30% 증상 개선이 보여줄 수 있는 등 이를 이용한 응용에 대해서도 활발한 연구가 수행된 바 있다.
그럼 마이크로바이옴이 그럼 피부 노화와 관련이 있을까? 일부 연구에서는 피부 노화와 마이크로바이옴 간의 분석이 이루어 진 바 있고 [50, 51], 화장품의 매일 사용이 피부 마이크로바이옴에 주는 역할 [52] 등을 밝힌 바 있으나, 이들의 다양성(diversity)과 지속성이 얼마나 되는지 구체적이 연구는 아직 부족하다. 또 피부 노화의 주 지표인 주름, 색소 등과의 관계가 얼마나 통계적으로 유의한 지, 또 인종 및 주변 환경에 대해서는 어떤 관점으로 보아야 하는지, 정확히 인과관계가 어떻게 되는지에 대해 좀 더 세밀화된 연구가 필요할 것으로 보인다. 또 P. acnes의 균 자체 존재 유무가 아닌, 균총의 비율 및 이들의 gene expression 패턴이 여드름 증상에 깊게 관련이 있다는 기존 연구들은, 향후 단순히 균총의 비율뿐만 아니라, 이들이 유전적 발현 정보까지 고려해야 함을 암시한다.
추가적으로, 피부 세균총들이 인체의 가장 중요한 면역 시스템을 구축하는 “피부 조직”과 치열한 항상성의 면역(Homeostatic immunity)에 좀 더 면밀히 보아야 하지 않나 생각된다. 피부 세균들은 모공 및 진피층 내에서 호스트의 면역 체계와 상당히 첨예한 줄다리기를 하고 있는데, 각 세균들은 일종의 회피 기작을 보유하고 있다. 가령 S. aureus의 일부 독소는 면역 반응을 유도하기도 하지만 동시에 세포벽 lipoteichoic acid은 T 세포 면역시스템을 마비시킨다 [53]. 특히 주목할만한 관찰은, S. epidermidis의 균의 경우 유아기 시절 노출은 regulatory T cell (Treg)의 유도를 통해 colonization을 시키지만, 그 이후의 성인기의 노출은 그렇지 못한다는 점 [54], S.aureus의 경우도 neonatal CD4(+) T cell을 PD-1/ PD-L1을 통해 FOXP3(+) CD25(+) CD127(low) Treg으로 전환시킬 수 있음 [55]은 유아기 이후 인간의 피부는 평생 동안 homeostatic immunity 선상에 놓여있다고 할 수 있다. 일부 연구에서 homeostatic immunity 및 silent inflammation은 노화와 관련이 있음을 지적하는 점을 주목할 만하다.
2.4. 피부 노화의 해결 접근
2.4.1. 항산화제
전술 했듯이 ROS가 전반적인 노화 및 피부 노화에 관계 있기에, 이를 포식하는 역할을 하는, 일종의 “ROS scavenger”인 항산화제의 섭취 또는 도포가 피부 노화에 개선 및 예방에 유효함이 전통적으로 알려져 있다. 다만 구체적으로 “얼마나”, “어떻게” 사용해야 하는지, 얼마나 “유효한지”에 대해 명쾌한 결론은 아직인듯 하다.
비타민C는 수용성 항산화제로서 복용 및 도포로 사용되고 있다. 연령이 증가하고, 담배와 같은 생활 패턴에 따라 체내 비타민C 량의 감소가 확인되었고 자외선 조사 시에도 피부 내 비타민C가 감소함이 확인되었다. 동시에 비타민 E와 함께 광보호(photoprotection)효과가 있음이 보고되었다. 비타민C의 경우 프롤린과 라이신의 hydroxylation의 필수적인 cofactor로써, 콜라겐 생합성 과정에 중요한 것으로 여겨지고 있다. 이는 fibroblast 배양에서 비타민C가 dose-dependent 하게 콜라겐 합성을 유도한 in-vitro 실험 결과 및 type 1, 3 프로콜라겐 mRNA 레벨을 증가시켰던 관찰과 일맥상통하다. 노화된 피부 조직에서 피부 주름 개선 및 견고성을 유지시킴이 검증된 바 있고 [56], 피부 도포 시 MMP-1의 저해제의 농도를 증가시킬 수 있음이 입증되었다 [57]. 이후 다양한 소규모 연구에서 비타민C가 콜라겐 합성 유도 등을 통한 피부 노화를 개선시킬 수 있음이 보여졌다 [58].
다만 이 비타민C의 도포에 대해 다소 일정치 못한 임상 결과와, 도포 적정량과 같은 용법의 최적화 등은 아직 해결해야 할 문제로 남아 있다. 또 과연 비타민C의 섭취가 피부 노화를 어떻게 막아줄 수 있는지에 대해서는 특히나 논란의 여지가 있다. 이는 섭취한 비타민C가 과연 피부 내 비타민C 농도에 얼마나 영향을 주는지 비교적 부정확하다는 관찰에서 시작된다 [59]. 즉 경구 복용을 통한 비타민C의 생체이용률(bioavailability)에 대한 의문인데, 이는 모든 항산화제에 적용된다고 볼 수 있다. 다만 4주간 복용 시 피부의 radical scavenger 활성도가 증가했다거나 [60], 미국 내 4,000여 명의 여성 대상으로 한 대규모 연구에서, 비타민C와 linoleic acid를 충분히 섭취한 그룹이 비교적 “동안”을 가졌다는 결과는 비타민C의 경구 복용이 피부 노화 개선에 “어느 정도” 도움을 주며, 경구 복용에 대해 좀 더 심도 있는 연구의 필요성을 제시한다 [61].
비슷한 항산화제로 사용되는 코엔자임 Q10 역시 세포 내에서 미토콘드리아 ATP 생산과정에 산화적 스트레스 조절 등 중요한 역할을 하는 것으로 보고되어, 피부 도포 또는 경구 복용으로 이루어져 왔다. 최근까지 파킨슨병 환자의 fibroblast의 미토콘드리아 기능 조절 [62], 쥐 모델에서 상처 회복에 관여 [63], 광노화에서 항주름 효과 [64] 등이 in-vitro, in-vivo 모델상 연구들이 진행된 바 있다. 그러나 도포 또는 복용이 주는 항노화 효과에 대해서는 좀 더 체계적인 연구가 필요할 것으로 보인다. 경구 복용이 피부 노화의 일부 징표에 대해서 유의미한 개선이 있었다는 placebo-controlled 및 double-blinded 연구 역시 눈여겨 볼만하다 [65].
일부 Lipoic acid 역시 항산화제로써 피부 노화를 개선시켜준다고 알려져 있으며 3% lipoic acid의 도포가 UVB에 의한 erythema 개선, 12주간 5% alpha- lipoic acid의 도포가 광노화의 징표를 개선시킴이 보여진 바 있다 [66].
폴리페놀(polyphenol) 계열 역시 항산화 및 항염증 효과가 있는 것으로 알려져 있으며, 녹차 추출물 성분으로 주로 알려진 Epigallocatechin-3-gallate (EGCG)는 UVB에 의한 염증, erythema, myeloperoxidase(골수세포형과산화효소)을 억제해주는 것이 일련의 연구들로 밝혀진 바 있다 [67]. 최근 연구들에서는 epidermal growth factor receptor (EGFR) pathway를 통해 피부 노화를 억제 및 개선 효과를 보여 주었다 [68]. 그 이외에 selenium, carotenoid 및 다양한 식물 추출물 등이 피부 노화 개선에 효능이 있음이 밝혀져 있고 국내외 기능성 원료로 등재되어있다.
2.4.2. Vitamin A 유도체
1925년 비타민A 결핍 시 비정상적 keratinization, 발암성 증가 등 보고된 이래로, 피부학 내지 피부과에서 중점적으로 연구되어 왔다. 레티노익산의 경우 retinoic acid receptors (RARs)와 Retinoic X receptor (RXRs)와 결합하여 다양한 대사과정을 유도하여, 표피의 증식을 동한 표피의 두께 증기, 각질층의 견고성 증대, glycosaminoglycans의 합성 증가 및 축적을 유도하는 것으로 알려져 있다. 이러한 이유로 비타민A의 도포가 광노화로 인한 주름 등을 개선, 탄력성 증가, 피부의 톤 및 텍스쳐 등을 개선 할 수 있음이 검증되었다. 수많은 double-blinded, randomized 된 임상 연구에서 피부 노화의 징표를 효과적으로 개선시킬 수 있음이 보여진 바 있으며, 일부 유도체들은 그 효과가 검증되어 의약품으로써 FDA의 허가를 받았다 [69].
비타민A 유도체가 항주름 효과에 효과적인 성분이긴 하나, 특유의 광민감성, 따가움, 각질 박리, 부종 등이 다수 보고되어 일부 유도체만이 화장품 원료로 사용되고 있다. 레티놀, 레티닐 팔메이트 등이며 이러한 유도체들이 과연 피부에 얼마나 흡수가 되고, 대사가 이루어지는지에 대한 연구가 수행된 바가 있다. 레티닐 팔메이트의 경우 특수 조건에서 사람의 피부에 약 18%가 흡수되고, 흡수된 성분 중 약 44%의 레티닐 팔메이트가 레티놀로 전환이 되는 것이 보여진 바 있다 [70].
2.4.3. 박피 및 Peeling
화학적 필링(chemical peel)은 표피 또는 진피층에 일종의 “인위적” 손상 및 염증을 유도하여 조직 재생 원리를 이용한다. 대게 다음과 같이 구분하는데, α,β lipo-hydroxy acids (HA)를 이용한 표면적 필링, trichloroacetic acid (TCA) 10~30%를 이용해 표피 내 basal cell line을 손상시키지 않는 범위에서 박피를 유도하는 경우, TCA 30~50%를 이용해 진피 상부까지 박피를 유도하는 경우, TCA 50% 이상을 이용한 진피에 낮은 하부 망상구조까지 침투해 박피를 유도하는 경우 등으로 구분할 수 있다. 사용 물질, 적용 시간, 농도, pH에 따라 박피 효과가 조절된다.
이러한 시술 후 수주 후에 가시적인 변화가 관찰되는데, 표피 구조의 균일화 및 정상화, basal cell layer 및 melanin grain의 균일화, 진피층 내 콜라겐, elastin 섬유 합성 유도, 진피 내 수분 함량 및 GAG가 증가 시켜 피부 조직을 개선시킬 수 있음이 보고 된바 있다 [71, 72]. 다만 구체적은 메커니즘에 대해서는 명확히 설명되지 않고, 일부 시술자에 대해서는 색소 과다 침착, 일광 흑자(solar lentigine), 포진 등 부작용이 심하고, 이러한 효과가 얼마나 통계적으로 유효하고 장기간 유지될 수 있는지에 대한 정보가 부족하여 추가적인 연구가 필요할 것으로 보인다.
2.4.4. Botulinum toxin
혐기성 gram positive인 Clostridium botulinum이 생산해내는 독소들 중 A 타입(BTX-A)이 주로 미용 시장에서 사용되는데, neuromuscular junction (NMJ)에서 아세틸콜린의 Presynaptic 방출을 막아 근육을 일시적으로 마비시키는 원리에 기인한다. 독소는 근육의 뉴런에 결합하는데 한 시간 이내 결합하지만, 임상상 근육의 마비 효과는 약 24~48시간부터 길게는 2주에 걸쳐서 진행되는 것으로 보고되었다 [73]. 적용 부위의 근육은 약 28일 후에, 신생 신경 발생(nerve sprout)이나 새로운 NMJ 형성 등이 이루어짐이 보고되었으며, 근육막의 아세틸콜린 감수성을 증가 시켜 근육 마비 효과가 감소되는 것이 보고되었다. 62~91일 후에 근육의 기능이 거의 원상 복구된다고 알려져 있다.
수많은 임상 연구에서 보툴리눔 독소 A가 일시적으로 근육의 수축에 의한 주름 또는 반복적 근육 수축으로 인해 형성되는 진행성 잔주름 예방에 효과적임이 보여진 바 있다.
Allergan 사의 상품명 보톡스는 2002년 65세 이하 일반도, 중증도의 glabellar line(미간 주름)을 일시적으로 개선시킬 수 있음으로 FDA에 승인을 받은 이후, 다양한 형태 및 부위의 미용 시술 목적으로 사용되어 왔다. 최근에는 국내 중심으로 진피층에 직접 주입하려는 시도가 이루어지고 있는데, 보툴리눔 독소가 피부에 있는 다른 아세틸콜린 수용체에 작용하여 모공을 축소시키고 횡근의 이완(transverse muscle relaxation)에 의한 피부 탄력 효과, 안면 내림근의 마비(facial depressor의 paralysis)에 의한 안면 거상 효과가 있는 것으로 알려져 있지만, 아직은 일종의 오프라벨(off-label)식 시술이며, 좀 더 효과력 및 유지력에 대해 추가적인 연구가 필요하다 [74]. 해당 기작과 유사함을 가지는 아세틸 헥사펩타이드 등이 화장품 등으로 사용되고 있다.
2.4.5. Autologous platelet-rich plasma (PRP)
“자가 혈소판 풍부 혈장 요법”은 본디 근육 및 인대 손상, 최근에는 피부 염증성 궤양 등 치료에 이용되는 요법이나, 최근에 피부의 회춘(rejuvenation)에도 효과가 있다고 알려져 임상에서 사용되어 왔다. PRP에는 PDGF, TGF, VEGF, IGF 등 다양한 성장 호르몬이 포함되어 있는데 세포 표면 수용체와 결합하여, ECM 생산 촉진, 세포 증식, 접합, 이동 등을 촉진하는 것으로 알려져 있다. 특히 피부 조직 내에서는 fibroblast를 활성화하여, 콜라겐 합성 및 주변 ECM 합성을 유도하여 피부 조직 개선 효과가 있음이 보고되었다 [75]. 다만 개선 효과에 대한 좀 더 많은 케이스 연구들이 필요하고, 노화된 피부에서 추출된 PRP는 과연 얼마나 개선 효과가 있는지에 대한 좀 더 과학적인 고찰이 필요할 것으로 보인다.
2.4.6. 호르몬 보충 요법
전술했듯이 노화가 진행에 따라 GH, IGF-1, melatonin, TSH, T3, DHEA, Estrogen, testosterone 등 호르몬의 레벨이 불안정 및 감소하는 경향을 보인다. 과거 조로증과 같이 선천성 유전 질환과 같이 비교적 병리적 징표가 뚜렷한 질환을 상대로 호르몬 보충 요법에서 신체 내 두드러진 개선 효과를 보여주고 주된 치료법으로 자리 잡은 이후로, 일반적 신체 조건에 호르몬 보충이 어떤 개선 효과를 줄 수 있는지 연구가 수행된 바 있다. 60~79명의 280여 명의 노인들을 상대로 DHEA 보충이 골밀도, 피부 건강 개선 효과를 보여준 사례가 있으며, GH 보충 요법 실시 후, 지방 조직 감소 및 피부의 두께가 늘어난 연구도 존재한다 [76, 77]. 다만 여성 골다공증 환자의 에스트로겐 보충 케이스처럼 이러한 호르몬 보충 요법이 장기 적용 시, 효과가 감소하는 경우가 있고, 치명적인 부작용이 보고되어 노화의 해결을 위한 요법으로써는, 아직은 상용화되지 않은 요법이라고 할 수 있겠다. 이러한 이유로 미국 FDA는 스타트업 아브로시아의 “젊은 피 수혈로 노화와 치매를 예방시키겠다”는 컨셉에 대해 임상학적으로 입증되지 않았다고 2019년에 경고한 바 있다.
2.4.7. 필러(Filler)
조직 수복용 생체 재료인 필러는 지방 자가 조직, 콜라겐, 히알루론산(HA), poly lactic acid, calcium hydroxyapatite microsphere 등 다양하며 그 성분 및 물리적 특징에 따라, 유지 기간 및 강도 등이 달라지게 된다. 필러는 제한적으로 안면부 주름을 개선시킬 수 있으며, 재질에 따라 3~6개월, 길게는 1~2년까지 유지됨이 알려져 있다. 특히 미용 시장에서 안면 볼륨 충진을 위한 히알루론산 필러는 그 성장세가 무섭게 증가하는 추세다.
히알루론산의 피부 조직 내의 중요성은 많은 문헌에 고찰된 바 있으며, 피부 노화에 따라 그 변화 역시 보고된 바 있다. 피부 내 주사한 히알루론산이 fibroblast의 Col-1, MMP-1, tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 (TIMP-1) 생산을 촉진시켜 피부 개선 및 상처 회복을 유도할 수 있음이 보고된 바 있다 [78, 79]. 과연 조직 수복용으로 제작된 고분자의 가교결합된 히알루론산 필러가 이러한 효과가 있는지에 대해서는 아직 체계적으로 연구는 되어있지 않지만, 일부 연구에서 주입된 히알루론산의 필러가 콜라겐 생성 촉진 및 일부가 자가 조직화됨이 보고되었다.
비슷한 개념으로 메조테라피 또는 MTS 형태로 저분자 히알루론산 필러를 기반으로 PDRN 등 다양한 성분들을 배합하여 표, 진피 층에 직접 주입하는 시술이 국내에서 오프라벨로 이루어지고 있는 추세이다. PDRN의 경우, 깊은 피부 상처의 re-epithelialization 촉진 등이 보고되어, 피부 조직의 재생을 유도하는 것이 확인되었다 [80].
2.4.8. 비침습적 레이저 및 초음파 요법
비침습적 요법으로 다양한 레이저 요법이 존재하는데 의료용으로 색소 침착 및 피부 표면 ablation 등을 위해 사용되어 왔다. 1,320 nm, 1,450 nm, 1,540 nm의 파장대 레이저 및 IPL, PDL 형태의 레이저 등이 피부 주름 및 상태 개선을 위해 의료용으로 사용되고 있다. PDL을 이용해 자외선에 손상 받은 피부의 주름을 개선 시킬 수 있었고, 조직 내 콜라겐 합성이 촉진됨이 보고되었다 [81, 82]. 최근 LED 파장대를 이용한 기술들이 국,내외 소개되어 제품화된 바 있는데, 관련하여 136명을 대상으로 한 실험에서 콜라겐 밀도를 상승, 피부 질 개선과 같이 피부의 전반적인 컨디션을 향상시킴이 입증되었다 [83].
이러한 레이저들을 통한 피부 개선 효과의 메커니즘은 구체적으로 밝혀져 있지 않지만, Heat shock protein (HSP), TGF-beta, MMP 관련 효소 히알루론산 생성 등과 관련이 있음이 추정되고, type-1,3 프로콜라겐 mRNA 상승이 관찰되었는데, 이들 역시 관여할 것으로 보인다.
최근에는 국내에 울쎄라, 슈링크 등 다양한 이름으로 알려진 고강도 집속 초음파(High intensity focused ultrasound) 기술은 지방층에 직접 작용하여 콜라겐의 순간적 응축 및 피부 타이트닝 효과가 있음이 보고되었다 [84]. 다만 피부 조직 내 콜라겐 합성 등이 실제로 일어나는지, 타이트닝 효과가 얼마나 가는지에 대해서 장기적인 연구가 필요할 것으로 보인다.
이러한 비침습적 요법은 임상 상에서 사람들 간 효과의 차이가 커, 정확한 용법 등이 최적화되어 있지 않은 영역이다.
2.4.9. 그 이외 기술
아직 임상 등에서 활발하게 이용되지 않지만 다양한 기술들이 연구된 바 있다. 국내 외 다수 벤처를 중심으로 이루어지고 있는 기술 중 하나인 지방 줄기세포 및 stromal vascular fraction (SVF)는 다양한 조직 이식 및 조직 재생을 목표로 연구된 바 있다. 다만 미용 목적 및 항노화 효과에 대해서는 연구들 마다 상이한 편이라 뚜렷한 결론을 내리기는 아직 시기상조인 것 같다. In-vitro 실험에서는 fibroblast의 활성화를 통한 항주름 효과가 개념상 증명된 바 있으나 [85], 인체 대상 연구에서는, 6개월간 진피 내 구조를 유의미하게 개선시켰으나 큰 외형적 변화는 없다는 연구 [86], 진피층 내 혈관 망상 구조 개선 [87] 등이 보고된 바 있다. 좀 더 많은 연구가 필요할 것으로 보인다.
미세다륜침(MTS) 및 microneedling의 경우 마이크로니들을 피부 내 반복 삽입하는 기법인데 콜라겐 합성 및 진피층 두께 향상 등이 보고되어 피부 조직 개선 효과가 있다고 알려졌다 [88]. 위에선 언급된 줄기세포 및 줄기세포배양추출물 및 RF 등과 연계하여 병행 시 효과적으로 항노화 효과가 있음이 인체 실험 대상에서 보고되었다. 다만 개인차 효과 차이 및 실제 임상 시에 보이는 큰 통증과 감염 위험 및 과다 염증, 그리고 정형화 및 최적화된 프로토콜 적립은 향후 해결해야 할 문제로 보인다.
3. 결론 및 제언
피부 노화의 기초 연구는 사실 다른 생명과학 계열의 연구들에 비해 그 역사와 성과가 두드러지지 않는다고 할 수 있겠다. 이는 상위 개념의 “노화”라는 주제에 대해 근본적인 답을 찾지 못한 것과도 연관성이 있다. 수많은 in-vitro 실험, C. elegans 등의 하위 생명체를 상대로 한 실험들에서 일말의 실마리를 관찰할 수 있었으나, 고등화된 개체에서는 상반된 결과가 만연하다. 피부 노화 역시 in-vitro 상 fibroblast에 대한 연구는 수도 없이 존재하지만, 이 결과를 인간의 피부 조직으로 연결시키지 못한 연구 역시 수도 없이 존재한다. 이는 개체 수준(organism-level)에서의 “systematic aging”이 피부에 주는 영향은 상당히 복잡함을 암시하며, 향후 피부 노화 관련 연구에 대해서 단순히 피부뿐만 아니라, 피하지방, 혈관계, 신경계, 면역계 등으로 더 확장된 관점에서 바라보아야 함을 동시에 의미하기도 하다. 또 누가 알까. 피부 노화 현상에 대한 고찰이 In-vitro–기관–개체로 확장되는 선상에서, 역으로 전반적인 노화 현상에 대한 실마리를 주는 날이 언젠가 오지 않을까 조심히 예상해본다.
4. 참고문헌
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