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뇌의 전신성 대사 조절에서 별아교세포, 미세아교세포, 띠뇌실막세포의 역할
뇌의 전신성 대사 조절에서 별아교세포, 미세아교세포, 띠뇌실막세포의 역할 저자 이승규 (비엠에스, 미국)
등록일 2020.05.14
자료번호 BRIC VIEW 2020-R14
조회 1108  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
시상하부의 비 신경세포들 즉 별아교세포(astrocyte), 미세아교세포(microglia), 띠뇌실막세포(tanycytes)는 식이 및 대사를 조절하는 특정 신경세포들과 기능적 상호작용을 하기 때문에 식이조절 신경회로에서 중요하다. 최근 생물학, 광학, 유전학, 약물학에서의 발전으로 새롭고 정교한 연구 방법들이 개발되어 시상하부의 신경세포-아교세포 네트워크에 대한 이해가 크게 발전하였다. 본 요약문에서는 시상하부의 신경세포와 아교세포의 기능을 요약한다. 또한 신경-아교세포 상호작용이 음식 섭취, 내부감각수용 신호, 내부 상태를 통합하고, 대사 상태에 따라 작용하는 복잡한 생리학적 반응들을 통해, 행동과 대사를 세밀하게 조절하는 데 핵심 역할을 한다는 사실을 주장한다. 이러한 연구 내용과 개념들은 음식 섭취와 에너지 대사의 생리학적 이해를 재정의하고 비만 및 대사 질환을 치료하는 신약 개발에 기여할 것이다.
키워드: 시상하부, 신경네트워크, 별아교세포, 미세아교세포, 띠뇌실막세포, 대사, 비만
분야: Neuroscience, Physiology

본 자료는 Role of astrocytes, microglia, and tanycytes in brain control of systemic metabolism. Nat Neurosci 22, 7–14 (2019). 의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목 차

1. 서론
2. 시상하부
3. 시상하부 신경네트워크
   3.1. 궁상핵(Arcuate nucleus, ARC)
   3.2. NYP 와 AgRP 신경세포: 대사와 행동의 연결
   3.3. POMC (pro-opiomelanocortin) 신경세포: 몸무게 조절 센터
   3.4. 기타 시상하부 신경세포 그룹
4. 아교세포
   4.1. 별아교세포: 식이조절 회로의 능동적 참여자
   4.2. 글루코스에 민감하게 반응하는 시상하부 별아교세포
   4.3. 띠뇌실막세포와 혈액-뇌 장벽
   4.4. 미세아교세포와 시상하부 면역
   4.5. 비만과 이행적 관점에서 시상하부 세포 매트릭스의 형태적 기능적 손상
5. 전망 - 중추신경계 대사 조절에서 이질적 세포들의 기능 이해


1. 서론

척추동물의 뇌는 분자적, 형태적, 기능적 다양성을 갖는 약 1억여 개의 세포들을 가지고 있다. 이러한 세포들은 중추 신경계에서 서로 정확하게 연결되어 있어 내제적이고 동적인 회로를 형성하며 특정 기능을 수행한다. 지난 수십 년간 시상하부의 특정 신경 네트워크들이 전신성 대사, 음식 섭취, 몸무게 조절에 중요하다는 사실이 밝혀졌다. 하지만, 신경회로에만 관심을 한정시켰을 때 유효하면서 안전하게 몸무게를 줄 일 수 있는 약을 개발하고 발굴하는 것은 아직도 인류의 큰 과제 중 하나이다. 최근에 별아교세포, 미세아교세포, 띠뇌실막세포 등의 비 신경세포들과 신경세포-아교세포 상호작용이 전신성 대사 조절에서 중요한 역할을 하고 있음이 밝혀졌고 대사질환들을 예방하고 치료하는 약물학적 전략에 중요한 고려 요소가 되었다. 즉 효과적인 대사 항상성을 유지하기 위해 시상하부 모든 세포들의 기능적 다양성과 상호 작용이 중요하다.
 

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그림1.(a) 뇌의 시상면에서 시상하부와 뇌하수체의 위치, (b) 시상하부에서 대사를 조절하는 신경부위: ARC (Arcuate nucleus, 궁상핵), PVN (Paraventricular nucleus), LH (Lateral hypothalamus, 시상하부 측면), VMN (Ventromedial nucleus), DMN (Dorsomedial nucleus), AHN (anterior hypothalamic nucleus), PHN (posterior hypothalamic nucleus)


2. 시상하부

시상하부를 대사 항상성과 관련된 핵심 부위로 인지하게 된 계기는 Ventromedial nuclei (VMN), Dorsomedial nuclei (DMN) 혹은 Paraventricular nuclei (PVN) 등의 특정 시상하부 부위 손상이 과식증(hyperphagia)과 비만을 일으킨 것을 발견하면서부터이다 (그림1). 시상하부 기능 장애의 연구 초반에 이러한 관찰들을 통해 대사 조절에 시상하부가 중요하다는 것을 예상할 수 있었다. 예를 들어 시상하부 측면(Lateral hypothalamus, LH) 손상이 식욕 부진(hypophagia)을 일으키는 사실을 통해, 시상하부에 음식 찾기 행동 및 몸무게 조절에 관련한 특정 부위가 있다는 것을 알게 되었다. 그 이후로 시상하부에 작용하는 순환 대사 호르몬들(인슐린, 렙틴, 그렐린)이 밝혀졌고, 유전적으로 조작된 비만/ 당뇨 모델 생쥐들과 세포 특이적 단백질 제거 연구 방법들을 통해 이 호르몬들에 반응하는 시상하부 세포 그룹을 확인했으며, 다양한 시상하부의 섭취 조절 신경회로들의 기능적 특성을 발견하게 되었다. 이러한 회로를 형성하는 신경 그룹과 이들을 연결하는 복잡한 네트워크의 기능적 및 세포적 이질성을 이해하는 것은 어떻게 뇌가 에너지 대사를 조절하는지 해석하는 데 매우 중요하다.

3. 시상하부 신경네트워크

3.1. 궁상핵(Arcuate nucleus, ARC)

내측기저 시상하부(Mediobasal Hypothalamus, MBH)의 배쪽 기저에 위치한 궁상핵은 뇌실주변 기관(Circumventricular organ, CVO)들 중 하나인 Median Eminence (ME, 호르몬이 분비되는 게이트웨이)와 인접해있다 (그림 3). 뇌실 주변 기관은 창문형 모세혈관이 닿는 부위이며, 혈액에 있는 분자들이 수동적으로 확산되는 지역이다. 여기에서 궁상핵 신경 네트워크에 인접한 세포외액과 혈액 간의 영양 및 에너지 관련 신호를 교환한다 (그림 3). 궁상핵 신경세포는 수상돌기(dendrite)를 ME에 뻗어서 대사 신호를 받아 신경전달 신호로 전환하고 통합하는 일차 신경세포 역할을 한다. 이 신경세포의 축삭돌기(axon)는 다양한 이차 신경세포들에 넓게 연결되어 있으며 에너지 흡수 및 몸무게 조절에 영향을 준다. 이와 관련한 핵심 연구 결과 중 하나는 neuropeptide Y (NPY)와 Agouti-related peptide (AgRP)가 식욕 증진에 관여하고, α-melanocyte-stimulating hormone (α-MSH)가 그 반대 작용을 한다는 것이다.

3.2. NYP 와 AgRP 신경세포: 대사와 행동의 연결

궁상핵 신경세포에서 확인된 두 강력한 식욕 증진 펩타이드 NYP와 AgRP는 궁상핵 신경세포들이 배고픔을 느끼는 신경세포라는 근거가 된다. 세포 타입 특이적인 유전자 제거와 세포 추적 및 급성 신경 활성 조절 등의 방법들을 통해 어떻게 궁상핵 신경세포들이 식이 및 비식이 관련 행동에 영향을 주는지 세부적으로 밝혀졌다. 예를 들어, AgRP 신경세포 제거는 굶주림과 죽음을 일으켰고, in vivo에서 AgRP 신경세포를 광유전학적 방식이나 약물을 이용해 활성화 및 억제를 시켰을 때 각각 섭식 행동이 증가하거나 감소하였다. AgRP는 melanocortin (MC) 수용체를 억제하는 데, 이것이 섭식 행동과 관련된 메카니즘은 아닐 것으로 판단된다. 그 이유는 AgRP의 급성자극이나 제거는 MC 시스템을 억제하는 동안에도 빠르게 섭식 행동에 영향을 주었기 때문이다. 즉 AgRP 신경세포의 섭식 행동 조절은 급성 MC 신호 전달과 상관이 없다. 먹이가 있을 때 AgRP 신경세포체를 활성화하면 음식 섭취가 증가하고, 먹이가 없을 때는 반복적이고 강박적인 행동이 증가한다. 광유전학적 혹은 약물학적 AgRP 신경세포의 활성화(먹이 제거와 같은 효과)는 식량 부족 환경의 상태에서 벗어나려는 적응 반응을 촉진한다는 사실도 밝혀졌다. 흥미로운 점은 식량이 부족한 상태 중에 음식이 발견되었을 때 이러한 행동은 즉각 원상 복귀되는데, 이는 AgRP 신경세포가 음식이 주는 각종 자극이 섭취 후 발생하는 칼로리보다 더 빠르게 작용한다는 것을 의미한다. 실제로 자유로이 움직이는 동물에서 AgRP 신경세포의 칼슘 활성은 칼로리가 소비되기 훨씬 전, 음식이 감지되었을 때, 빠르게 감소된다.
 

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그림2. 시상하부 궁상핵 신경세포의 기능적 이질성(a) AgRP 및 NYP 신경세포들의 네트워크 연결과 이질적 기능들 (b) POMC 신경세포들의 네트워크 연결과 이질적 기능들(그림 참조: http://doi.org/10.1038/s41593-018-0286-y)


궁상핵 AgRP 신경세포는 여러 뇌 부위들로 연결되어 직접적인 신호를 전달하는데, 이에 따른 여러 이차 신경세포들의 활성화는 섭식 행동을 촉진하는 동시다발적인 신호전달 네트워크를 일으킨다. PVN, LH, aBNST (anterior division of the bed nucleus of the stria terminalis), PVT(paraventricular thalamus)에 특이적으로 연결되는 AgRP 신경세포 그룹을 자극하면 급성 섭식 행동을 일으킨다 (그림 2a). 반면에 또 다른 그룹의 AgRP 신경세포는 중첩되거나 또 다른 신경회로를 통해 인슐린 감도, 글루코스 대사, 섭식 행위 등을 조절한다. 궁상핵 AgRP  LH 신경회로는 갈색 지방 조직 대사 조절을 통해 섭식 행동과 인슐린 저항을 촉진하고, 궁상핵 AgRP  ventrolateral (vl) 혹은 dorsomedial (dm) aBNST 회로는 독립적으로 섭식 행동을 조절하고 글루코스 흡수뿐만 아니라 갈색 지방 조직에서 근육 관련 유전자 발현까지 일으킨다 (그림 2a). 대조적으로 AgRP parabrachial nucleus (PBN), amygdala central nucleus (CEA), periaqueductal gray area (PAG)로의 회로 활성화는 섭식 행동을 일으키진 않는다. 따라서, PBN으로 연결되는 AgRP 신경다발의 유전적 또는 약물학적 억제는 모든 AgRP 신경세포를 제거할 때 생기는 굶주림을 나타내지 않는다 (그림 2a). 종합해보면, AgRP 신경세포들은 뇌에 있는 다양한 신경회로를 통해 여러 측면으로 섭식 행동에 영향을 준다. 이외에도 AgRP 신경세포는 자율신경을 조절하여 말초 활성을 조절한다. AgRP 활성의 제거를 통해 AgRP 신경세포가 섭식과 독립적인 다른 역할이 있음을 밝혀졌는데, 탄수화물과 지질 이용 간의 균형 조절, 적응적 면역 반응, T 세포 성숙, 뼈 질량의 norepinephrine 의존적 조절 등이 이에 포함된다.

3.3. POMC (pro-opiomelanocortin) 신경세포: 몸무게 조절 센터

시상하부는 궁상핵 POMC와 AgRP 신경세포들의 상호 조절을 통해 몸 전체 에너지 균형을 조절한다 (그림 2a, b). 즉, 대사 호르몬, 순환하는 영양분, 식사 상태 등의 요소들이 특이적으로 두 신경세포의 시냅스를 자극함으로써 AgRP와 POMC 신경세포의 교차 활성(firing)을 형성한다. 식사 중에는 POMC 신경세포들이 활성화되어 포만감이 생기고 에너지 소비가 증가된다. 음식 소모 그 자체와는 독립적으로 POMC 신경세포는 음식의 유무 및 음식 조성에 대한 외부 정보에 따라 신경 활성을 빠르게 적응시킨다. 따라서 하루 동안 굶긴 생쥐들에 음식을 감지시키면 역설적으로 음식 섭취 없이도 포만감을 촉진하는 POMC 신경세포의 활성을 일으킨다. POMC 신경세포의 활성은 POMC 유래 펩타이드의 분비를 일으키는데, 그중에 α-MSH는 뇌간에서 PVN과 NTS (고립로핵, nucleus of the solitary tract)의 MC3R과 MC4R의 활성을 통해 점진적으로 포만감을 일으키고, 에너지 소비를 증가시킨다. 궁상핵 POMC 신경세포는 또한 PVN으로 β-endorphin을 분비하는데, 배부른 생쥐에 cannabinoids를 주입 시 이 경로를 통해 섭식 행동을 일으킨다 (그림 2b). 화학원성적(chemogenic) 그리고 약물학적 연구를 통해 POMC 신경세포가 cannabinoids에 의해 섭식 행동을 일으킨다는 것을 확인했는데, 이는 cannabinoids가 전시냅스에서 POMC 신경세포에 GABA 분비 억제를 하고 POMC 신경세포의 후시냅스에서 미토콘드리아와 ER의 접촉을 일으키기 때문이다 (그림 2b). 렙틴은 활성산소의 형성을 통해 POMC 신경세포를 활성화시켜 에너지 소비를 증가하고 포만감을 촉진한다.

POMC 신경세포는 다른 뇌 부위로 회로를 형성하는데, 입 쪽(rostral) 궁상핵에 있는 신경세포는 주로 뇌간 부위로, 꼬리 쪽(caudal) 궁상핵에 있는 신경세포는 주로 PVN과 같은 다른 시상하부 핵들로 연결된다 (그림 2b). 궁상핵 POMC 신경세포의 부위 특이적 분포는 대사 요소에 대한 반응성도 결정하는 데, 안쪽(medial) 궁상핵은 글루코스에서 주요하게 반응하고 측면(lateral) 궁상핵은 렙틴에 더 반응한다. 대부분 POMC 세포는 렙틴에는 반응하지만, 렙틴에 반응하는 세포들은 인슐린에는 반응하지 않는다. POMC의 또 다른 하위 그룹 세포는 렙틴과 인슐린에 반응이 없으나, 세로토닌이나 에스트로겐에 반응한다. 요약하면, POMC 신경세포들은 서로 이질성을 나타내고, 섭식 행동 조절, 에너지 소모, 혈당 수준 유지 등의 에너지 항상성의 유지하고 조절한다.

3.4. 기타 시상하부 신경세포 그룹

궁상핵과 다른 시상하부 핵들에 있는 많은 신경세포 그룹들은 에너지 대사 조절에 필수적이다. 궁상핵 신경세포의 한 하위그룹은 옥시토신 수용체를 발현하고 글루타메이트를 분비하는데 POMC를 포함하진 않는다. 이들은 궁상핵-PVN 회로를 활성화하여 빨리 포만감을 느끼게 한다. 인근의 AgRP와 POMC 세포들의 활성을 상호 조절하는 식욕 증진 도파민 신경세포가 궁상핵 내에서 확인되었다. 그렐린은 AgRP와 POMC 신경세포를 통해 궁상핵 내 도파민 신경세포의 활성을 증가시킨다. 궁상핵 도파민 신경세포는 섭식에서 급성 효과뿐만 아니라 뇌하수체 전엽에서 lactotroph를 억제하여 수유를 억제한다. RIP-cre 생쥐는 궁상핵을 포함하여 뇌 전지역에서 Cre를 발현하는데 POMC 및 AgRP 신경세포와는 겹치지 않는다. RIP-cre 신경세포는 GABA를 통해 PVN 신경세포를 억제하고 에너지 소모를 증가시키지만, 렙틴과 연관된 섭식 행위를 증가시키진 않는다.

다른 시상하부 핵 역시 에너지 대사를 조절하는 특정 신경세포 그룹을 갖는다. LH에서 hypocretin과 orexin을 발현하는 흥분성 글루타메이트 신경세포는 시상하부 핵과 다른 뇌 부위로 회로를 형성하여 각성과 음식 섭취를 촉진한다. 이웃한 LH melanin concentrating 호르몬 신경세포는 GABA 억제성 신경세포이고 과식을 일으킨다. 마지막으로 LH 신경세포에서 GABA 시냅스를 통한 ventral tegmental area 억제는 강한 섭식 행동을 일으킨다. LH의 식욕 증진 특징과 대조적으로 VMN (그림 1b)은 주로 음식 소비를 감소시키고, 렙틴 수용체, 에스트로겐 수용체 알파, BDNF 수용체를 발현하는 이질적 하위 그룹 세포들로 구성되어 있다. SF-1 (steroidogenic factor-1)은 VMN에 있는 신경세포의 마커이다. 이러한 신경세포는 열 발생을 조절하고 에너지 소비를 일으키는 렙틴의 기능를 강화한다. SF-1 신경세포의 이상은 비만의 시작과 관련이 있다.

종합해보면 시상하부는 수많은 하위 그룹 신경세포들로 구성되어 있고 다양한 신호와 방식으로 에너지 균형을 조절한다. 하지만 섭식 행동 회로는 CNS의 시상하부 외부와 뇌하수체 지역으로도 뻗어 있어서 대사 정보를 통합하고 새로운 상황에 빠르게 적응할 수 있다. 이러한 시상하부 신경세포 네트워크의 시냅스 가소성에서 인접한 아교 세포들은 시냅스 기능에 화학적 및 물리적 영향을 주는 중요한 역할을 한다. 아래 목차부터는 아교세포의 역할에 대해서 알아본다.

4. 아교세포

4.1. 별아교세포: 식이조절 회로의 능동적 참여자

별아교세포는 형태, 기능, 분포에서 매우 다양하다. 중추신경계에서 별아교세포 원형질은 별 모양이라기보다는 스폰지 모양을 닮았다. 매우 정교하며 형태를 변화시킬 수 있는 말단 프로세스 가지 때문에, 별아교세포는 신경전달물질 수용체, 트랜스포터 그리고 이온 통로의 발현을 통해 시냅스 활성을 감지하며, 세포 외액에 있는 이온의 농도, 신경전달물질, 신경호르몬 등을 조절한다. 별아교세포는 또한 인접한 신경세포에 글루타민, 글루타메이트 및 GABA 전구체를 제공한다. 별아교세포는 분비세포로서, 신경전달물질을 포함한 신경 활성 분자들을 분비한다. 별아교세포와 신경세포 간의 쌍방 커뮤니케이션은 삼자 간 시냅스 개념이었는데, 이제는 미세아교세포까지 포함하여 다자간 시냅스 개념으로 발전되었다. 별아교세포는 일부 뇌 부위에서 신경 활성과 시냅스 전달을 조절하고 시냅스 형성, 시냅스 성숙, 유지, 소멸 등을 돕는다. 별아교세포는 gap junction을 통해 신호전달을 확장되는 네트워크를 갖는다. 이 gap junction은 칼슘 및 소듐 전류의 형태로 세포 내 신호 전달과 모세혈관에서 떨어져 있는 신경세포로 활성 의존적 글루코스 대사물질 전달 및 수송을 조절한다. 시상하부 별아교세포는 중추신경계 내에서 영양과 호르몬 감지를 조절하는 주요한 역할을 한다고 밝혀졌다.

4.2. 글루코스에 민감하게 반응하는 시상하부 별아교세포

별아교세포는 gap junction, GLUT-1, 인슐린 수용체를 통해 글루코스 수송과 감지에 중요한 역할을 한다. 시상하부 별아교세포에서 인슐린 신호 전달은 혈액으로부터 뇌로의 글루코스 수송에 영향을 주며, 이 별아교세포들은 글루코스에 의한 POMC 신경세포의 활성을 조절하여 음식 섭취 감소 및 전신성 글루코스 대사 조절에 기여한다. 별아교세포에서 connexin-43 (gap junction 단백질)의 제거는 별아교세포 네트워크를 통한 글루코스 및 락테이트 교환을 손상시킴으로서 wake-promoting LH orexin 신경세포를 억제한다. 시상하부 별 아교세포의 형태와 기능이 모두 밝혀지지 않았지만, 특정 하위그룹들이 확인되었다. 궁상핵에 많은 하위그룹은 Gomori-양성 별아교세포이며 퇴행하는 미토콘드리아로부터 유래된 세포질 과립(고모리 염색 및 톨루이딘 블루 염색에 대한 높은 친화력을 가짐)을 가지고 있다. Gomori-양성 별아교세포는 주로 궁상핵 부위의 띠뇌실막세포와 같이 관찰되며, GLUT-2가 많고 인접한 신경세포의 활성을 증가시키는 글루코스 의존적인 산화적 대사를 증가시킨다. 이러한 결과들은 별아교세포가 다른 뇌 부위에서뿐만 아니라 같은 뇌 부위 안에서도 다르다는 사실을 의미하는 데 시상하부에서도 마찬가지다.

시상하부 별 아교세포의 표현형과 기능은 인접한 신경세포와 국소 미세환경에 의해 결정된다. 따라서 별아교세포 활성은 에너지 수요와 근처 세포외 공간 환경에 반응하여 변할 수 있다. PVN을 norepinephrine이나 글루타메이트로 활성화하면 ATP 분비를 증가시키고 글루타메이트성 시냅스를 강화시킨다. 별아교세포는 시상하부 회로를 재배치해서 음식 섭취를 조절하는 대사 센서로 작용하여 에너지대사의 균형을 유지시킨다. MBH 별 아교세포는 AgRP 신경세포의 활성 속도를 변화 시켜, 아데노신의 분비와 아데노신 수용체 A1의 활성을 통해 렙틴 및 그렐린 섭식 회로를 양방향으로 조절한다. 게다가 생쥐에서 GFAP-cre (GFAP은 별 아교세포 마커)을 이용한 렙틴 수용체와 인슐린 수용체의 선택적 제거는 각각 렙틴과 글루코스의 음식 섭취를 억제하는 능력을 줄인다.

4.3. 띠뇌실막세포와 혈액-뇌 장벽

띠뇌실막세포는 궁상핵 근처 시상하부 결절(tuberal) 부위에 제3 뇌실의 바닥을 이루는 특화되고, 섬모가 없는 아교세포이다 (그림 3b). 띠뇌실막세포는 별아교세포와 많은 특성을 공유하지만, 형태와 기능이 다르다. 띠뇌실막세포는 분극화된 세포로서 제3 뇌실의 벽에 세포체를 두고 실질(parenchyma)로 프로세스를 뻗고 있으며, 뇌연막(pia) 표면을 접하고 있다. 이러한 특이한 형태와 줄기세포적 특성 때문에 띠뇌실막 세포는 성숙한 뇌의 방사신경 아교세포(radial glia)로 여겨질 수 있다. ME에서 띠뇌실막 세포는 생식이나 대사를 포함한 시상하부의 핵심기능을 조절한다. 즉, 시상하부-뇌하수체 순환으로 신경 펩타이드 분비를 조절하고, 국소 글루코스 수준을 감지하고 반응하며, 갑상선 호르몬들의 활성화 형태를 생성하고, 혈액과 시상하부 세포외액 간에 렙틴 같은 분자들의 교환을 조절함으로써 국소적 항상성을 유지한다.
 

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그림3.(a) 뇌의 관상면에서 MBH의 위치(b) 확대한 MBH의 구성: 제 3뇌실, 궁상핵, ME(Median Eminence)의 띠뇌실막세포가 인접해있다. 궁상핵에 시상하부 신경세포와 비신경세포들은 각각의 기능을 한다. 제3뇌실을 띠뇌실막세포가 두루고 있어 혈액에서 레틴 및 그렐린을 수송한다. 신경세포는 이를 감지하고, 별아교세포는 이러한 렙틴, 그렐린 및 신경세포 기능을 조절한다. 반면 미세아교세포는 BDNF를 분비하거나 세포찌꺼기를 제거하여 신경을 보호한다. 비만 등의 환경에서는 미세아교세포는 TNF-α를 분비하여 신경을 손상시킨다 (그림 참조: http://doi.org/10.1038/s41593-018-0286-y)


혈액-뇌 장벽은 뇌의 미세환경을 유지하는 데 중요한데, 혈액에 순환하는 잠재적 독성 분자들이 뇌 조직과 뇌척수액에 직접적으로 노출되는 것을 막기 때문이다. ME 장벽 기능은 띠뇌실막세포와 내피세포 간의 복잡한 조직을 통해 작용한다. 띠뇌실막세포는 세포체에서 조직화된 밀착연접(tight-junction) 복합체를 갖는데, 세포 안쪽 공간을 밀봉하여 ME 창문형 모세혈관에서 뇌척수액으로 유출되는 혈액 유래 분자들의 자유확산을 막는다 (그림 3b). 반대쪽 극에서는 띠뇌실막세포는 궁상핵 ventromedial 쪽에서 ME 미세혈관 루프나 궁상핵 내의 혈액뇌 장벽 혈관을 접하고 있다. ME-궁상핵 연결 부위에서 띠뇌실막세포의 밀착 연접조직과 띠뇌실막세포에 의한 내피세포 창(fenestration)은 가소성이 있다. 즉 궁상핵 신경에 글루코스 및 그렐린 같은 혈액 유래 대사물질의 직접적 접근을 조절하기 위해 재조직 될 수 있고, 결과적으로 굶주림 등으로 영양을 급성으로 결핍시킬 때 적응적 반응을 조절할 수 있다 (그림 3b). 기존의 연구 결과들은 대사 호르몬이 혈관 내피세포를 통과하는 수송에 의해 뇌로 들어갈 수 있다고 추측했다. 하지만 최근의 연구결과는 렙틴 이나 그렐린 등의 말초 펩타이드들이 띠뇌실막세포를 통해 ME로부터 제3뇌실막으로 들어갈 수 있고, 뇌실계(ventricular system)를 통해 궁상핵을 비롯한 뇌실(ventricles)에 인접한 다른 뇌 부위에 접근할 수 있다는 것을 보여주었다. 혈액의 렙틴은 창문형 모세혈관을 통해 순환계를 자유롭게 빠져나오고, 띠뇌실막세포에 의해 흡수된다. 띠 뇌실막세포는 시상하부에서 순환하는 호르몬들을 인지하고 반응하는 시상하부의 첫 번째 세포들이다 (그림 3b). 마찬가지로 순환하는 그렐린도 띠뇌실막세포를 통해 수송된다.

4.4. 미세아교세포와 시상하부 면역

뇌에서 포식 세포이자 항원 제시 세포인 미세아교세포는 BDNF와 같은 신경영양인자를 분비하여 신경을 보호하고, CX3CR1 의존적인 시냅스 포식 작용 그리고 시냅스 연결의 형성을 통해 뇌 발달과 가소성에 영향을 준다. 실제로, 미세아교세포를 포함하는 CX3CR1+ 세포에서 렙틴 수용체를 제거할 때 PVN에서 POMC 유래 α-MSH+ 신경 말단을 감소시켰고, 이것은 렙틴 수용체 없는 미세아교세포에서 포식 지표인 CD68이 적은 것과 관련이 있어서, 렙틴에 의해 조절되는 미세아교세포의 포식이 궁상핵 POMC 신경의 PVN으로의 프로젝션에 중요하다는 것을 나타낸다. 미세아교세포는 가상적으로 모든 신경병리 변화의 보초로서 역할을 한다. 이들은 Toll-like 수용체(TLRs) 등의 표면 수용체들 덕분에 병원 관련 분자 패턴을 감지할 수 있다. ATP와 ADP는 Purinergic 수용체에 의해, glycocalyx-bound sialic acids는 Siglecs에 의해, 사이토카인, 케모카인, 신경전달물질은 각각의 수용체에 의해 감지될 수 있다 (그림 3b). 이러한 다양한 수용체 발현에 의해 다양한 화합물을 다르게 감지할 수 있는 능력은 미세아교세포가 부위 특이적 다양성을 갖게 한다.

미세아교세포가 음식섭취 및 에너지 소비 등의 시상하부 가소성에 중요한 역할을 한다는 사실을 고려하면, 다이어트에 의해 유도되는 미세아교세포의 만성 활성과 궁극적인 기능의 상실은 내분비 질환을 이해하는데 중요한 단서를 제공할 수 있다. 게다가 최근 연구에서 시상하부 미세아교세포의 TLR2에 의한 활성은 POMC 신경을 활성시키고 아픈 상태(sickness behavior)를 촉진시켰다. TLR2-의존적 미세아교세포 활성 상실은 POMC 신경으로의 GABA 성 억제를 변화시키고 몸무게 감소 및 신경성 식욕 부진(anorexia)과 연관성이 있다.

전체적으로 이러한 최근 연구 결과들은 시상하부의 별아교세포, 띠뇌실막 세포, 미세아교세포들이 전신성 대사 조절에 연관된 다양한 신호전달을 조절한다는 사실을 밝혔다. 관련 메카니즘으로는 시냅스에서 신경전달물질 동역학을 변화시키는 형태적 리모델링, 시냅스 연결, 그리고 신경 기능을 변화시키고 순환 분자의 뇌 접근을 조절하는 신호전달 물질의 분비 등을 포함한다.

4.5. 비만과 이행적 관점에서 시상하부 세포 매트릭스의 형태적 기능적 손상

시상하부 섭식 회로는 비만 식단에 매우 취약하다. 오토파지(Autophagy)나 렙틴 유도 활성산소 형성 등의 기본적 세포 기능 이상은 미토콘드리아의 융합/ 분열 동역학을 망가트리고, ER 스트레스를 촉진하며, 미토콘드리아-ER 접촉의 형성을 변화시킨다. 이러한 현상들은 식이 유도비만(diet-induced obese, DIO) 생쥐의 POMC 신경세포에서 관찰되었고, 비만의 발달에 영향을 주었다. 마찬가지로 생쥐에서 식이유도비만은 AgRP와 POMC 신경세포들을 중요한 대사 신호에 둔감하게 하고, 시냅스 수용체 조직에 변화를 일으켰다. 생쥐 뇌에서 도파민 활성 변화 역시 비만을 일으키는데, 이는 비만 생쥐에서 고열량 음식의 과섭취로 이어지게 하는 보상 프로세스의 이상 때문일 수 있다.

고열량 식이 유도비만에서 식용 지방 특히 포화지방산은 시상하부에서 염증 반응을 시작하는 필수 요소로 여겨진다. 하지만 음식 요소를 통제한 실험을 통해 고지질과 고탄수화물의 조합이 POMC, NYP, AgRP 신경세포들을 자극할 수 있고, 신경에 의해 분비되고 미세아교세포에 의해 섭취되는 최종당화산물을 생산할 수 있다는 사실을 밝혔다. 미세아교세포가 최종당화산물에 의해 활성화되면 미세아교세포 면역 능력과 POMC 신경세포에서 미토콘드리아 스트레스를 증가시키는 TNF-alpha를 생산한다. 이는 장기적으로 POMC 신경세포의 이상을 일으킨다.

별아교세포는 비만 식단에 취약하고 궁상핵에서 반응적인 표현형을 발달시킨다. 시상하부에서 별아교세포의 반응성과 분포의 변화는 시냅스 조직과 글루코스 혹은 렙틴 등의 대사 요소에 대한 POMC 신경세포의 반응성과 관련이 있다. 이들은 또한 엔도카나비노이드(endocannabinoid) 같은 국소 시냅스 메신져의 내용물과 대사 호르몬에 대한 시상하부 신경세포(예를 들어, POMC신경세포)의 하위 반응에 영향을 줄 수 있다. 유사하게 별아교세포에서 지질단백질 지질 분해 효소(lipoprotein lipase, LPL) 제거했을 때, 시상하부 ceramide 축척을 증가시켰고 고열량 식단에 의한 몸무게 증가를 더 악화시켰다. 고열량 식단은 몸무게 변화가 생기기 전 별아교세포의 반응성을 강화시키고 궁상핵과 ME에서 미세아교세포의 숫자와 크기에 영향을 준다. 이는 비만에서 이러한 아교세포들의 역할이 중요하다는 것을 나타낸다.

다른 연구들은 렙틴 수용체 제거 생쥐(db/ db)와 식이 유도비만 생쥐에서 렙틴이 띠뇌실막세포에서 렙틴 수용체 관련 신호전달 경로(STAT3, Akt, ERK)를 활성화 시키는 능력을 잃는다는 것을 밝혔다. 이러한 두 비만 생쥐모델에서 외인성(exogenous) 렙틴은 ME에 축척되고 MBH에 미치지 못한다. 이러한 결과는 CSF로 렙틴의 수송이 비만 환자에서 급격히 감소되는 것을 보여주는 임상 데이터와 함께, db/ db 생쥐 및 식이유도비만 생쥐에서 ME 띠뇌실막 세포에 의해 흡수된 렙틴이 제3 뇌실로 분비되지 않는다는 것을 의미한다. 띠뇌실막세포에서 EGF에 의한 ERK 신호전달 활성화는 두 생쥐모델에서 ME에서 MBH로의 렙틴 수송을 정상화하였고, 시상하부 렙틴 신호전달 이상을 감소시켰으며, 식이유도비만 생쥐에서 대사 상태를 개선시켰다. 마지막으로 아교세포와 신경세포는 비만 생쥐와 인간에서 미세혈관의 밀도와 길이가 증가할 때 영향받는 유일한 세포들은 아니다. 궁상핵 미세아교세포는 고열량 식이 유도비만 생쥐에서 다른 중추신경계 부위에서 관찰되지 않은 immunoglobulin G의 축척을 나타냈다. 종합해보면, 이러한 현상의 생리학적 중요성과 대사 질환에 대한 영향은 더 밝혀져야 하지만, 이러한 연구들은 시상하부와 그 특이적인 세포들이 다이어트에 민감하게 반응한다는 것을 설명한다.

5. 전망 - 중추신경계 대사 조절에서 이질적 세포들의 기능 이해

뇌가 전신성 대사를 조절하는 기작을 올바르게 이해하기 위해 상당한 노력이 기울여졌음에도 불구하고 비만은 세계적으로 증가하고 있다. 지금까지 요약한 뇌의 몸무게 조절, 음식 섭취 및 대사에서 세포 이질성에 대한 실험적 발견들이 성공적으로 이행될 때, 대사질환을 치료할 수 있는 효과적인 전략들이 나올 것이다. 한 가지 고려해야 할 점은 중추신경계에서 대사조절 세포 이질성에 대한 지식은, 특정 세포 하위형을 표적할 수 있는 기술이 개발되어야 부작용이 적은 신약 후보물질로 결실을 맺을 수 있을 것이다. 지난 20년간 많은 연구 결과들을 통해 대사를 조절하는 신경세포들의 이질적인 특징들이 밝혀졌다. 이제는 신경세포뿐만 아니라 아교세포들이 전신성 대사 조절에 관여함이 밝혀졌고, 이는 별아교세포, 띠뇌실막세포, 미세아교세포들도 신경세포와 유사한 기능적 패턴을 갖을 수 있다는 것을 의미한다. 특정 아교세포 하위형에서 음식 섭취에 의해 세포내 적응이 일어난다는 사실은 시상하부 아교세포를 보호하거나 조절하면 면역대사 이상 및 비만을 치료할 수 있다는 가능성을 제시한다. 이외에 뇌실 주변 기관(CVO)에서 감각 신경세포의 프로세스의 유지에 중요한 역할을 하는 oligodendrocytes와 NG2 glial cells 등 시상하부에서 다른 타입의 아교세포 연구는 중추신경계의 전신성 대사 조절을 이해하는 데 기여할 것이다. 마찬가지로 대사 호르몬들이 시상하부 회로에 접근하는 프로세스를 밝히는 연구는 이러한 점에서 중요하다. 인간과 마우스의 병렬 연구를 통하여 아교세포의 활성과 에너지 소비의 변화 그리고 몸무게의 증가 등의 상관관계를 풀어낼 수 있을 것이다.

 

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이승규(2020). 뇌의 전신성 대사 조절에서 별아교세포, 미세아교세포, 띠뇌실막세포의 역할. BRIC View 2020-R14. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3509 (May 14, 2020)
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