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과학으로 본 코로나19 (COVID-19)
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코로나바이러스감염증-19(COVID-19)의 약물 치료
코로나바이러스감염증-19(COVID-19)의 약물 치료 저자 이재욱 (㈜로제타엑소좀)
등록일 2020.05.04
자료번호 BRIC VIEW 2020-RX1
조회 1726  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
  - 중요성: 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)가 유발하는 코로나바이러스감염증-19(COVID-19)의 대유행은 예방과 치료에 효과적인 약물을 탐색하기 위한 전례 없는 도전을 제시한다. SARS-CoV-2에 감염된 수많은 사람들로 인해 생성된 과학적 발견과 임상 연구 결과가 빠르게 늘어남을 감안할 때, 임상 의사들은 COVID-19의 효과적인 치료를 위해 명확한 증거를 요구한다.
  - 관찰: SARS-CoV-2에 대해 효과적이라고 입증된 치료 방법은 현재 없다. SARS-CoV-2의 생활사에 대한 지식은 수많은 잠재적인 약물 표적을 제공하고 있다. 렘데시비르(remdemsivir)는 SARS-CoV-2에 대한 강력한 in vitro 활성을 가지고 있지만, 미국 FDA 승인을 받기 위해서 현재 무작위 임상 시험이 진행 중이다. 오셀타미비르(oseltamivir)는 효능이 있음을 보이지 못했고, 코르티코스테로이드(corticosteroid)는 현재 사용이 권장되고 있지 않다. 현재의 임상적 증거는 COVID-19 환자에 대해 angiotensin-converting enzyme 저해제나 angiotensin 수용체 차단제의 사용을 중지하는 것을 권고하지 않는다.
  - 결론 및 연관성: COVID-19의 대유행은 1918년의 인플루엔자 대유행 이래 잠재적으로 가장 큰 세계적인 보건 위기이다. COVID-19에 대한 잠재적인 치료법을 찾기 위해 빠른 속도로 이뤄지고 있는 엄청난 수의 임상 시험은 대유행 중에도 수준 높은 증거를 확보할 필요성과 능력을 강조한다. 현재까지는 어떠한 치료 방법도 효능을 입증한 바 없다.
키워드: 코로나바이러스감염증-19(COVID-19), 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스-2(SARS-CoV-2), 범유행전염병(pandemic), 약물 치료(pharmacologic treatment)
분야: Immunology, Pathology, Pharmacology

본 자료는 Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review. JAMA. Published online April 13, 2020. Doi: 10.1001/jama.2020.6019 의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다

목 차

1. 서론
2. 방법
3. SARS-CoV-2의 생활사와 약물 치료 표적들
4. 진행 중인 임상 시험
5. 용도 변경된 약물에 대한 검토
  5.1. 클로로퀸(chloroquine)과 하이드록시클로로퀸(hydroxychloroquine)
  5.2. 로피나비르/ 리토나비르(lopinavir/ ritonavir)와 다른 항역전사바이러스 제제
  5.3. 리바비린(ribavirin)
  5.4. 다른 항바이러스 제제
  5.5. 기타 물질
6. 연구 약물에 대한 검토
  6.1. 렘데시비르(remdesivir)
  6.2. 파비피라비르(favipiravir)
7. 보조 요법
7.1. 코르티코스테로이드(corticosteroids)
7.2. 항사이토카인 또는 면역 조절 제제
7.3. 면역글로불린 치료
8. 최근의 임상 치료 경험과 권고
9. 결론과 한계


1. 서론

중증급성호흡기증후군 코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)가 유발하는 코로나바이러스 감염증-19(COVID-19)는 2019년 12월에 중국 우한에서 시작하여 현재까지 세계적으로 유행하고 있는 범유행 전염병이다. 전 세계에서 2020년 4월 5일을 기준으로 120만 명 이상의 확진자가 발생하였고, 69,000명 이상의 사망자가 발생하였다. SARS-CoV-2는 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(SARS-CoV) 그리고 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-CoV)와 비슷하며, 유전적 유사성을 바탕으로 볼 때 박쥐에서 유래한 코로나바이러스가 알려지지 않은 중간 포유류 숙주를 통해 인간에게 전염된 것으로 보인다. SARS-CoV-2의 유전체 서열 분석은 빠르게 이뤄졌고, 이를 바탕으로 진단 검사, 역학 조사, 예방/ 치료 전략들이 개발되고 있다.

현재까지 무작위 임상 시험을 통해 COVID-19에 감염된 것으로 추정되거나 확정된 환자에서 증세를 호전시키는 치료 방법은 명확하게 도출되지 않았다. 또한 예방 치료를 뒷받침하는 임상 시험 결과도 없지만, 현재 300개 이상의 임상 시험들이 이뤄지고 있다. 이 리뷰에서는 COVID-19를 치료하기 위해 제안된 치료 방법들(용도 변경 약물 또는 연구 약물)을 요약하고, 최근의 임상 경험과 치료 지침도 요약하여 제시하고자 한다.

2. 연구 방법

PubMed를 이용하여 문헌 조사를 실시하였는데, 조건은 다음과 같았다: 1) 2020년 3월 25일까지 출판된 영어 논문; 2) 검색어: coronavirus, severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, 2019-nCoV, SARS-CoV-2, SARS-CoV, MERS-CoV, COVID-19를 treatment 및 pharmacology와 조합. 그 결과 1,315편의 논문을 확인할 수 있었다. 무작위 임상 시험이 없는 관계로, 병례보고, 병례 시리즈, 리뷰 논문들도 포함하였고, 논문 제목과 초록을 검토하여 논문들을 선정했다. 추가적으로 관련된 논문들은 참고 문헌들을 검토하여 포함하였다. 임상 시험은 ClinicalTrials.gov에서 “coronavirus infection”을 검색하거나, Chinese Clinical Trial Registry에서 “novel coronavirus pneumonia”를 검색하여 확인하였다.
 

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그림 1. SARS-CoV-2의 생활사 단계와 잠재적인 약물 치료 표적들. SARS-CoV-2가 숙주 세포로 침입할 때, 스파이크 단백질(S protein)이 숙주 세포의 angiotensin-converting enzyme 2(ACE2)와 상호 작용한다. 그 뒤 숙주 세포의 type 2 transmembrane serine protease (TMPRSS2)가 스파이크 단백질을 통해 바이러스가 숙주 세포 안으로 들어오게 한다. 바이러스가 숙주 세포 안으로 들어오면 viral RNA가 숙주 세포 내부로 빠져나오고, 바이러스 다단백질(viral polyproteins)이 합성된다. 이어서 단백질 분해를 통해 RNA-dependent RNA polymerase를 비롯한 비구조 단백질(non-structural proteins)이 합성된다. 그 뒤 구조 단백질(structural proteins)이 합성되고, 바이러스 입자가 조립되어 세포 밖으로 빠져나간다. SARS-CoV-2의 생활사의 각 단계를 표적으로 여러 약물들이 제안되었다. 빨강: 용도 변경된 약물 또는 연구 약물(밑줄). 파랑: 보조 요법


3. SARS-CoV-2의 생활사와 약물 치료 표적들

SARS-CoV-2는 단일 사슬 RNA를 가지고 있는 바이러스로, 숙주 세포로 침입할 때 스파이크 단백질이 표적 세포의 angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2)와 상호 작용한다. 그 뒤 바이러스 입자는 숙주 세포의 ACE2와 엔도좀을 이용하여 숙주 세포 안으로 들어가는데, 숙주 세포의 type 2 transmembrane serine protease (TMPRSS2)가 스파이크 단백질을 통해 바이러스가 숙주 세포 안으로 들어오는 것을 용이하게 한다. 바이러스가 숙주 세포 안으로 들어오면 replicase-transcriptase complex가 되는 바이러스 다단백질(viral polyprotein)이 합성되고, 이어서 RNA-dependent RNA polymerase를 통해 RNA가 합성된다. 그 뒤 구조 단백질이 합성되고, 바이러스 입자가 조립되어 세포 밖으로 빠져나갈 수 있게 된다. SARS-CoV-2의 생활사 단계들은 약물 치료를 위한 잠재적 표적을 제공했다 (그림 1). 유망한 표적으로는 다른 신종 코로나바이러스와 유사한 비구조 단백질(3-chymotrypsin-like protease, papain-like protease, RNA-dependent RNA polymerase)이 있다. 또한 바이러스의 진입과 면역 조절 경로도 표적이 될 수 있다.

4. 진행 중인 임상 시험

“ClinicalTrials.gov”에서 2020년 4월 2일을 기준으로 COVID, coronavirus 또는 SARS-CoV-2를 검색어로 검색한 결과, 총 351개의 임상 시험이 있었고, 이 중 291개가 COVID-19에 대한 것이었다. 총 291개의 임상 시험 중 대략 109개의 임상 시험이 성인 환자에서 COVID-19를 치료하기 위한 약물 치료를 포함했고, 이 중 82개가 개입 연구(interventional study)였고, 그중에서도 29개가 위약(placebo) 통제 임상 시험이었다. 그리고 109개의 임상 시험 중 임상 1상은 4개, 임상 2상은 36개, 임상 3상은 36개, 임상 4상은 11개였고 나머지 22개는 분류되지 않았다.

5. 용도 변경된 약물에 대한 검토

이전에 SARS나 MERS를 치료할 때 사용되던 약물들은 COVID-19를 치료하는 후보 물질이 될 수 있다. 여기서는 COVID-19를 치료하기 위해 용도 변경된, 가장 유망한 약물의 in vitro 활성과 이와 관련된 임상 경험에 대해 논의할 것이다.

5.1. 클로로퀸(chloroquine)과 하이드록시클로로퀸(hydroxychloroquine)

클로로퀸과 하이드록시클로로퀸은 말라리아의 예방/ 치료 그리고 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus, SLE)와 류머티스성 관절염과 같은 만성 염증 질환의 치료에 오랜 기간 활용되어 왔다. 클로로퀸과 하이드록시클로로퀸은 숙주 세포의 수용체의 당화(glycosylation), 단백질 분해 과정(proteolytic processing), 엔도좀 산화(endosomal acidification)를 억제하여 바이러스가 숙주 세포 안으로 침투하는 것을 막는 것으로 보인다. 이들은 또한 숙주 세포에서 사이토카인 생성을 억제하고, 자가 포식(autophagy)과 라이소좀 활성을 억제하는 방법으로 면역 조절 효과도 보인다.

중국에서 클로로퀸을 이용하여 100건 이상의 COVID-19 환자를 성공적으로 치료하여 영상 소견과 바이러스 제거가 향상되고, 질병 진행이 줄었다는 보도가 있었다. 하지만 임상 시험 설계와 결과가 동료 평가를 위해 제출되거나 출판되지 않았기 때문에 공신력은 떨어진다. 프랑스에서는 하이드록시클로로퀸을 이용하여 36명의 환자에 시험하였는데(20명은 하이드록시클로로퀸 이용, 16명은 대조군), 하이드록시클로로퀸 200 mg을 구강으로 8시간마다 투여한 결과 바이러스 제거가 향상되었고, 아지트로마이신(azithromycin)을 추가하는 경우 그 효과가 더 향상됨을 확인하였다. 하지만 이 연구도 샘플 크기가 너무 작고, 증상이 심각하거나 치료를 견딜 수 없어서 하이드록시클로로퀸을 투여한 그룹에서 6명이 임상 시험에서 제외되었다. 그리고 그룹 간 기저 바이러스 부하(viral loads)가 차이가 있었고, 임상이나 안전성 관련 결과가 보도되지 않았다. 이와 더불어 조합 치료에서 부가적인 심장 독성에 대한 우려로 인해 추가적인 연구가 진행되지 못했다. 현재 클로로퀸과 하이드록시클로로퀸이 COVID-19을 치료하는데 사용할 수 있는지에 대한 무작위 임상 시험이 여럿 진행되고 있다.

COVID-19을 치료하기 위한 연구에서 클로로퀸을 하루에 한두 번 500 mg씩 구강으로 투여하였다. 하지만 클로로퀸의 안전성과 유효성을 보장하기 위한 최적 용량과 관련된 결과가 많이 있다. 한 약동학 모델링 연구에 따르면 COVID-19을 치료하기 위해 하이드록시클로로퀸을 투약 첫 날은 회당 400 mg씩 두 번 투여한 다음, 다음날부터 하루에 두 번 200 mg씩 투여하는 것을 권장하고 있다. COVID-19을 치료하기 위한 최적 용량을 해석하기 위한 추가 연구가 더 필요한 상황이다.

클로로퀸과 하이드록시클로로퀸은 SLE와 말라리아 환자에 대한 방대한 경험을 통해 환자들이 상대적으로 잘 견딜 수 있는 약물들이다. 하지만 둘 다 드물지만(<10%) QTc 간격 연장(QTc prolongation), 저혈당증, 신경 정신과적 영향 그리고 망막 병증과 같은 심각한 부작용을 유발할 수 있다. 한편 COVID-19 치료를 위해 제안된 용량과 기간에서는 클로로퀸에 대해 유의미한 부작용이 보고되지 않았고, 임신 중에도 사용할 수 있다고 한다.

5.2. 로피나비르/ 리토나비르(lopinavir/ ritonavir)와 다른 항역전사바이러스 제제

인간면역결핍바이러스(human immunodeficiency virus, HIV)에 대한 구강 투여 조합 제제로 FDA에서 승인받은 로피나비르/ 리토나비르는 3-chymotrypsin-like protease를 억제하는 방법으로 다른 신종 코로나바이러스에 대한 in vitro 활성을 보였다. SARS에 대한 임상 연구에서 로피나비르/ 리토나비르의 투여가 사망률과 삽관율(intubation rate)의 감소와 연관됨이 확인되었으나, 회기적(retrospective), 관찰적 연구였기 때문에 명확한 결론을 내리지는 못했다. 초반에 바이러스가 최대로 분열하는 시기(최초 7-10일)에 투여하는 것이 중요해 보이는데, 로피나비르/ 리토나비르를 이용한 치료가 늦어지면 임상 결과에 영향을 주지 않았기 때문이다. 로피나비르/ 리토나비르를 이용한 무작위 임상 시험이 진행되고 있지만, 현재까지의 결과는 COVID-19의 치료에 로피나비르/ 리토나비르를 사용하는데 회의적이다.

COVID-19을 치료하기 위한 연구에 사용된 로피나비르/ 리토나비르의 용량은 최대 14일까지 하루에 한 번은 400 mg, 다른 한 번은 100 mg씩 총 두 번씩 투여하는 것이다. 약물 간 상호 작용과 잠재적 부작용을 고려하여, 로피나비르/ 리토나비르를 사용할 경우 동시에 사용하는 약물에 대한 세심한 검토와 환자 관찰이 필요하다. 로피나비르/ 리토나비르의 부작용으로 메스꺼움이나 설사와 같은 위장관 문제(최대 28%)와 간 독성(2-10%)이 있다. 최근의 무작위 임상 시험에서는 로피나비르/ 리토나비르를 투여한 절반 정도의 환자에서 부작용이 나타났고, 환자의 14%에서 위장관 문제가 발생하여 약물 투여를 중단하였다. 또한 로피나비르/ 리토나비르로 인해 transaminase의 농도가 증가하는 것도 문제인데, 이는 COVID-19로 인한 간 손상을 악화시키기 때문이다.

Protease 억제제와 같은 다른 항역전사바이러스 제제를 SARS-CoV-2에 대해 사용할 수 있는지는 효소 활성 탐색(enzyme activity screening)을 통해 확인할 수 있었다. In vitro 세포 모델에서 다루나비르(darunavir)가 SARS-CoV-2에 대한 활성을 보였는데, 아직 임상 결과는 없으나 다루나비르를 이용한 무작위 임상 시험이 중국에서 진행 중이다.

5.3. 리바비린(ribavirin)

리바비린은 구아닌 유사체(guanine analogue)로서, 바이러스의 RNA-dependent RNA polymerase를 억제한다. SARS와 MERS의 치료에 리바비린을 사용한 임상 연구 결과, 리바비린을 SARS나 MERS에 대한 치료 효과는 의문이 있되 심각한 부작용을 보이는 경우가 많았다. SARS의 치료에 리바비린을 사용한 30개의 임상 연구 중 26개의 연구에서 결론을 내릴 수 없었고, 4개에서는 혈액학적 및 간 독성을 보였다. MERS의 치료에 리바비린과 인터페론을 조합하여 투여한 결과, 환자의 40%에서 수혈을 필요로 했고, 환자의 75%에서 transaminase의 농도가 증가했다. 다른 신종 코로나바이러스에 대한 효능에는 의문이 있고 심각한 독성을 보인 결과, 리바비린을 COVID-19의 치료에 사용하는 데에는 한계가 있다.

5.4. 다른 항바이러스 제제

유미페노비르(umifenovir; 알비돌(Arbidol)로도 알려짐)은 바이러스의 스파이크 단백질이 숙주 세포의 ACE2와 상호 작용하는 것을 막고, 바이러스 외피가 숙주 세포의 막과 결합하는 것을 억제한다. 유미페노비르는 인플루엔자를 치료하고 예방하기 위해 중국과 러시아에서 최근에 사용이 승인되었고, SARS에 대해 in vitro 활성을 보인다는 결과를 기반으로 COVID-19을 치료하는데 사용할 수 있는지 확인하기 위한 연구가 진행되고 있다. 중국에서 진행된 임상 연구(비무작위 연구, 환자 67명 대상)에서 COVID-19 환자에 유미페노비르를 사용한 결과, 이 약물을 사용하지 않은 환자군에 비해 사망률이 감소하고 퇴원율이 증가하였다. 이 관찰 결과는 유미페노비르의 COVID-19에 대한 효능을 확립하지는 못했으나, 중국에서 이 약물에 대한 무작위 임상 연구가 진행되고 있다. 한편 인플루엔자 치료 용도로 승인받은 오셀타미비르(상품명 타미플루)는 neuraminidase 억제제인데 SARS-CoV-2에 대한 in vitro 활성도 없어 COVID-19를 치료하는 데 활용하기는 어렵다.

5.5. 기타 물질

인터페론 베타는 MERS에 대한 활성이 있었기 때문에 인터페론 알파와 베타를 이용하여 신종 코로나바이러스를 치료하기 위한 연구가 진행되고 있다. 하지만 in vitro와 동물 실험 결과에서 논란이 있고, 임상 시험이 없기 때문에 인터페론 알파나 베타를 이용하여 COVID-19을 치료하는 것은 현재로서는 권고될 수 없다. 한편 비감염성 질환에 사용되어왔던 다른 면역 조절 제제–바리시티닙(baricitinib), 이마티닙(imatinib), 다사티닙(dasatinib), 사이클로스포린(cyclosporine) 등- 들이 SARS-CoV-2에 대해 in vitro 활성을 보이거나 억제 기작을 가지고 있다. 하지만 동물 및 임상 시험 결과가 없어서 이들을 이용하여 COVID-19을 치료하는 것을 권고할 수는 없다.

니타조사나이드(nitazoxanide)는 항기생충 제제(anti-helminthic agent)로서 광범위한 항바이러스 활성이 있고 상대적으로 안전하다고 알려져 있다. 니타조사나이드는 MERS와 SARS-CoV-2에 대해 in vitro 항바이러스 활성을 보였는데, 추가적인 연구를 통해 니타조사나이드를 SARS-CoV-2에 대한 치료제 중 하나로 사용할 수도 있을 것이다. 카모스탯 메실레이트(camostat mesylate)는 췌장염 치료제로 일본에서 승인된 약물인데, 숙주 세포의 serine protease인 TMPRSS2을 억제하여 in vitro에서 신종 코로나바이러스의 진입을 막는데, 이 또한 추후 연구에서 추가적인 약물 표적을 제공한다.

SARS-CoV-2는 숙주 세포의 ACE2를 수용체로 하여 숙주 세포로 진입한다. 이 발견은 ACE 저해제나 angiotensin 수용체 차단제가 COVID-19을 치료하거나 악화시키는지에 대한 논의를 촉발시켰다. 이들 약물은 ACE2의 발현을 증가시키는데, 이론적으로는 바이러스의 진입을 촉진시켜서 COVID-19을 악화시킬 수도 있고, angiotensin 수용체 차단제는 이론적으로는 ACE2 수용체를 차단하여 COVID-19을 호전시킬 수도 있다. COVID-19 환자에서 이들 약물들이 치료 효과가 있는지 유해한 효과가 있는지에 대해서는 상충되는 in vitro 결과가 있지만, 현재로서는 임상에서 이미 이들 약물들 중 하나를 투여하고 있는 환자에서는 그대로 투여를 계속할 것을 권장하고 있다.

6. 연구 약물에 대한 검토

6.1. 렘데시비르(remdesivir)

렘데시비르(공식 명칭: GS-5734)는 일인산 전구 약물(monophosphate prodrug)로서 체내 대사를 통해 C-adenosine nucleoside trisphosphate analogue로 바뀐다. 이것은 Coronaviridae와 Flaviviridae와 같은 RNA 바이러스에 대한 활성을 보이는 항바이러스 물질을 탐색하는 과정에서 발견되었다. 이 약물의 연구 개발은 에볼라바이러스 유행 때 그 가능성을 보여주었는데, 반수 최대 유효 농도(half maximal effective concentration, EC50)가 낮고 에볼라바이러스에 대해 선택적으로 polymerase를 억제했기 때문이다. 최근에는 렘데시비르가 다양한 신종 코로나바이러스에 대해 광범위하고 뛰어난 in vitro 활성을 보이기 때문에 COVID-19에 대한 유망한 치료제로 각광받고 있다(SARS-CoV-2에 대해 EC50=0.77 μM, EC90=1.76 μM). 또한 MERS-CoV의 마우스 폐 감염 모델에서 렘데시비르는 폐출혈을 막고 폐 내 바이러스 부하를 다른 약물에 비해 많이 감소시켰다.

렘데시비르의 안정성과 약동학(pharmacokinetics)은 단일 또는 다중 용량을 투여한 임상 1상 시험에서 확인되었다. 정맥 주사로 3-225 mg을 투여하는 것은 간이나 콩팥 독성이 없는 등 문제가 없었고, 이 용량 범주에서 선형의 약동학을 보였으며, 세포 내 반감기가 35시간 이상이었다. 다중 용량 투여에서는 가역적으로 aspartate aminotransferase와 alanine transaminase 농도가 증가하였다. 최근 연구 중인 투약 용량은 첫날에 200 mg을 투여한 다음 날부터 하루에 100 mg씩 투여하는 방법이다. 간이나 콩팥 조절은 현재 권고되지 않지만, 사구체 여과율(glomerular filtration rate)이 30 mL/min 미만일 경우 이 약물 투여를 시작하는 것이 권고되지 않는다.

렘데시비르를 처음 임상적으로 사용했던 것은 에볼라바이러스 감염증을 치료하기 위해서였다. 하지만 렘데시비르를 사용하여 성공적으로 COVID-19을 치료한 증례 보고가 잇따르고 있다. 경증 및 중증 COVID-19 환자에 대하여 렘데시비르의 안전성과 항바이러스 활성을 확인하는 임상 시험이 진행 중이다. 특히 미국 국립보건원은 적응, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 임상 시험을 지원하고 있다. 무작위 임상 시험 결과가 기대되기 때문에, 렘데시비르의 용도에 COVID-19 치료를 추가하는 것이 고려되고 있다. 렘데시비르는 아직 FDA 승인을 받지 않았기 때문에 동정적 사용(compassionate use; 18세 미만 아동이나 임산부만 해당), 확장적 접근(expanded access) 또는 임상 시험에 등록하는 방법으로 입수해야 한다.

6.2. 파비피라비르(favipiravir)

파비피라비르(T-705로도 알려짐)는 퓨린 뉴클레오타이드의 일종인 favipiravir ribofuranosyl-5’-triphosphate의 전구 약물이다. 이 약물은 RNA polymerase를 억제하여 바이러스의 복제를 저해한다. 파비피라비르와 관련된 대부분의 비임상 결과는 인플루엔자와 에볼라바이러스 감염증에 대한 것인 데, 다른 RNA 바이러스에 대해서도 활성을 보였다. 파비피라비르의 SARS-CoV-2에 대한 EC50은 Vero E6 세포에서 61.88 μM이다.

파비피라비르를 COVID-19의 치료에 사용할 경우 우선 12시간 간격으로 한 번에 2,400-3,000 mg씩 두 번 투여한 뒤, 12시간 간격으로 한 번에 1,200-1,800 mg씩 투여하는 것이 권고되며, 반감기는 대략 5시간이다. 파비피라비르는 경미한 부작용이 있고 환자들이 대체로 잘 견딜 만한 약물이지만 더 높은 용량을 사용할 경우의 부작용에 대해서는 제한적인 결과만 있다. 파비피라비르는 일본에서 인플루엔자 치료를 위해 사용할 수 있지만, 미국에서는 아직 임상적으로 사용되고 있지 않다.

파비피라비르를 COVID-19에 사용하는 것을 뒷받침하는 임상적 경험은 제한적이다. 계획적이고(prospective), 무작위적인 다기관 연구에서 일반 및 중증 COVID-19 환자에게 파비피라비르 또는 유미페노비르를 투여하고 그 결과를 비교하였다. 그 결과 일반 환자에서 투여 7일 후 파비피라비르를 투여한 환자의 임상적 회복이 유미페노비르를 투여한 환자의 경우보다 좋은 경과를 보여 주었다(파비피라비르: 71.4%; 유미페노비르: 55.9%; p-value = 0.019). 하지만 중증 환자 또는 일반 환자와 중증 환자를 동시에 분석한 경우에는 유의미한 차이가 없었다. 이러한 결과는 COVID-19에 대한 파비피라비르의 효용성을 확인하기 위한 무작위적 임상 시험이 더 많이 이뤄져야 한다는 것을 의미한다.

여기서 제안된 약물에 대한 검토는 부득이하게 선택적이다. 최근 미국 화학회(American Chemical Society)의 한 분과에서 시행된 포괄적인 리뷰에서는 2003년 이후 인간 코로나바이러스에 대한 치료제와 백신에 관련된 논문과 특허를 포함한 과학적 연구 결과를 분석하였다. 그 결과 인간 코로나바이러스에 잠재적 활성을 보이는 3,000개 이상의 저분자 후보 의약품(small molecule drug candidates)을 확인할 수 있었고(관련 특허 130개 이상), 코로나바이러스에 대해 활성을 보이는 생물의약품(항체, 사이토카인, RNA 치료, 백신)과 관련해서는 500개 이상의 관련 특허를 확인할 수 있었다. 더 나아가, SARS-CoV-2-인간 단백질-단백질 상호 작용을 분석한 결과, 332개의 높은 신뢰성을 보이는 상호 작용을 규명하였다. 그 결과 FDA 승인을 받았거나 연구 의약품으로 표적할 수 있는 66개의 인간 단백질이나 인자를 규명할 수 있었다. 이렇듯 잠재적 제제가 많기 때문에, COVID-19를 효과적으로 치료하거나 예방하기 위해 더 많은 후보 약물을 찾을 수 있을 것이다.

7. 보조 요법

COVID-19에 대해 입증된 치료가 현재 없기 때문에, COVID-19 환자에 대한 관리는 여전히 지지 요법(supportive care)이 초석인데, 증상이 있는 외래 환자 관리부터 집중 관리까지 그 범위가 폭넓다. 하지만 특히 코르티코스테로이드, 항사이토카인 또는 면역 조절 제제 그리고 면역글로불린 치료 등 3개의 보조 요법은 언급할 만하다.

7.1. 코르티코스테로이드(corticosteroids)

코르티코스테로이드를 사용하는 이유는 급성 폐 손상과 급성 호흡 곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome)을 유발하는 폐 염증 반응을 경감시키기 위해서이다. 하지만 바이러스 제거를 지연시키고, 2차 감염의 위험이 커지는 등의 부작용이 장점을 덮을 수 있다. COVID-19와 코르티코스테로이드의 직접적인 관계를 입증한 연구는 제한적이지만, 다른 바이러스성 폐렴과 코르티코스테로이드의 관계는 참고할 만하다. SARS와 MERS 환자에서는 코르티코스테로이드가 생존율도 높이지 못했을 뿐만 아니라, 호흡기와 혈액 내에서 바이러스가 제거되는 것을 지연시켰고, 고혈당증 등 합병증이 나타날 확률을 높였다. 추가적으로 인플루엔자성 폐렴 환자에서는 코르티코스테로이드의 사용이 사망율 증가와 관련 있었고, 2차 감염 위험성을 2배 높였다. 따라서 잠재적인 위험과 입증되지 않은 이점을 고려할 때, COVID-19 환자에 대해서는 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease) 등과 같은 강력한 부수 질환이 없는 이상 코르티코스테로이드는 주의 깊게 사용되어야 한다.

7.2. 항사이토카인 또는 면역 조절 제제

중요한 염증성 사이토카인 또는 선천 면역 반응의 다른 측면에 대한 단일 클론 항체는 COVID-19를치료하기 위한 또 다른 잠재적 보조 요법이다. 이들을 사용하는 이유는 증폭된 면역 반응과 사이토카인 폭풍이 폐나 다른 장기들을 심각하게 손상시키기 때문이다. 중국에서의 초기 증례를 볼 때, IL-6가 이렇게 조절되지 않는 염증 반응에서 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. 따라서 IL-6에 대한 단일 클론 항체가 이론적으로 이러한 염증 반응을 억제하고 임상 결과를 호전시킬 수 있다. IL-6 수용체에 대한 억제성 단일 클론 항체인 토실리주맙(Tocilizumab)은 FDA 승인을 받았고, 류머티스성 관절염을 치료하는 데 사용되고 있다. 이러한 경험을 살려 토실리주맙은 소수의 COVID-19 환자를 치료하는 데 사용되었다. COVID-19 환자 21명에게 토실리주맙 400 mg을 한 번 주입한 결과 91%의 환자에서 임상 증상이 호전되어 호흡기 기능이 회복되고, 빠르게 열이 내리고, 성공적으로 퇴원하였다. 다만 비교군이 없기 때문에 약물 특이적 효과라고 해석하기는 어렵고, 보다 신빙성 있는 결과를 얻기 전에 주의를 기울여야 한다. 중국에서는 심각한 폐렴이 있는 COVID-19 환자에 대해 토실리주맙 단일 제제나 조합 제제를 이용한 여러 무작위 임상 시험이 이뤄지고 있고, 최근의 중국 국가 치료 가이드라인에 포함되어 있다. 류머티스성 관절염 치료 용도로 승인받은 또 다른 IL-6 수용체에 대한 억제성 단일 클론 항체인 사릴루맙(sarilumab)은 COVID-19 중증 입원 환자에 대해 다기관, 이중 맹검, 임상 2/ 3상 시험 중이다. 그 외에 임상 시험 중인 단일 클론 항체 또는 면역 조절 제제로는 베바시주맙(bevacizumab: VEGF에 대한 단일 클론 항체), 핑고리모드(fingolimod: sphingosine 유사체로서 sphingosine-1-phosphate 수용체 조절 제제. 다발성 경화증(multiple sclerosis) 치료제), 에쿠리주맙(eculizumab: 보체(complement system)의 마지막 단계인 C5에 붙어 C5a와 C5b로 쪼개지는 것을 억제함) 등이 있다.

7.3. 면역글로불린 치료

COVID-19를 치료하기 위한 또 다른 잠재적 보조 요법은 회복기 혈장(convalescent plasma) 또는 과면역 면역글로불린(hyperimmune immunoglobulin)이다. 이들을 사용하는 이유는 회복된 환자에서 유래한 항체가 바이러스와 바이러스에 감염된 세포를 제거하는 데 도움을 줄 수 있기 때문이다. 이론적으로 이러한 치료는 감염 후 7-10일간 효과를 나타낼 수 있는데, 이때 혈중 바이러스 농도가 가장 높고 1차적인 면역 반응이 아직 일어나기 전이기 때문이다. COVID-19에서 회복된 환자들이 전 세계적으로 증가함에 따라 이러한 방법의 안전성과 유효성을 확인하는 시험이 필요하다. 중국에서 회복기 혈장을 이용하여 COVID-19 환자들을 치료한 증례가 나왔으며, FDA는 2020년 3월 24일에 COVID-19 회복기 혈장에 대하여 긴급 임상 시험 허가 및 기증자 탐색을 위한 지침을 내놓았다.

SARS-CoV-2로 인한 미래의 감염증 발생을 막기 위한 가장 효과적인 장기 전략은 방어적 면역을 제공하는 백신 개발이다. 하지만 백신을 널리 배포하기까지는 최소 12-18개월이 걸린다.

8. 최근의 임상 치료 경험과 권고

미국 질병관리센터(Centers for Disease Control and Prevention)는 2020년 3월 7일 COVID-19 환자에 대한 임상 치료 지침을 내놓았다. 이 지침에서는 COVID-19 특이적 치료는 없으나, 감염 예방과 통제를 위해 권장되는 조치를 신속하게 이행하고, 합병증에 대한 지지 요법을 수행할 것을 강조하고 있다. 또한 이 지침에서는 코르티코스테로이드는 필수적으로 사용해야 하는 경우가 아니라면 사용을 권장하지 않는다. 그리고 렘데시비르를 비롯한 연구 약물은 동정적 사용이나 임상 시험을 통한 선택지로서 언급하고 있다.

세계보건기구(World Health Organization)는 2020년 3월 13일 COVID-19 환자에 대한 어떠한 특이적 치료를 권장할 근거도 현재까지는 없다는 지침을 내놓았다. 이 지침에서는 질병의 심각도에 따라 지지 요법의 역할을 강조하고, 중증 환자에서 박테리아 감염과 패혈증을 빠르게 인지하고 치료하는 것을 강조하고 있다. 그리고 바이러스성 폐렴을 치료하기 위해 코르티코스테로이드를 전신성으로 사용하지 않는 것을 권장하고, COVID-19을 치료하기 위한 연구 약물은 승인을 받고 무작위적이고 통제된 임상 시험을 통해서만 사용하기를 권장하고 있다. 이러한 측면에서 세계보건기구는 최근 ‘Solidarity'라는 거대 임상 시험을 시작한다는 계획을 발표하였는데, 이 임상 시험은 확진 환자들에 대해 무작위로 표준 치료나, 지역에 따른 사용할 수 있는 약제를 고려하여 약제 4종류(렘데시비르, 클로로퀸이나 하이드록시클로로퀸, 로피나비르/ 리토나비르, 로피나비르/ 리토나비르+인터페론 베타) 중 하나를 이용하여 치료해보는 실용적인 설계로 이뤄질 것이다.

9. 결론과 한계

COVID-19의 대유행은 1918년의 인플루엔자 대유행 이래 잠재적으로 가장 큰 세계적인 보건 위기이다. COVID-19에 대한 잠재적인 치료법을 찾기 위해 빠른 속도로 이뤄지고 있는 엄청난 수의 임상 시험은 대유행 중에도 수준 높은 증거를 확보할 필요성과 능력을 강조한다. 현재까지는 어떠한 치료 방법도 효능을 입증한 바 없다.

이 리뷰는 여러 한계점이 있다. 우선 COVID-19의 치료법을 찾기 위해 시작된 엄청난 속도로 출판되는, 엄청난 수의 논문들이 있다는 것은 새로운 증거가 나옴에 따라 연구 결과와 권고가 지속적으로 변화할 수 있음을 의미한다. 또한 현재까지 출판된 치료 관련 결과는 관찰 연구나 소규모 임상 시험(현재까지 250명 이상의 환자를 대상으로 한 임상 시험은 없었음)에서만 나온 것이어서 치료 효과와 관련하여 편견이나 부정확한 판단을 가지고 올 위험이 있다. 그리고 이 리뷰는 성인 환자를 대상으로만 한 것이어서 소아 환자에는 적용되기 어려울 수도 있다. 마지막으로 이 리뷰는 영어로 된 논문이나 번역에 제한되었기 때문에 관련된 국제 연구 결과는 빠져있을 수 있다.
 

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이재욱(2020). 코로나바이러스감염증-19(COVID-19)의 약물 치료. BRIC View 2020-RX1. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3507 (May 04, 2020)
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