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면역관문억제제: 최근의 발전과 잠재적 바이오마커들
면역관문억제제: 최근의 발전과 잠재적 바이오마커들 저자 박인근 (가천대학교 길병원 종양내과)
등록일 2020.03.05
자료번호 BRIC VIEW 2020-R08
조회 1873  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
암세포는 면역억제를 유발하는 여러 가지 면역관문을 활성화할 수 있으며, 이러한 면역억제는 암의 성장 및 진행과 연관되어 있다. 면역관문을 억제하는 단클론항체들은 암 치료법에 큰 전환점을 제시하였으며, 이 중 PD-1/ PD-L1과 CTLA4 억제제는 특히 고무적인 효과를 보여주어 특정 암종에서는 사용 승인이 나 있고 임상시험도 활발히 진행 중이다. 다양한 암종의 환자들이 면역관문억제제로 효과를 보고 있지만, 면역관문억제제의 낮은 반응률과 일부 환자에서 발생하는 면역관련 부작용으로 인하여 사용에 제한점이 있다. 따라서 반응과 부작용을 예측할 수 있는 바이오마커 개발이 필요하다. 이 리뷰에서는 면역관문억제제에 대한 예측 바이오마커-면역세포, PD-L1 발현, 신항원(neoantigen) 그리고 유전자/ 후성유전학적 서명(genetic/ epigenetic signature)를 포함하여-를 살펴볼 것이다. 신빙성있는 바이오마커의 개발은 면역관문억제제를 사용할 때 적절한 대상의 선택과 의사결정에 도움을 줄 것이다.
키워드: immune checkpoint inhibitor, immunotherapy, predictive markers
분야: Medicine, Cancer Biology/Oncology, Immunology

본 자료는 Immune checkpoint inhibitors: recent progress and potential biomarkers. Exp Mol Med 50, 165 (2018). 의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.


목 차

1. 서론
2. 면역세포
3. PD-L1 발현
4. 신항원
5. 유전자 서명
6. 후성유전학적 서명
7. 결론


1. 서론

면역관문억제제(immune checkpoint inhibitor)의 개발은 종양면역학 분야에 한 획을 그은 혁신적인 사건이다. 암세포는 다양한 기전을 통하여 면역 감시를 회피하면서 진행하며, 그 기전들 중에는 면역관문을 활성화시켜 항종양 면역반응을 억제하는 것도 포함된다. 면역관문억제제는 공동억제 신호(co-inhibitory signaling)를 차단하고 면역매개 종양세포 제거를 촉진함으로써 항종양 면역반응을 회복시킨다.

Ipilimumab은 세포독성 T 림프구 항원-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4, CTLA-4)을 표적으로 하며, 면역관문억제제 중 최초로 진행성 흑색종 환자의 치료제로 승인되었다. 이 항체는 T 림프구 억제를 막고 효과 T 림프구(effector T cell)의 활성화와 증식을 촉진한다. Ipilimumab의 승인 이후, 전 세계적으로 수백 개의 1상, 2상, 그리고 3상/ 4상 임상시험이 다양한 면역관문억제제의 단일요법 또는 병용요법의 효과를 확인하기 위해 진행되었거나 진행 중이다(표 1 참조. 역자 주- 해당 논문이 2018년에 출판되었으므로 표 1에 나온 임상시험은 2020년 현재의 가장 업데이트된 내용이 아님을 참고할 것).
 

표 1. 3상/ 4상 임상시험중인 면역관문억제제들
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Pembrolizumab과 nivolumab은 programmed death-1 (PD-1)을 표적으로 하는 면역관문억제제로, 흑색종과 비소세포폐암에서 40-45%의 종양반응율을 달성하며 고무적인 결과를 보여주었다. 또한, 방광요로상피세포암 환자에서 사용한 PD-1/ PD-L1 억제제는 13~24%의 종양반응율을 보여주었다. 삼중음성유방암(triple negative breast cancer)에서 PD-1 억제제의 반응율은 중간 정도(19%)였다. 그와 대조적으로, 재발성/ 불응성 호지킨 림프종에서 nivolumab은 87%의 반응율과 17%의 완전 관해를 보여주었다. Pembrolizumab과 nivolumab은 현재 다양한 암종에서 4상 임상시험이 진행 중이다.

CTLA-4와 PD-1/ PD-L1 억제제의 성공에도 불구하고, 면역관문억제제는 암 환자의 일부에서만 효과를 나타내고 있다. 종양 미세환경을 구성하는 복합적인 요인들에 의하여 조절되는 항종양 면역은 다양한 면역반응을 만들어낼 수 있는데, 면역세포의 침윤을 기준으로 크게 세 가지로 나누어 볼 수 있다. 면역 불모지(immune-desert), 면역 배제(immune-excluded), 그리고 면역 활성(immune-inflamed)이다. 이들 표현형은 종양세포가 항종양 면역반응에 의하여 박멸되는 것을 저해하는 각자의 기전이 있다. 면역불모지는 종양 미세환경에 T 림프구가 존재하지 않으며, T 림프구의 적절한 초회항원자극(priming)이나 활성화가 일어나지 않는다. 면역배제 표현형에는 다양한 케모카인이나 혈관성 매개물질이 존재하지만 축적된 T 림프구가 종양 미세환경으로 침윤하지를 못한다. 면역활성 종양은 다양한 면역세포가 침윤한 것이 관찰된다.

암 환자들 중 일부만이 면역관문억제제의 효과를 보게 되고, 일부에서는 심각한 면역관련부작용(immune-related adverse events, irAEs)을 겪게 되는데, 면역관문억제제에 의한 면역관련부작용은 자가면역에 대한 정상적인 방어기제인 면역관문을 억제함에 따라 발생하는 국소적 또는 전신적 자가면역반응 때문에 생긴다. 따라서, 예측 바이오마커의 개발은 치료반응자와 무반응자를 나누고 부작용을 피하는데 매우 중요하다. 현재 진행 중인 임상연구들은 치료효과는 높이고 면역관련부작용은 줄일 수 있는 바이오마커 개발을 목표로 하고 있다. 이 리뷰에서는 암 치료에 사용되는 다양한 면역관문억제제에 대한 반응을 예측하기 위한 바이오마커를 살펴보기로 한다.

2.면역세포

면역활성 표현형 종양은 면역치료에 좋은 반응을 보인다. 면역활성 조직(immune inflamed tissue)은 면역관문억제제가 면역반응을 활성화시키고 면역회피와 면역억제를 저지하는 작용에 더 민감하다는 연구 결과들이 보고되었는데, 여러 연구에서 면역관문억제제에 대한 치료반응은 종양 미세환경 내 종양 침윤 림프구(tumor infiltrating lymphocytes, TILs) 및 기타 면역세포들과 관련이 있는 것이 확인되었다.

말초혈액은 비침습적이면서도 면역치료에 대한 반응에 대한 예측 바이오마커로 활용할 수 있는 잠재성이 있다. 여러 연구에서 말초혈액의 절대 림프구 수를 면역 치료에 대한 예측 인자로 활용할 수 있는 것을 제시하였는데, 그 중 ipilimumab 치료를 받은 전이성 흑색종 환자 중 치료 2주 후 절대 림프구 수가 1.35배 이상 증가한 수치를 보여주는 환자는 전체생존 기간(overall survival)이 유의하게 길었다. 그리고 치료를 받은 환자에서, 전체생존기간의 향상과 관련된 지표들은 치료 전 말초혈액에서 낮은 혈청 젖산 탈수소효소 농도(LHD≤정상 상한치의 1.2배), 낮은 절대 단핵구 수(absolute monocyte count<650개/ μL), 낮은 골수 유래 면역억제 세포 수(myeoid-derived suppressor cell count<5.1%), 높은 절대 호산구 수(eosinophil≥50개/ μL), 상대 림프구 수치(<10.5%), CD4+CD25+FOXP3+ 조절 T 세포(regulatory T cell, Treg)≥1.5%였다.

CTLA-4와 PD-1 억제제 치료를 받은 흑색종 환자의 말초혈액을 CyTOF로 분석한 연구에서, CD4+와 CD8+ 기억 T 세포가 다량으로 존재하는 것은 CTLA-4 억제제에 대한 예측 인자였으며 다량의 CD69+와 MIP1β+ 자연살해세포(natural killer cell, NK cell)는 PD-1 억제제에 대한 예측 인자였다. PD-1 억제제 치료를 받은 흑색종 환자의 말초 혈액을 CyTOF로 분석한 다른 연구에서는 CD14+CD16-HLA-DRhi 단핵구가 많은 환자가 좋은 종양 반응과 무 진행 생존 기간을 달성하였다. 흑색종 환자에서 ipilimumab 치료 2 - 8주 후 말초혈액의 CD4+ T세포, CD8+ T세포, 절대 림프구 수치가 증가한 경우 치료 반응이 좋다는 보고도 있다. 말초혈액의 CD8+T 세포와 별도로, CD8+ 효과기 기억 1형 T 세포(effector memory type-1 T cell)도 ipilimumab 치료를 받은 4기 흑색종 환자에서 예측 인자로 보고되었다.

다양한 암종에서 종양 침윤 림프구의 존재 여부는 면역관문억제제에 대한 반응의 예측 인자로 사용될 수 있다. 종양 침윤 림프구가 많은 종양은 면역 활성 표현형의 특징으로, 면역 매개 종양세포 제거가 잘 이루어진다. Ipilimumab 치료를 받은 흑색종 환자에서, 치료에 반응이 있는 군에서는 종양 침윤 림프구가 치료 전과 비교하여 치료 후 해당 수치가 유의하게 증가한 것이 관찰되어 면역관문억제제 치료에서 종양 침윤 림프구의 중요성이 확인되었다. 치료 반응에 과정에서의 면역세포의 역할을 규명하기 위해서, Balatoni의 연구에서 ipilimumab 치료를 받는 30명의 흑색종 환자에서 수술적으로 절제된 52개의 림프절과 34개의 피부/ 피하 전이 병변의 종양 미세환경 내 면역세포의 11개 아형과 치료반응과의 연관성을 분석하였고, 11개 중 7개의 아형(CD4+ T세포, CD8+ T세포, CD20+ B세포, CD134+와 CD137+ 세포들, FOXP3+ T세포와 NKp46+ 세포)이 전체 생존율 증가와 연관이 있었다. 주목할 만한 것은, 피부/ 피하 전이병변들은 림프절과 비교하였을 때 면역세포 침윤의 양상이 달랐다. 피부/ 피하 조직에서는 CD16+와 CD68+ 세포들이 치료 반응과 생존 기간의 연장 모두와 상관관계가 있었던 반면, 림프절에서는 CD45RO+, PD-1+, CD16+, CD68+세포들이 생존기간의 연장에 대해서만 상관관계를 보여주었다. 추가로, FOXP3+ 조절 T 세포 증가보다, 효과 T 세포와 조절 T 세포의 비(ratio)가 더 특이적인 예측 인자로 보고되었다.

흑색종 환자에서 다중매개변수 유세포분석기(multiparametric flow cytometry)를 사용해 종양 침윤 림프구의 면역 프로파일링을 하였을 때, CD8 T세포 중 PD-1hiCTLA-4hi 인 세포의 비율이 높으면 PD-1 억제제에 좋은 반응을 예측할 수 있었다. 비소세포암 환자에서 수행된 다른 연구에서도 유전자 전사 측면과 기능적 측면에서 뚜렷하게 구별되는 CD8+PD-1+ T 세포 아형을 발견하여 PD-1 억제제에 대한 예측 인자로서의 가능성을 보여주었다. 추가로, 종양 내부와 말초혈액에 존재하는 CD4+FOXP3-PD-1hi 비전형적 조절 T 세포는 비소세포폐암과 흑색종에서 PD-1과 CTLA-4 억제제 치료에 대한 예후 인자라는 보고가 있었다. CLTA-4 억제제는 종양 내와 말초 혈액의 CD4+FOXP3-PD-1hi 조절 T 세포를 확장해 면역 활성 표현형을 유도하였고, 이 조절 T 세포는 다시 PD-1 억제제에 의하여 감소하였으며 좋은 종양 억제반응과 연결되었다. 또한, PD-1/ PD-L1 억제제 치료를 받는 비소세포암 환자에서 PD-L1+CD4+CD25+ 조절 T 세포로 치료 반응을 예측할 수 있었다. 그림 1은 면역관문억제제에 대하여 좋은 반응이 있는 경우와 아닌 경우 종양 미세환경의 다양한 면역세포아형의 분포를 보여준다.
 

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그림1. 면역관문억제제의 치료 반응에 대한 종양 미세환경 내의 바이오마커들.
면역관문억제제에 대한 반응은 종양 미세환경에 따라 다르게 나타나는데, 좋은 반응을 보이는 대상자는 신항원 부담이 높으며, 종양 침윤 림프구가 많고, 효과 T 세포의 수가 많으며, 효과 T 세포와 조절 T 세포의 비율이 높고, 골수 유래 면역억제 세포의 수가 적으며 FN-γ를 포함한 다른 시토카인의 분비량이 많다. 반면, 치료에 반응하지 않는 대상자는 종양 미세환경에 조절 T 세포와 골수 유래 면역억제세포와 같은 면역 억제성 세포가 많이 분포하고, 자연살해세포와 활성화된 림프구의 수치가 낮다 (b).

 


진행성 흑색종 환자에게 투여된 pembrolizumab에 좋은 종양 감소 효과를 보이려면 종양 미세환경 내 CD8+ 세포의 존재가 필요해 보인다. 또한, 면역배제 표현형에서는 종양 침범 경계면(invasive margin) 또는 간질(stroma)에 면역세포가 다량 존재하는 것이 좋은 반응과 연관이 있다. CD8+ T 세포의 시공간적 역동성(spatiotemporal dynamics)도 더 나은 치료 반응에 있어 중요한 요인이다. PD-1/ PD-L1 억제제 치료를 받는 환자들의 치료 전 종양 조직을 분석한 결과 치료반응자에서는 종양 침범 경계면에 CD8+ T세포가 상대적으로 풍부하였으며, 침범경계면에는 T 세포가 축적되어 있지만 종양 실질 내로는 침투하지 못한 것을 보면 면역 배제 표현형 종양 미세환경이다. 치료기간동안 연속적으로 종양의 조직검사를 하여 분석하였을 때 종양 침범경계면에 CD8+ T세포가 증가된 후 종양 실질 내에도 증가되는 것을 보여주었다. CD8+ T세포의 이러한 증가는 아마도 면역관문억제제에 의하여 PD-1/ PD-L1이 음성조절(negative regulation)된 것이 면역세포의 침윤 또는 CD8+ T 세포의 증식으로 이어지며 발생한 것이다. 추가로, 폐암 환자에서 CD3+, CD4+, CD8+ T 세포가 종양 심부로 침윤한 것은 전체 생존 기간의 연장과 유의한 관련이 있었다. Atezolizumab을 투여받은 전이성 유방암 환자에서, 기질 내 종양 침윤 림프구는 좋은 치료반응과 연관이 있었다. 종양 침윤 림프구의 예측 인자로서의 가능성은 KEYNOTE-086 연구에서 확인되었는데, 전이성 삼중음성 유방암 환자에서 종양 침윤 림프구가 유의하게 많은 경우 좋은 anti-PD-1의 반응을 보여주었다.

CTLA-4 차단은 T 세포를 활성화해 암세포를 표적으로 삼도록 만든다. CTLA-4는 T 세포에 항시 발현(constitutively expression)되어 있으며 항원 제시 세포의 표면에 있는 CD80이나 CD86에 부착되면 면역반응을 감소시킨다 (그림 2). 방광암 환자에서 CTLA-4 억제제인 ipilimumab 치료 전/ 후의 수술 조직과 말초혈액 분석에서는 CTLA-4 억제제 치료 후 유도 가능 공동 자극 단백(inducible costimulator(ICOS; CD28/ CTLA-4 superfamily))가 활성화되며, 이렇게 ICOS가 과발현되면 종양과 말초혈액에 ICOS+ T세포가 증가하게 된다. 또 다른 CTLA-4 억제제인 tremelimumab 치료를 받은 유방암 환자를 대상으로 진행된 연구에서도 말초혈액에서 CD4+ICOS+ 그리고 CD8+ICOS+ T 세포의 증가가 관찰되었으며 치료에 반응이 있는 환자에서는 ICOS+ T 세포와 FOXP3+ 조절 T 세포의 비(ratio)가 증가하였다. 추가로, 임상적 이득이 있었던 환자는 CD4+ICOS+ 효과 T 세포가 증가하였고, 이 세포들은 T-bet을 발현하고 IFN-γ를 생산하여 CTLA-4 억제제 사용 시 면역반응을 강화해준다.

3. PD-L1 발현

PD-1과 그 리간드인 B7-H1/ PD-L1과 B7-DC/ PD-L2와의 상호작용은 T 세포를 불활성화 시켜 면역 항상성을 유지하고 자가면역을 방지한다. PD-1/ PD-L1 경로의 활성화는 면역 활성 표현형과 관련이 있으며, 종양 세포에서 흔히 발현되는 면역관문 리간드는 T 세포와의 상호작용을 통하여 종양이 활성화된 T 세포의 면역반응을 회피하게 만든다. 따라서, PD-1/ PD-L1 경로를 억제하면 종양 미세환경 내의 T 세포를 활성화해 종양세포를 제거하기 위하여 염증성 시토카인과 세포독성 과립을 분비하게 된다 (그림 2).
 

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그림2. T 세포 활성화를 위한 면역관문억제제.
PD-1과 CTLA-4를 포함하는 면역관문은 활성화된 T 세포에 발현되며 종양이나 항원 제시 세포 표면의 리간드(PD-1은 PD-L1, CTLA-4는 CD80/ 86)에 결합하면 T 세포의 활성을 억제한다. 이 상호작용은 CTLA-4나 PD-1/ PD-L1에 대항작용을 하는 단클론항체를 사용해 차단할 수 있으며, 면역관문억제제는 T 세포를 활성화히여 효과기 시토카인과 세포독성 과립을 분비하여 종양세포를 제거하게 한다.


환자가 PD-1/ PD-L1 치료에 반응이 있을지 확인하는 직접적인 방법은 종양 조직에서 PD-L1 발현 정도를 확인하는 것이다. Teng 등의 연구 결과에 따르면, 종양 침윤 림프구 존재 여부와 PD-L1 발현에 따라 종양 미세환경을 4종류로 분류하는 것을 제시하였다. 그들은 PD-L1 양성이면서 종양 침윤 림프구가 있는 종양을 1형 종양 미세환경으로 분류하였고 면역관문억제제 치료에 가장 효과가 좋을 대상으로 제시하였다.

PD-1/ PD-L1 표적 치료를 받은 전이성 흑색종, 비소세포폐암, 대장암, 신장암, 전립선암 환자에서 면역조직화학염색분석을 시행한 연구들에서 PD-L1 과발현이 바이오마커로써 활용될 가능성이 제시되었다. Pembrolizumab을 비소세포암에서 사용한 2상 연구에서 종양세포의 50% 이상에서 PD-L1 발현이 있었던 환자에서 무 진행 생존 기간과 전체 생존 기간이 더 좋았던 것을 보고하였다. 주목할 만한 점은, 종양 미세환경의 PD-L1 과발현은 나쁜 예후나 낮은 분화도와 관련이 없었다는 것이다. 일부 암종에서 PD-L1과발현은 종종 IFN-γ를 분비하는 종양 침윤 림프구와 동반한다. 그러나, Aguiar 등은 PD-L1 과발현이 모든 암종에서 면역관문억제제의 반응을 예측하는 강건한 바이오마커가 아니라는 것을 주장하였는데, PD-L1 음성인 암종에서도 PD-1/ PD-L1을 표적으로 하는 단클론항체치료에 반응을 하기 때문이다. 따라서, 지금까지는 PD-L1 과발현이 PD-1/ PD-L1 면역관문 억제제 사용을 위한 필수조건으로 확정되지는 않았다.

PD-L1 발현은 고려해야 할 제한점들이 있다. PD-L1 발현은 시간적, 공간적으로 변화하며, 항원 제시 세포를 포함하는 면역세포에도 발현된다는 것이다. 이러한 제한점을 극복할 타당한 대안으로는 말초혈액의 순환 종양 세포(circulating tumor cell, CTCs)에서 PD-L1 발현을 평가하는 것이다. 흥미롭게도, 비소세포암 환자에서 CTC 내 PD-L1+인 종양세포의 비율이 미세종양 환경 내 PD-L1+ 종양의 비율보다 많은 것이 밝혀졌고(83% 대 41%), 종양 조직과 CTC의 PD-L1 발현 사이에는 상관관계가 없는 것이 관찰되었다. 따라서, 추가적인 연구를 통하여 CTC의 PD-L1 발현의 예측 인자로서의 역할이 밝혀져야 하겠다.

4. 신항원

암의 진행 과정에서 획득된 돌연변이는 치료에 대한 반응이나 저항성을 예측하는 바이오마커로 활용될 가능성이 있다. 단백질을 코딩하는 부위에 생긴 돌연변이는 “신항원”이라 불리는 불완전 단백질(truncated protein)을 만들게 된다. 신항원은 이물질(foreignness)로 인식될 가능성이 높아 면역세포가 종양세포를 표적으로 삼아 제거하는 것에 도움을 준다. 1-2 기와 3-4 기 폐암 조직에서 분석한 후향적 연구에서 신항원의 양이 많으면 전체 생존 기간이 향상되는 것이 확인되었다. 또한, 종양 내 이질성(intratumoral heterogeneity)에 의한 신항원의 차이를 알아보기 위해 시행한 분석에서는 신항원을 많이 발현하는 클론들은 동질성이 있었고, 그렇지 않은 클론과 비교해 PD-L1과 IL-6를 가장 많이 발현하고 있었다. 또한, 신항원이 많이 발현된 클론에서는 CD8α, CD8β, STAT1, TAP-1, TAP-2, CXCL-10, CXCL-9, granzyme-B, -H, -A, IFNγ도 상향 조절(upregulation)되어 있었다. Ipilimumab 치료를 받은 환자에서 반응이 좋았던 경우, IFNγ, IDO, Th1 관련 표지자의 발현이 증가되어 있는 것이 보고되었으며, 반대로 CTLA-4 치료에 불응성인 경우 CD8+ T 세포에 IFNγ 신호가 소실된 것이 관찰되었다. 이러한 결과들은 면역 매개 암세포 제거가 신항원 부담(neoantigen load)에 비례할 가능성을 시사한다. 가장 많이 제거된 신항원은 TCR과 MHC에 높은 결합 친화성을 보이는 신항원이었다. 또한, 면역관문억제제에 대한 획득 저항은 신항원 지형(neoantigen landscape)을 통해 예측할 수 있었다. 이렇듯 신항원에 대한 선별 검사는 치료에 대한 반응과 저항성을 예측하는 데 도움을 줄 수 있다.

Ipilimumab 또는 tremelimumab 치료를 받은 64명 흑색종 환자에서 체세포 돌연변이의 예측 인자로서의 역할을 알아보기 위하여 종양조직에서 전장 유전체 체세포 신항원결정인자 분석(whole genome somatic neoepitope analysis)과 혈액세포에서 HLA형 결정(HLA typing) 검사를 하였고, 이를 통해 도출된 신항원지형이 CTLA-4 차단제에 대한 치료 반응과 강한 상관관계를 보여주었다. 최근의 연구에서 비소세포암 환자의 신항원 프로필의 진화는 면역관문억제제의 반응과 연관이 있는 것이 밝혀졌다. PD-1 억제제 단독 또는 CTLA-4 억제제와의 병용 치료에 대한 획득 저항이 확인된 42명의 비소세포암 환자에서, 치료 전과 후의 조직을 수집하여 전장 유전체 분석을 통하여 치료저항성과 관련된 신항원지형 분석을 하였다. 해당 연구에서 종양 클론의 제거 또는 불완전 단백질 유전자의 변이에 의하여 발생한 신항원의 소실이 치료 저항으로 이어질 수 있다는 것을 보고하였다.

5. 유전자 서명(genetic signatures)

Ascierto 등의 연구에 따르면 유방암 환자를 대상으로 299개 이상의 면역 관련 유전자를 선별 검사하였고 5개의 유전자(IGK, GBP1, STAT1, IGLL5, OCLN)가 재발한 환자와 비교하여 재발하지 않은 환자에서 유의하게 과발현된 것을 확인하였다. 비슷하게, ipilimumab을 받은 환자에서 RNA 발현을 분석한 연구에서 반응이 좋았던 환자는 반응이 없었던 환자와 비교해서 선천 면역과 적응 면역 반응에 관련된 면역 관련 유전자가 과발현된 것을 밝혀냈다. 이는 치료 전에 존재하는 면역학적으로 활성화된 종양 미세환경이 ipilimumab에 대한 좋은 반응에 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다.

또한, 종양세포는 면역 억제성 단백이나 면역 기능과 연관된 전사인자의 발현을 변화시킴으로써 면역관문억제제에 대한 내성을 획득할 수 있다. Pembrolizumab 치료를 받은 전이성 흑색종 환자에서 치료 전과 치료 내성이 생긴 조직에서 전장 유전체 분석을 시행한 결과, 치료에 내성이 생긴 조직에서 IFN 수용체와 관련된 JAK1 또는 JAK2 돌연변이에 의하여 IFN-γ의 기능이 소실되거나, B2M 유전자 돌연변이에 의하여 MHC-1 발현과 항원 제시기능의 소실이 발생한 것을 확인하였다. PD-L1과 PD-L1 유전자의 복제 수변이(copy number alteration)도 잠재적 바이오마커로 고려되고 있다. Budczies의 연구 결과에서 22개의 암종의 PD-L1 복제수변이를 분석하여 보고하였고, PD-L1 복제 수와 mRNA 발현 사이에 밀접한 관계가 있음을 발견하였다.

엑솜의 돌연변이 부담(mutational load)도 면역관문억제제의 예측인자로서의 잠재적 역할이 있다. 돌연변이 부담이 높은 환자에서 면역관문억제제에 대한 반응이 좋았다는 여러 연구가 있다. 면역 관련 펩티드(기존 T 세포의 확장을 유발하거나 면역학적 자극을 받으면 생성되는)의 발현을 일으키는 유전자 돌연변이는 면역관문억제제의 효과를 높일 수 있다. JAK3는 일반적으로 백혈구에서 발견되는데, 림프종에서 PD-L1 발현에 대한 조절기능을 가진다고 보고되었다. JAK3를 활성화시키는 돌연변이는 림프종에서 PD-L1의 과발현을 일으키고, PD-L1 억제제에 반응하도록 만든다.

불일치 복구(mismatch repair) 기전은 DNA 복제 과정에서 돌연변이를 복구함으로써 세포를 보호하는 수단이다. 부적절한 불일치 복구 체계는 높은 신항원 부담과 돌연변이부담과 관련이 있다. 불일치 복구 기전의 결점을 식별해 내는 것은 따라서 잠재적인 예측적 바이오마커로 활용될 수 있다. 유전성 비 폴립대장암(hereditary non-polyposis colorectal cancer) 환자에서 pembrolizumab을 사용한 연구에서 불일치 복구 결핍이 좋은 임상적 반응으로 이어진다는 것을 보여주어 바이오마커로서의 가능성을 확인할 수 있었다. 추가로, 53명의 암 환자에서 pembrolizumab을 사용했을 때 불일치복구 결핍이 있는 환자의 반응율은 50%인 데 반해 불일치 결핍이 없는 환자의 반응율은 0%였다. 불일치복구 결핍이 있는 환자군은 무 진행 생존 기간도 길었다. 차세대염기서열분석법과 마이크로 어레이 기술의 발전은 유전체 전장에 걸친 잠재적 바이오마커의 선별을 용이하게 만들고 있다. 이러한 바이오마커의 예측의 정확도와 임상에서의 활용은 아직 최적이라고 할 수는 없으며, 환자의 DNA에서 잠재적 유전자 서명을 읽어내서 실제 임상에 적용할 수 있도록 해주는 간단한 알고리즘의 개발이 필요하다.

6. 후성유전학적 서명(epigenetic signature)

후성유전체 변이는 유전자부호의 변화 없이 지배적인 주위 환경에 맞추어 세포의 기능을 조절하는 복잡한 세포기작이다. DNA 메틸화, 전사 후 히스톤의 변형, 짧은 비암호화 RNA (short non-coding RNA)를 포함하는 다양한 후성유전학적 방법들이 이 과정에 포함된다. 면역 관문의 발현에 따른 후성유전체의 변화나 후성유전학적 기전을 병합 요법에 활용할 수 있는지에 대한 여러 연구가 있었지만, 예측 바이오마커로서의 후성유전체적 변화에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다.

비소세포암에서 진행된 전사체와 후성유전체 연구에서 CTLA-4, PD-1, PD-L1의 프로모터 부위의 저 메틸화(hypomethylation)는 종양 미세환경에서 해당 유전자의 발현을 상향조절하는 것과 연관이 있었다. 만성림프구성 백혈병에서, 정상적인 B세포에 비교하여 PD-1의 전령 RNA와 단백질의 발현이 증가하여 있었고 프로모터와 인핸서는 모두 유의하게 저 메틸화된 것이 밝혀졌다.

마이크로 RNA는 작은 외가닥 RNA로 암을 포함한 다양한 질환에서 중요한 역할을 한다. 여러 보고에서 miR-200 일족 중 다섯 가지(miR-200a, 200b, 200c, 141, 429)는 상피간엽이행(epithelial-mesenchymal transition)을 제한함으로써 종양 발생 억제에 중심적인 역할을 하는 것으로 알려졌다. 인간 유방암 세포에서 miR-200이 과발현하면 PD-L1 발현의 감소하는 것이 보고되었다. 최근 식도편평상피세포암 환자에서 nivolumab의 효과를 알아보기 위한 2상 임상시험에서 혈청 마이크로 RNA 농도가 무 진행 생존 기간, 전체 생존 기간과 연관이 있음을 보여주었다. 여덟 개의 마이크로 RNA가 좋은 치료 반응과 연관이 있었고, 그중 4개는 무 진행 생존 기간과 양의 상관관계가 있었다. 대조적으로, 비소세포암과 대장암에서 miR-34a의 과발현은 PD-L1 발현을 억제하여 CD8+ 종양 침윤 T 세포를 유도하였다. 이러한 연구들을 참고하면 miRNA와 PD-L1 axis는 면역관문억제제 분야에서 유망한 치료적/ 진단적 바이오마커가 될 가능성이 있다.

7.결론

면역관문억제제에 대한 면역학적 반응은 복잡한 과정이며, 치료에 대한 효과와 면역 관련 부작용을 예측할 수 있는 바이오마커는 반응자와 비반응자를 구별할 수 있게 하여 환자의 선택과 치료 결정에 도움을 줄 것이다. 면역세포침윤, 말초혈액분석, PD-L1 과발현, 복제수변이, 신항원 지형, 돌연변이 지형, 불일치 복구 결핍, 단일염기 다형성, 전사인자, 마이크로RNA 등에 초점을 둔 다양한 예측 바이오마커 관련 연구 결과들이 이용 가능하다 (표 2).
 

표 2. 면역관문억제제 치료를 받은 환자에서 무진행생존기간과 전체생존기간을 예측하는 바이오마커
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예측 인자를 개발하는 데 있어 주된 문제는 종양의 바이오마커와 환자 개인의 유전자 구성(genetic makeup)이 역동적으로 변한다는 것이다. 한 환자의 여러 전이병변에서 조직검사를 하였을 때, 종양 내 이질성 때문에 바이오마커가 변동을 보인다. 지속적인 연구를 통하여 면역관문억제제의 효과와 부작용을 예측할 수 있는 복합 바이오마커를 개발해야 할 것이다.

여러 예측 바이오마커 연구가 완료되고 현재 진행 중이지만, 밝혀진 바이오마커에 대해서 임상적인 검증이 필요하다. 단일 치료나 복합 치료에 적합한 환자를 선별할 수 있는 통합적인 접근법이 개발되어야 하고, 대규모 임상 자료를 분석할 수 있는 단순한 알고리즘을 개발하여 차세대염기서열 분석이 임상 진료에 활용될 수 있어야 한다. 결론적으로, 면역 치료의 성적을 예측할 수 있는 바이오마커는 암 면역 치료를 극적으로 변화시킬 잠재성을 가지고 있다.

 

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박인근(2020). 면역관문억제제: 최근의 발전과 잠재적 바이오마커들. BRIC View 2020-R08. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3443 (Mar 05, 2020)
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