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미생물총, 암 그리고 암 치료
미생물총, 암 그리고 암 치료 저자 오지훈 (NIH)
등록일 2020.02.27
자료번호 BRIC VIEW 2020-R06
조회 1914  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
차세대 시퀀싱(next-generation sequencing)의 출현으로, 우리는 종양과 숙주 게놈(genome)뿐만 아니라 살아있는 유기체 내에 존재하는 광범위한 미생물의 유전자를 연구 할 수 있는 전례없는 능력을 갖게 되었다. 미생물은 특정 암에 대한 취약성을 부여 할 수 있으며 치료제에 대한 반응에도 영향을 줄 수 있다. 이것의 가장 큰 예는 항암 면역 치료에서 볼 수 있는데, 장내 미생물총은 전임상 모델 및 환자 코호트에서 치료 반응과 관련성을 보였다. 또한 미생물총은 면역 치료 외에도 다른 종류의 치료에 대한 반응에도 영향을 줄 수 있으며 치료 관련 독성에도 영향을 줄 수 있다. 이러한 영향들에 기초하여, 암 및 다른 질병들의 치료에서 미생물을 표적화하는 것에 대한 관심이 증가하고있다. 그러나 아직 숙주-미생물총 상호 작용에 대한 더 깊은 이해가 필요하다. 본 리뷰는 이러한 개념과 발견들이 클리닉으로 옮겨질 수 있는 방법들에 대해 논의 할 것이다.
키워드: Microbiome, Gut microbiota, Tumor microbiota, Cancer, Cancer development, Immunotherapy, Immune checkpoint blockade, Chemotherapy, Therapeutic toxicity, Fecal microbiota transplantation
분야: Immunology, Medicine, Microbiology

본 자료는 The microbiome, cancer, and cancer therapy. Nat Med 25, 377–388 (2019). 의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목 차

1. 서론
2. 장내 세균 불균형과 암 발달
3. 장내 미생물총과 암 치료
  3.1 면역관문차단에서 장내 미생물의 역할
  3.2 장내 미생물과 화학요법
  3.3 장내 미생물에 대한 암 치료의 영향
  3.4 장내 미생물과 치료상의 독성
4. 종양 미생물총의 역할
5. 암 치료에서 치료 표적으로서의 미생물총
  5.1 분변미생물 이식
  5.2 프로바이오틱스
  5.3 차세대 바이오 치료제 및 미생물 컨소시엄
  5.4 식이요법, 프리바이오틱스 및 포스트바이오틱스
  5.5 표적 변조
  5.6 종양 미생물총의 표적화
6. 임상 치료에서 미생물총 연구의 향후 방향


1. 서론

지난 10 년 동안, 우리는 정상적인 생리학적 기능이 숙주 미생물총과 관련되어 있다는 수많은 데이터를 보았다. 현재 미생물총의 항상성 장애(장내 세균 불균형이라고 함)가 신경계 질환, 대사 및 심혈관 장애 그리고 위장 장애에 이르는 병리학적 상태 이상을 야기한다는 것을 입증하는 많은 문헌이 있다. 또한, 최근 수많은 연구에서 장내 미생물이 암 면역 요법의 반응을 조절하고 종양미세환경 내 공생미생물이 치료 효과에 기여할 수 있다는 설득력 있는 증거들이 제시되고 있다. 미생물총을 표적으로 하는 전략은 인간 질병의 전 범위에 걸쳐 사용되고 있고 몇몇은 성공했지만, 여전히 복잡성이 존재하고, 치료적으로 이용할 최적의 장 및 암 미생물총에 대한 의문이 남아있다. 여기서, 우리는 건강과 질병에 대한 공생 미생물들의 영향을 강조하고, 암 치료에 대한 장과 암 미생물총의 새로운 역할과 그들의 조절이 기존의 항암 치료에 실용적인 보조 기능을 제공할 수 있는지 논한다.

2. 장내 세균 불균형과 암 발달

건강과 질병에 대한 장내 미생물총의 영향력이 점점 더 주목받고 있다. 이것은 특정 박테리아와 바이러스가 세포 형성 이상을 일으키는 종류의 암에서도 마찬가지다. 알려진 발암성 장내 박테리아에는 담도암과 관련된 Salmonella typhiHelicobacter spp. 가 있고 위암과 관련된 Helicobacter pylori 등이 있다. 대부분의 경우, 발암은 국소적인 만성 염증 유발로 인한 이차적인 것으로 여겨지지만, H. pylori를 포함한 일부 박테리아는 직접적인 유전자 독성 효과를 가지고 있는데, 이들은 점막 세포의 성장과 증식을 조절하는 주요 세포내 신호 경로를 바꿀 수 있다. 특히, H. pylori는 위선암과 MALT 림프종과 관련이 있으며 세계 보건기구(WHO)에서 1급 발암 물질로 규정하였다. 추가적으로 장내 미생물총의 일반적인 불균형이 발암에 기여한다는 증거들도 있다. 다양한 종류의 위장관 및 비 위장관 종양의 발달과 반복적인 항생제 투여 간의 연관성이 대규모 사례 연구에서 입증된 바 있다. 장내 세균 불균형이 종양 발생 또는 종양 성장에 영향을 미치는 메커니즘은 암 유형에 따라 종류가 다양하지만, 포괄적인 메커니즘에 대한 이해는 아직 부족하며, 장내 미생물총이 발암에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지를 더 잘 이해하기 위한 연구가 진행 중이다.

3. 장내 미생물총과 암 치료

장내 미생물총은 암을 발생시키는 데 관여할 뿐만 아니라, 암 치료에 대한 반응성에도 중요한 역할을 하는 것으로 증명되었다. 발표된 연구들에 따르면 장내 미생물은 다양한 메커니즘을 통해 화학요법, 면역관문차단, 줄기세포 이식 등 다양한 치료 전반에 걸쳐 영향을 미칠 뿐만 아니라 독성에도 연루되어 있다고 밝혀 졌다.

3.1 면역관문차단에서 장내 미생물의 역할

다양한 논문들이 여러 암 유형에 걸쳐 면역관문차단에 대한 반응을 조절하는 데 있어서 장내 미생물총의 역할을 보여 주었다. 이 연구들은 전임상 모델의 설득력 있는 데이터에서 영감을 얻었으며 수많은 임상 코호트에서 유사한 관찰 결과를 발표함으로써 미생물총이 어떻게 면역관문차단에 영향을 주는지에 대한 원리를 증명했다. 그들은 치료에 반응하는 환자들에게 서로 다른 장내 미생물 '특징'이 존재하며, 이러한 유리한 특징이 강한 전신 면역력 및 종양 내 면역 침윤과 관련이 있음을 증명했다. 또한, 이들 연구 중 일부는 '반응자' 와 '무반응자' 표현형이 분변미생물 이식을 통해 무균(germ-free) 쥐 또는 항생제로 처리된 마우스 모델에서 재현 될 수 있으며, 특정 세균으로 장내 미생물을 조작하여 치료 반응성이 향상할 수 있음을 보여줬다. 장내 미생물총의 반응에 미치는 메커니즘은 전임상 및 임상 연구에서 연구되었는데, 장내 미생물의 미생물 성분 또는 생성물(예: 병원체 관련 분자 패턴)과 항원 제시 세포 및 선천면역세포의 상호 작용을 통해 항 면역에 영향을 줄 수 있음을 시사했다. 그런데, 서로 다른 면역관문 억제제를 이용한 연구에서 일부 계통 발생적 공통성이 존재하는 박테리아 분류군이 관찰되긴 했지만, 면역관문차단 반응성 미생물총의 특징들은 코호트 전체에 걸쳐 약간만 중복될 뿐이었다 (표1). 이러한 보고서들을 기반으로, 미생물총의 특징을 조사하여 면역관문차단과 함께 치료적으로 사용할 최적의 박테리아 컨소시엄을 고안하는 데 엄청난 관심이 있었지만, 이는 숙주 및 투여되는 미생물의 생성물을 모두 고려해야하는 복잡한 접근법일 수 있다.
 

표 1. 암 발생과 치료 반응에 영향을 미치는 장내 미생물총
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3.2 장내 미생물과 화학요법

장내 미생물총은 면역관문차단 뿐만 아니라 다른 종류의 암 치료에 대한 반응을 조절할 수 있다는 증거가 있다. 전임상모델에서, 장과 기타 부위의 미생물총이 다양한 화학요법에 대한 반응에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 사이클로포스마미드에 대한 유익한 반응은 장 투과성 증가와 관련이 있는데, 박테리아 이동으로 인해 프로프리아층과 림프절 내의 Th17 세포가 성숙되어 전신적인 항 종양 효과를 촉진시켰다. 또한, 국소 CpG 올리고뉴클레오티드 치료법과 옥살리플라틴에 대한 반응은 미생물총에 의한 종양 미세 환경 내 골수성 세포의 전 염증성 유전자 발현과 반응성 산소 종 생성의 변화에 의존적이었다.

3.3 장내 미생물에 대한 암 치료의 영향

장내 미생물총이 암 치료에 대한 반응에 미치는 영향과 더불어, 암 치료 과정 또한 미생물총에 영향을 미칠 수 있다는 것이 명백해지고 있다. 화학요법은 심한 장내 미생물 불균형을 일으킬 수 있으며, 여러 가지 대사 경로에 영향을 미칠 수 있다. 항생제는 화학요법 과정에서 종종 처방되어 미생물총에도 영향을 미치는데, 현재 여러 연구에서 항생제 투여가 암 면역 요법의 결과에 부정적인 영향을 미치는 것으로 나타났다. 또한 수술 과정에서, 장내 미생물은 약리학적(항생제) 또는 삼투성 장 제제에 의해 교란될 수 있다. 방사선 치료 역시 장이나 대장 점막을 손상시켜 담즙의 흡수와 대변 빈도를 변화시킴으로써 장내 미생물총에 영향을 미칠 수 있다.

3.4 장내 미생물과 치료상의 독성

장내 미생물총은 치료 반응을 매개하는 것 외에도, 암 치료 독성을 조절하는 데 관여하고 있다. 다양한 혈액 악성 종양(비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 다발성 골수종, 백혈병 등)에 대해 수행된 동종 이계 줄기 세포 이식에서 장내 미생물총 구성 차이는 이식편대숙주질환(GVHD)의 발병률의 상이한 증가와 관련이 있었다. GVHD는 이식편의 공여자 세포(가장 일반적으로 T 세포)가 환자의 주요 조직 적합성 복합체와 교차 반응하여 피부, 위장관 및 기타 부위의 면역 관련 독성을 생성할 때 발생하며, 매우 높은 질병률과 사망률을 가지고 있다. 흥미롭게도, 급성 GVHD의 가장 흔한 부위는 세균총이 고도로 군체를 형성한 부위이며, GVHD의 발달 역시 톨유사수용체(TLR) 신호와 관련되어 있는데, 이는 미생물이 영향을 미친다는 것을 시사하고 있다. 시퀀싱 기술의 발전이 계속 발전함에 따라, GVHD 독성에서 미생물총의 특정 구성 요소의 역할에 대한 이해가 향상되었다. 여러 연구에서 장내 공생 Blautia가 풍부한 환자들이 GVHD 관련 사망률이 낮았기 때문에, 이 미생물이 잠재적인 유익한 미생물로 지목되었다.

독성에 있어서 장내 미생물총의 역할은 여러 항암 요법에서 연구되었다. Bacteroidetes (ipilimumab-유발 대장염에 내성이 있는 환자에게 더 풍부함)와 Bifidobacterium (면역 치료-유발성 대장염 마우스 모델에서 병리를 제거 할 수 있음)을 포함한 몇몇 장내 세균 분류군은 암 면역 요법에 대한 독성을 막을 수 있다. 흥미롭게도, Firmicutes와 같은 일부 박테리아 분류군은 면역 치료와 면역 치료로 인한 대장염에서 각각 좋은 반응과 독성 모두 관련이 있기 때문에 이러한 효과를 분리해서 접근하는 것이 매우 중요하다. 이와 유사하게, 전임상 모델에서 장내 미생물총이 옥살리플라틴에 대한 반응에서 이중적인 역할을 한다는 것이 관찰되었다. 또한 방사선요법은 전임상 모델에서 장내 미생물총의 구성을 변화시켜 Firmicutes의 풍부함을 감소시키고 Proteobacteria의 풍부함을 증가시켜, 결과적으로 방사선-유발 대장염에 대한 감수성을 증가시키는 것으로 나타났다.

4. 종양 미생물총의 역할

인체에 수조 개의 미생물이 존재한다는 사실을 감안할 때, 종양 내에서 박테리아가 발견되었다는 것은 놀라운 일이 아니다. 폐암, 유방암, 결장암, 위암, 췌장암, 담관암, 난소암 및 전립선암은 모두 미생물을 보유하고있는 것으로 밝혀졌다. 위장관으로부터의 박테리아 이동이나 감염으로부터의 전신 도포(Seeding)는 심지어 정상적인 장 점막을 가진 건강한 개인에서도 비교적 높은 빈도로 발생할 수 있다. 이러한 박테리아는 혈관 증식으로 인해 풍부한 혈액 공급을 가진 종양으로 선택적으로 집결될 수 있다. 일단 정착되면, 이들은 상대적으로 저산소성 종양 미세 환경(특히 혐기성 또는 촉진성 혐기성) 내에서 선택적으로 번성 할 수 있다. 이 이론을 뒷받침하기 위해 수행된 설치류 모델 실험에서 전신으로 투여된 박테리아는 종양에 뿌리내릴 수 있었다. 종양 내 세균은 장내 미생물에 비해 환자의 예후에 영향을 줄 수 있다는 직접적인 증거는 적지만, 어느 정도 영향을 미칠 가능성이 있다. 이들 종양 내 박테리아의 신진대사는 활발하다. 종양 내에서 종종 발견되는 박테리아는 일반적인 화학치료제의 화학구조를 변화시켜 활성을 증가 시키거나 감소시킴으로써 국소적인 활성 농도를 변화시킬 수 있다.

또한, 종양 환경 내에 박테리아가 존재하는 것은 그 자체로 면역 조절이 될 수 있다. 어떤 연구들은 종양 환경에서 박테리아의 면역 자극 역할을 지지하는 반면, 다른 연구는 종양 내 박테리아가 주로 면역 억제성 미세 환경을 생성한다고 주장한다. 전임상 모델에서, 종양 내 선천성 면역 세포가 박테리아를 인식하며 염증성 사이토카인 생성이 활성화되어 다양한 면역 세포의 추가 유입을 유도하고 항원 제시를 증가시킴으로써 항 종양 면역 기능을 증대시킬 수 있다고 밝혔다. 종양 내 박테리아는 또한 면역 치료의 현재 표적인 리간드 및 수용체의 발현을 면역 세포와 암 세포 모두에서 변화시킬 수 있다. 이와 반대로, 종양 내 미생물은 면역 반응을 억제하기도 한다. 이들은 골수-유래 억제 세포(MDSC)를 모집하고 면역억제성 사이토카인의 생성을 증가시키며 대체 면역관문을 활성화할 수 있다. Fusobacterium의 Fap2 단백질은 TIGIT에 의한 자연살해세포의 활성화를 막을 수 있으며, 결장 선암종 세포주를 자연살해세포에 의한 공격으로부터 차단할 수 있다.

5. 암 치료에서 치료 표적으로서의 미생물총

현재 장내 미생물총 변화를 통해 치료 반응을 증가시키고 치료 관련 독성을 제거하기 위한 노력이 진행 중이다.

5.1 분변미생물 이식

분변미생물 이식은 원래 약 2,000 년 전에 중국 연구자들이 심각한 설사를 치료하기 위해 건강한 사람의 대변을 환자에게 경구 투여했을 때 사용되었다. 이 접근법은 제2차 세계 대전 당시 아프리카에서도 사용되었는데, 이 지역의 독일 군인들과 유목민들이 심각한 이질의 치료법으로 낙타 대변을 사용한 것으로 알려졌다. 이 개념에 대한 관심은 1958년에 Eiseman이 대변을 이용한 정체관장으로 위막성장염 환자의 설사를 치료하면서 되살아났다. 지난 10년 동안 분변미생물 이식은 내성 클로스트리디움 디피실 감염(CDI) 치료에 더 널리 사용되었으며, 믿을 수 없을 정도로 높은 반응률이 보고된 바 있다. 분변미생물 이식은 대장내시경, 관장 또는 경구 투여(비위관 또는 구강 캡슐을 통해)를 포함한 여러 경로를 통해 전달될 수 있다. 암 환자에서 분변미생물 이식 사용은 제한되어 왔지만, 암 치료와 분변미생물 이식을 통한 장내 미생물총의 조절을 혼합하는 몇몇 임상 실험이 현재 진행중이다 (표 2). 이들의 대부분은 줄기 세포 이식 치료와 관련이 있지만, 면역관문차단 치료에서 분변미생물 이식을 사용하는 실험이 점점 증가하고있다.

5.2 프로바이오틱스

인간 건강을 개선하기위한 미생물 투여 개념도 새로운 것은 아니다. 1900년대 초 Metchnikoff가 미생물의 투여가 유익할 수 있다고 이론화 한 이후 장내 미생물을 조절하려는 노력이 진행되어 왔기 때문이다. '프로바이오틱스'라는 용어는 “적절한 양으로 섭취할 때 숙주에게 건강상의 이점을 제공하는 박테리아 또는 살아있는 박테리아의 조합”을 말한다. 치료제로 사용되는 프로바이오틱스는 FDA 규정에 해당하지만, 식이 보조식품(압도적 다수)으로 간주되는 프로바이오틱스는 시장에 출시되기 전에 엄격한 FDA 검토 과정을 거치지 않는다. 이러한 규제가 적은 프로바이오틱스의 잠재적 유익성 주장에 관한 강력한 과학적 증거는 아직 부족하다. 상업적으로 이용 가능한 프로바이오틱스의 구성에 대한 연구는 근거가 불충분하고, 그 구성이 광고 된 것과 크게 다를 수 있으며, 장내 미생물총이 전반적이 건강에 미치는 영향이 상당히 제한적일 수 있다는 것을 우리는 알고 있다. 일부 상업적으로 이용 가능한 프로바이오틱스는 전임상 모델과 다수의 임상 실험에서도 연구되었으며, 다양한 결과가 나왔다. 장내 미생물총이 대장직장암의 발생과 발달에 관련이 있다는 증거때문에 대다수의 프로바이오틱스 연구들은 대장직장암 연구에 기초를 두고있다. 이러한 연구들 중 일부는 잠재적으로 프로바이오틱스의 긍정적인 효과를 나타냈지만, 동일한 프로바이오틱스를 사용하는 일부 상황에서 다른 연구들은 해로운 효과를 발견하였다. 연구자들은 효과의 차이에 대한 이론적 설명으로 여러 변수들 중 프로바이오틱스의 투여 시기를 거론했다.

프로바이오틱스 투여의 영향은 암 환자의 여러 임상 시험에서 연구되었지만, 이들 연구의 대부분은 미생물총 변화의 평가에 중점을 두었으며 암 치료 결과의 차이를 구체적으로 평가하지 않았다 (표 2). 대장직장암 환자에게 프로바이오틱스를 투여하면 점막 및 분변 샘플에서 부티레이트-생성 미생물의 양이 증가함에 따라 장내 미생물이 변경 될 수 있다 (NCT03072641). 또한, 수술 가능한 유방암 환자 (NCT03358511)에서도 수술 전 프로바이오틱스 투여로 미생물총을 바꾸고 종양 미세 환경에 변화를 주려는 계획의 연구가 진행되고 있다.

암 발생 및 치료 반응에 대한 프로바이오틱스의 영향 외에도, 치료 관련 독성에 대한 프로바이오틱스의 영향에 초점을 맞춘 임상 실험들도 있다 (표 2). 일부 연구들(플루오로유라실과 함께 Lactobacillus rhamnosus을 투여 받는 대장암 환자에서 설사 횟수의 감소가 관찰되었고 화학요법 및 프로바이오틱스를 동시에 투여 받은 두경부암 환자에서 구강 점막염의 개선이 관찰됨)에서 성공을 보여주었지만 추가 연구가 필요하고 프로바이오틱스의 사용을 신중하게 고려해야 함은 분명하다.
 

표 2. 암 치료에 장내 미생물총을 이용한 임상 실험
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5.3 차세대 바이오 치료제 및 미생물 컨소시엄

건강과 질병에 있어서 미생물총의 역할에 관한 증거가 증가함에 따라, 그 효능에 관한 강력한 과학적 근거와 증거를 가지고 차세대 생물 치료제 개발을 위한 노력이 진행중이다. 현재 면역 관문억제제에 반응하는 환자의 장내 미생물의 특징을 입증하는 수많은 출판물이 존재하기 때문에, 이러한 제제에 대한 치료 반응을 증대시키기위한 '최적의' 미생물 컨소시엄을 설계하려는 노력이 진행되고 있다. 그러나 이러한 노력은 지금까지 수행된 연구에서의 치료 반응과 관련된 박테리아 분류군에 약간의 중복성만 존재하기 때문에 해석의 복잡성을 갖게 되었다. 분석에 사용되는 시퀀싱 기법과 파이프라인 차이, 환자 코호트 간 차이(예: 암 유형이 다르거나 식이 요법 및 기타 환경적 요소의 차이) 같은 요인이 이러한 복잡성을 만들어 냈을 가능성이 있다. 따라서 코호트 간의 비교를 용이하게하기 위해 미생물총 시퀀싱 및 분석에 대한 접근법을 표준화해야 할 필요성이 대두된다. 또한 대사물 프로파일링의 통합도 중요하기 때문에 향후 분석에서 고려해야 한다.

5.4 식이요법, 프리바이오틱스 및 포스트바이오틱스

장내 미생물총은 인체 내에서 많은 식이상의 이점을 중재하는 것으로 생각된다. 실제로 다양한 미생물총이 인간의 소화 및 영양 추출의 모든 단계에 밀접하게 관여하고 있다. 음식의 영양학적 이용 가능성은 장내 미생물총에 의해 변화되는데, 이들은 인체가 소화시킬 수 없는 다양한 영양분은 방출한다. 이와 더불어 식단은 장내 미생물(세균뿐만 아니라 바이러스, 곰팡이, 원생동물, 박테리오파지)의 구성에 영향을 미칠 수 있으며, 이들의 전사체와 대사체 프로파일에도 영향을 미칠 수 있다.

급격한 식생활 변화는 비교적 짧은 기간 내에 장내 미생물 공동체 구조에 변화를 일으킬 수 있다. 식이 변화가 특정 장내 미생물총 구성에 영향의 미친 사례가 존재하며, 그러한 변화는 쥐의 면역 반응과 인간의 신진대사에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 이러한 발견을 고려할 때 식이 요법은 효과적인 암 치료 요법의 한 가지 요소로 고려될 수 있다.

식단 외에도, 장내 미생물총에 변화를 주기 하기 위해 프리바이오틱스와 포스트바이오틱스를 사용할 수도 있다. 프리바이오틱스는 건강에 도움을 주는 다양한 특정 박테리아 집단의 성장을 촉진시키는 특정 화학물질로 구성되어 있다. 여기에는 특정 박테리아 군의 성장을 선택적으로 촉진하고 장내 단쇄지방산(SCFA) 레벨을 변화시키기 위해 입증된 프럭탄과 같은 물질이 포함된다. 또한 포스트바이오틱스는 주로 부티레이트같은 SCFA에 초점을 맞추어 연구되고 있는데, 생쥐 모델에서 대장암을 예방하기 위해 고섬유질 식이요법 또는 음용수로 투여된 바 있다. 그러나 다수의 환자를 대상으로 한 연구는 아직 부족하며, 효과를 극대화하기 위해 미생물총 투여와 결합할 필요가 있는 것은 분명하다.

5.5 표적 변조

넓은 스펙트럼의 항생제 사용은 장내 미생물총의 심각한 변화를 야기하고 일부 연구에서는 질병의 증세를 악화시키는 결과를 보여주었지만, 항생제나 박테리아의 사용은 인간의 건강과 질병에 영향을 미치는 장 및 기타 미생물들을 조절하는 유용한 접근법이 될 수 있다.

아마도 치료 반응에 대한 항생제의 해로운 영향에 관한 가장 인상적인 데이터는 전이성 신장세포암이나 비소세포폐암 환자가 면역 관문 억제제 치료 개시 직전이나 직후에 항생제를 투여받았을 경우 생존율이 현저히 낮다는 것이 입증된 연구일 것이다. 항생제의 해로운 영향에 관한 추가적인 데이터는 혈액 악성 종양에도 존재하는데, 시클로포스파미드로 치료중인 만성 림프구 백혈병 환자 또는 시스플라틴으로 치료중인 재발된 림프종 환자가 항 그람 양성 항생제를 투여받았을 때 낮은 치료 반응과 낮은 생존율을 보였다. 따라서 광범위한 항생제를 무분별하게 사용하는 것은 유해할 수 있지만, 질병 환경에서 선별된 미생물 공동체를 선택적으로 제거하기 위한 '맞춤형 항생제 치료법'은 치료에 대한 반응을 개선할 수도 있다.

항생제 접근법 외에도, 박테리오파지가 현재 질병을 치료하기 위해 미생물총을 변조하는 치료 전략으로 연구 되고 있다. 박테리오파지는 박테리아를 감염시키는 바이러스로서 장내 미생물총에서 가장 풍부하고 다양한 구성원이며, 매우 선택적인 방식으로 박테리아를 죽이는 데 사용될 수 있다. 전임상 모델에서 박테리오파지는 특정 박테리아를 제거하는 효율에 관해서는 항생제와 동등한 효능을 나타냈지만, 표적이 아닌 박테리아의 교란은 덜 나타냈다. 그러나 이러한 약제의 작용 메커니즘과 일어날 수 있는 내성, 안전성을 이해하기 위한 추가 연구가 필요하다.

5.6 종양 미생물총의 표적화

암 치료에 영향을 주기 위해 장내 미생물총을 조절하는 것 외에도, 종양 미생물총을 표적으로 하는 노력이 현재 진행 중이다. 이에 대한 이론적 근거로서, 현재 대장직장암과 췌장암에서 치료 반응에 대한 종양 미생물총의 유해한 영향이 입증되었다. 항생제 사용을 통한 이들 연구에서 박테리아 제거는 화학요법 뿐만 아니라 면역관문차단제에 대한 반응 개선과 관련이 있었으며, 현재 임상 실험은 기존의 암 치료 요법과 결합하여 이러한 박테리아를 표적화하도록 설계되고 있다. 그럼에도 불구하고 전신적인 항생제 투여 시 장내 미생물총에 대한 영향도 고려해야 하므로 접근방식에 대한 복잡성이 존재한다. 종양 미생물총을 타겟으로 하는 대안적이고 창의적인 전략은 일부 박테리아가 종양으로 가는 성질을 이용하여 이 박테리아가 종양 세포를 직접 죽이거나 항 종양 면역 반응에 도움이 되는 면역 미세 환경을 만들 수 있도록 생물 공학 기술을 이용하는 것이다. 이와 관련하여, 약독화된 살모넬라 균주는 생쥐에서 항 종양 면역 활동을 촉진하는 면역 반응을 유발했다. 1상 임상 연구에서 몇몇 고도로 약독화된 살모넬라 균주들이 흑색종 및 대장직장암 환자에서 종양 쪽으로 향하는 것이 밝혀졌지만, 암 성장에 미치는 효과는 거의 없었다. 게다가, 환자들에게 있어서 치료제로서 감염원을 사용하는 것에 대한 일부 우려가 남아있다. 특정 종양 유형에서 각 박테리아의 특정 효소 및 세포 활동에 대한 이해는 아직 완전하지 않지만, 미래에는 기초 및 중개 연구 과학자들이 알려진 항암 치료법의 효과를 개선시키고 새로운 항암제의 개발도 가능하게 할 것이다.

6. 임상 치료에서 미생물총 연구의 향후 방향

공생 미생물들은 면역 조절에 기여함으로써 전반적인 건강에 중요한 역할을 하고 있으며, 미생물총의 붕괴가 암을 포함한 다양한 질병 상태와 치료에 영향을 줄 수 있다는 것이 점점 분명해지고 있다. 이러한 미생물이 종양 미세 환경 내에서 직접적인 영향을 주거나 전신적 영향을 통해 특정 암에 취약성을 부여할 수 있음을 시사하는 증거들도 있다. 또한, 여러 외부 요인들(예: 식단, 항원 노출, 약물 및 스트레스)은 숙주의 고유한 요소와의 상호작용을 통해 건강 또는 질병 상태에 기여하는 데, 이러한 영향의 상당 부분은 미생물총에 영향을 미친다는 것을 감안할 때, 미생물들이 건강과 크게 관련되어 있다는 가설을 도출할 수 있다. 이 분야는 초기 단계이고, 특히 작용 기전과 항 종양 효과 및 전반적인 건강을 매개하는데 가장 중요한 박테리아 종 또는 박테리아 종 그룹에 관한 많은 의문의 여지가 있다. 기초 및 중개 연구에서부터 임상 연구와 역학 분석에 이르기까지 모든 단계에서 협력적으로 이 복잡한 생태계에 대한 이해를 발전시켜야 한다.

 

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오지훈(2020). 미생물총, 암 그리고 암 치료. BRIC View 2020-R06. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3437 (Feb 27, 2020)
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