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대사 질환에서의 저산소증 유도 인자들(Hypoxia-inducible factors)의 역할
대사 질환에서의 저산소증 유도 인자들(Hypoxia-inducible factors)의 역할 저자 박도현 (올리패스)
등록일 2020.02.06
자료번호 BRIC VIEW 2020-R03
조회 1122  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
저산소증 유도 인자들(Hypoxia-inducible factors, 이하 HIFs)은 낮은 산소포화도 상황에서 활성화되는 전사인자들 중 하나로서 세 개의 α 부분체(subunit)중 하나와 이와 결합하는 한 개의 β 부분체로 이루어져 있다. HIF1α는 산소가 풍부한 상황에서는 prolyl hydroxylase에 의한 hydroxylation을 통해 분해가 유도되며 낮은 산소포화도 상황에서는 단백질이 안정화 되어 기능을 할 수 있게 된다. HIF1α와 HIF2α는 서로 다른 조직에서 발현되며 세포 분열, 혈관 형성, 염증 등에 관련된 질병들에서 역할을 한다. HIFs는 낮은 산소포화도 상황이 강화된 암과 밀접한 연관성으로 인해 활발한 연구가 진행되어왔다. 하지만, 제2형 당뇨병이나 비알콜성 지방간과 같은 대사성 질환에 대한 연관성의 증거들이 대두되고 있다. 특히, 지방조직과 소장에서 각각 신호가 증폭된 HIF1α와 HIF1β 가 식이에 의한 질병 모델에서 대사질환을 촉진하는 것이 알려졌다. 특히, HIFα와 HIF1β를 억제하는 것이 식이에 의한 대사 악화를 완화하기 때문에 대사질환의 새로운 치료 타깃으로서 제안되어왔다.
키워드: 저산소, HIF1, HIF, hypoxia inducible factor, 대사질환, 당뇨, NAFLD
분야: Cell_Biology, Molecular_Biology, Medicine

본 자료는 The role of hypoxia-inducible factors in metabolic diseases. Nat Rev Endo-crinol. 15, 21–32 (2019). 의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목 차

1. 서론
2. 대사질환에서 저산소와 HIF1α
   2.1. 지방조직에서의 HIF1α
   2.2. 췌장 β 세포에서의 HIF1α
   2.3. 간에서의 HIF1α
3. 대사질환에서의 HIF2α
   3.1. 간에서의 HIF2α
   3.2. 대식세포에서 HIF2α
   3.3. 철 이온 이동과 대사질환
   3.4. 장에서의 HIF2α와 대사 질환
4. 대사질환에서의 HIF1β
5. HIF 억제제와 치료적 효과
6. 결론


1. 서론

저산소증 유도 인자들은 산소에 민감한 α 부분체와 항상 발현하고 있는 β부분체로 이루어진 heterodimer의 형태로 존재한다. HIF1β는 aryl-hydrocarbon receptor nuclear translocator (ARNT)로 표기되기도 한다. HIFα는 포유류에서 HIF1α, HIF2α, HIF3α로 세 종류가 있으며 이중 HIF1α와 HIF2α가 가장 널리 연구되고 있다. HIF3 α의 기능은 잘 알려져 있지 않지만, 이 유전자의 splicing variant가 다른 두 α 부분체의 dominant negative 형태의 억제제로 역할을 할 수 있음이 보고되었다.

정상 산소 포화 상황에서 HIF1α 단백질은 prolyl hydrolase domain (PHD) 효소인 PHD1, PHD2 혹은 PHD3에 의해 신속하게 수산화(hydroxylation)된다. 수산화가 일어나면 E3 유비퀴틴 라이게이즈인 von Hippel-Lindau disease tumour suppressor (VHL)에 의해 유비퀴티네이션이 되어 분해된다. 두 번째 HIFα의 조절 모드는 FIH1이 HIFα의 asparaginyl기에 hydroxylation이 일어나 CREB-binding protein (CBP)과 p300 HAT과의 결합을 방해하여 HIFα의 활성을 억제하는 것이다. 역으로 낮은 산소포화도상황에서는 이러한 hydroxylation이 일어나지 않아 단백질이 안정화되고 전사 co-factor와의 결합이 일어나 HIFα가 활성화되어 타깃 유전자의 발현이 증가하게 된다 (그림 1).

HIF1α는 많은 조직과 세포에서 발현되는 반면 HIF2α는 척추동물의 특정한 조직에서만 발견된다. 포유류에서 HIF1α는 저산소에서 당 대사를 조절하는 역할을 한다. 반대로 HIF2α는 폐의 내피세포와 장과 다른 조직의 외피세포에서 주로 발현하며 생리, 병리적 환경에서 여러 역할을 가진다. 두 타입 모두 Glut1, vegfa 및 여러 유전자의 발현을 조절한다. 또한, 두 타입 모두 HIF1β와 결합하며 같은 DNA element에 결합한다. 하지만, 두 타입간의 선택적 능력은 부분적으로 chromatin의 상황과 세포타입에 따라 달라질 것으로 생각된다. 두 타입 모두 암세포를 안정화시키고 VEGF와 같은 유전자 발현을 증가 시켜 고형암에서 혈관 생성을 촉진하며 직간접적으로 세포분열, epithelial-to-mesenchymal transition, 세포사멸 및 전이에 관련된 유전자를 조절한다. 이로 인해 HIF2α는 VHL 돌연변이와 관계있는 신장암에 사용할 목적으로 임상테스트가 이루어지고 있다.
 

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그림 1. 정상 산소포화도에서와 저산소 상황에서 HIF1α의 조절.
산소포화도가 높은 상황에서는 FIH1에 의한 hydroxylation에 의해 co-activator와의 결합이 저해되고 PHD에 의한 hydroxylation이 야기하는 ubiquitination을 통해 분해가 일어나 HIF1α의 활성이 억제된다.


2. 대사질환에서 저산소와 HIF1α

낮은 산소포화도는 비만인이나 비만 동물 모델의 팽창하는 지방 조직 안에서 일어난다. 이러한 저산소 상황은 크기가 커진 지방 세포와 감소된 지방조직의 혈관 생성 그리고 산소를 소비하는 지방산 대사의 증가에 기인한다. 같은 맥락에서 3T3-L1 세포와 인체 유래 피하지방세포를 이용한 연구에서는 낮은 산소포화도에서 강화된 HIFα의 활성이 인슐린 저항성을 나타낸다는 보고가 있다.

2.1. 지방조직에서의 HIF1α

비만과 인슐린 저항성으로부터 보호하는 역할을 하는 HIF1α

많은 연구들은 HIF1α가 대사 질환을 촉진시키거나 억제할 수 있음을 제한한다. 첫 번째 증거는 HIF1α를 과발현시킨 쥐에서 비만도와 인슐린 저항성이 증가되고 동시에 염증과 섬유화 정도가 증가했다는 것이다. 하지만 다른 그룹에서는 HIF1α의 발현이 억제된 쥐에서 비만도와 인슐린 저항성이 고지방 식이 이후에 나타남을 보였다. 이에 더하여, 한 다른 그룹은 지방세포 특이적으로 HIF1α와 HIF2α를 과발현 시킬 경우 이들 쥐에 고지방 식이를 했을 때 인슐린에 좀 더 민감해지고 대조군에 비해서 마른 형태를 띠는 것을 보고(report)했다. 그리고 갈색지방에서 HIF1α가 미토콘드리아 생성에 관련된 유전자와 대사 효소의 발현을 조절한다는 보고도 있었다. 이를 종합해 보았을 때, HIF1α는 갈색지방에서는 에너지 대사를 촉진함으로써 비만과 인슐린 저항성에 긍정적인 역할을 할 수 있지만, 이들 쥐들은 유전적으로 변형되었으므로 자연형 쥐에서 HIFα 의 역할을 해석하는 것은 신중을 기해야한다.

HIF1α저하는 비만과 인슐린 저항성을 완화한다.

몇몇 연구들이 HIF1α의 활성이 식이에 의한 대사질환에 긍정적이라는 것으로 보고했지만 다른 연구들은 오히려 이러한 질병 상황을 악화시키는 것으로 보고했다. HIF1α가 비만 쥐의 지방세포에서 발현이 증가되어 있다는 것은 잘 알려진 사실이다. 두 가지 가능성있는 메커니즘이 이러한 증가를 설명할 수 있는데, 첫 번째는 증가된 인슐린 신호에 의한 산소 소비의 증가 때문이고 두 번째는 아직 자세한 메커니즘이 밝혀지지는 않았지만, 인슐린 그 자체가 HIF1α의 발현과 활성을 증가시킬 수 있다는 것이다. 아마도 이 과정에서 증가된 HIF1α의 발현이 당을 지방산으로 변환함으로써 비만을 촉진하는 것으로 보인다.

지방조직에서 HIF1α와 HIF1β 의 발현을 유전적으로 억제한 쥐들은 감소된 지방 형성과 고지방식이에 의한 비만 유도로부터 보호, 감소된 인슐린 저항성 등을 공통으로 보이고 있으며 이는 이들 단백질이 인슐린 저항과 비만의 병리적 상황에서 역할을 함을 보여준다. 더군다나 HIF1α와 HIF1β의 결합을 억제하는 화합물인 Acriflavine은 고지방 식이를 한 비만 쥐의 인슐린 저항성을 줄이는 것으로 나타났다. 또 다른 HIF1α의 억제제인 PX-478은 Acriflavine과 비슷한 특징을 보였으며 이는 지방조직의 섬유화와 염증을 억제하였기 때문인 것으로 보인다.

비만과 인슐린 저항성을 증가시키는 메커니즘

지방세포에서 HIF1α의 신호는 몇몇 메커니즘을 통해 비만과 인슐린 저항성에 영향을 준다. 지방조직에서 HIF1α는 cytokine signalling 3 (SOCS3)를 활성화하여 Janus kinase (JAK)를 억제한다. 이러한 억제는 STAT3의 활성을 억제하여 adiponectin의 발현을 저해한다. 따라서, 지방조직의 확장으로 인한 낮은 산소포화도상황에서 HIF1α는 adiponectin 생산을 억제하여 인슐린 저항성을 늘린다. 또한 지방세포 특이적으로 HIF1α를 knockout 하였을 때 homocysteine에 의한 NLRP3의 활성을 억제하고 phospholipase A2 그룹을 통한 인슐린 저항성을 낮추는 결과를 보였다. 또 다른 메커니즘은 염증을 통한 것으로 비만 상황에서 연결된 염증의 증가는 비만과 인슐린 저항성에 영향을 준다.

대식세포에서 PHD2는 anaerobic glycolysis에서 oxidative phosphorylation을 변환시키는 역할을 하고 PHD2의 억제로 인한 HIF1α의 활성은 다시 anaerobic glycolysis로 전환한다. 식이에 의한 비만의 초기 단계에도 증가된 면역에 의한 대식세포의 지방조직 침투가 있다. M1 대식세포는 염증 cytokine을 분비하여 조직을 손상시키고 세포분열을 억제한다. 반면, M2 대식세포는 염증 억제 cytokine을 분비하여 주변 세포의 분열을 촉진하고 조직을 복구시킨다. HIF1α 는 M1 대식세포를 활성화시키고 phosphofructokinase를 조절하여 염증과 관련된 유전자의 발현을 조절한다. 이러한 연구 결과는 대식세포에서의 HIF1α 의 발현은 비만뿐 아니라 인슐린 저항성을 야기시킬 수 있음을 암시한다. 하지만, 대식세포 선택적인 HIF1α의 knockout 쥐는 초기비만에서의 중요한 역할을 보이지 않았다. 오히려 식이에 의한 비만에서 유래된 염증과 대식세포의 지방 조직 침투가 감소된 결과를 나타내었다. 추정해 보면, HIF1α가 세포 내 당 흡수를 촉진하고 지방산 산화를 억제함으로써 세포 내 지방을 축적시키기 때문인 것으로 생각된다. 앞서 서술한 근거를 통해, HIF1α가 과발현된 쥐의 비만과 HIF1α와 β가 지방조직 특이적으로 유전적 결손된 쥐의 마른 형태를 설명할 수 있을 것이다.

2.2. 췌장 β 세포에서의 HIF1α

췌장 β 세포에서의 HIF1α의 발현은 대사 질환과 연관되어 왔었다. 예를 들어, type 2 당뇨병 환자에서 얻어진 췌장 β세포는 HIF1β mRNA 레벨이 컨트롤 대비 최대 90%가 감소하였다. 메커니즘 연구는 MIN6 세포에서 HIF1β를 knockdown하였을 때 당(glucose) 자극에 의한 인슐린 분비와 이와 관련된 유전자의 발현 패턴을 망가뜨리는 결과를 보였다. 덧붙여서 β세포에서 HIF1β가 결손된 쥐는 비이상적인 당 저항성과 인슐린 분비를 보였다. 하지만, 이 연구는 HIF1β를 대상으로 진행되었기 때문에 HIF1α에 의한 표현형을 설명하기 어렵다. 더군다나 β 세포 특이적으로 HIF1α를 감소시켰을 경우, 당 조절이 망가져 궁극적으로 ATP생성을 감소시켰다. 또, HIF1α는 islet 이식 시에 개체를 보호 역할을 하는 요소로 작용하였다.

2.3. 간에서의 HIF1α

HIF1α는 당과 지질 대사에 관련된 유전자를 조절함으로써 간 질환에 영향을 준다. HIF1α는 당의 이동을 담당하는 GLUT1과 과당(fructose) 생산에 관여하는 PDK1 유전자를 조절하여 비알콜성지방간(NALFD)의 발병과 진행에 영향을 줄 것으로 여겨진다. 간세포 특이적인 VHL, PHD2 혹은 PHD3는 산소 의존적으로 HIF1α와 HIF1β 과발현을 야기하여 hepatic steatosis를 발생한다. 만성적인 ethanol 섭취는 hepatic HIF1α를 과발현시키고 ethanol에 의한 hepatic steatosis를 일으킨다. 반대로 Hepatocyte 특이적인 HIF1α 억제는 ethanol에 의한 hepatic steatosis와 염증을 완화시킨다. 하지만, 한 연구 결과에서는 이와 반대로 hepatocyte 특이적인 HIF1α의 결손은 식이 혹은 ethanol에 의한 당 조절 문제를 악화시키는 것으로 나타났고, 몇몇은 같은 형태의 쥐 모델로부터 아무런 대사적 특징을 찾지 못함을 보고하기도 하였다.

이와 함께, digoxin은 non- alcoholic steatohepatitis (NASH)에 의한 간의 염증과 세포 손상으로부터 쥐를 보호하는 것으로 보고되었다. 이러한 보호 효과는 digoxin이 pyruvate kinase PKM과 histone 간의 결합을 억제하여 HIF1α의 신호를 감소시키기 때문이다. Hepatocyte의 HIF1α의 활성이 염증을 촉진한다는 사실은 이를 뒷받침한다.

NASH와 같은 간 질환은 섬유화 증가를 동반한다. HIF1α 억제제인 YC-1이 부분적으로 SOCS1과 SOCS3를 줄임으로써 간의 섬유화를 완화시킨다. 또 다른 사실은, HIF1α는 콜레스테롤 합성을 조절하는 것에 관여한다는 것이다. HIF1α는 직접적으로 INSIG2를 활성화시켜 콜레스트롤 합성 효소인 HMGCR을 억제한다. 이러한 관찰은 HIF1α 가 과량의 지방이 존재하는 상황에서 HMGCR을 분해함을 통해 긍정적 기능을 할 수 있음을 시사한다.

3. 대사질환에서의 HIF2α

3.1. 간에서의 HIF2α

몇몇 연구에서 HIF2α는 대사질환을 촉진하거나 혹은 억제할 수 있다는 결과들이 발표되었다. 더 나아가, 2017년에 출판된 연구는 HIF2α가 당과 지방산 대사를 간에서 조절하는 역할을 보고하였다. 지방 대사와 HIF2α와의 관계를 좀 더 구체적으로 제시한 논문에서 VHL과 HIFα 둘 다를 knockout 한 쥐에서 HIF2α가 지속적으로 안정화됨을 보였고 감소된 지방산 산화와 함께 심각한 간 지방증을 보임을 보고하였다. 하지만, PHD 억제제인 FG-4497을 처리한 쥐에서는 반대로 혈장내 콜레스테롤 감소와 지질 합성이 억제됨을 관찰되었고, 쥐에서 hepatic steatosis와 동맥경화의 발생률이 낮아짐이 관찰되었다. 덧붙여서, 간의 저산소증 증가와 HIF2α의 발현은 간 지방산 흡수와, 합성 그리고 분해 조절을 통해 간지방증을 발생시킴이 나타났다. HIF2α를 일시적으로 과발현 할 경우, FASN을 포함하는 지방산 합성 유전자의 발현양을 증가시켰다.

HIF2α의 활성은 PPARα과 지방산 산화와 관련하여 ACOX1의 감소와 비례함이 알려져 있지만 이러한 조절을 설명하는 메커니즘은 밝혀지지 않았다. 또한 HIF2α는 lipoprotein liase 억제 분자인 angiopoietin-related protein 3 (ANGPTL 3)를 직접 조절하여 지질 항상성을 조절함이 알려졌다. NFALD 환자로부터 얻어진 생검 샘플에서 HIF2α가 과발현되어 있음이 보고되었고 NASH 쥐 모델에서의 결과는 이를 더욱 뒷받침하였다.

HIF와 NAFLD의 관계를 연구하는 대부분의 연구는 간에서의 HIF1α와 HIF2α를 다루고 있다. 이와 대조적으로 간에서의 HIF2α의 활성은 IRS2의 레벨을 늘리거나 glucagon의 활성을 억제함으로써 hyperglycemia를 완화시킨다. HIF2α가 지질과 당 대사를 조절하는 증거는 hepatic phd3가 없어진 쥐에서 HIF2α가 안정화되어 Irs2의 발현을 올린다는 사실이다. 더욱이 hepatic phd3가 없는 쥐는 지방산 산화가 감소되고 인슐린 민감도가 증가됨이 관찰되었다. 하지만, 이와 대조적으로 phd1phd2가 모두 없어진 쥐와 phd3가 없어진 쥐에서는 HIF2α가 안정화 되었지만 간 독성과 연관이 없음이 나타났다. 덧붙여, HIF2α는 ERK를 통해 glucagon 신호를 낮춤이 관찰되었다. 이러한 연구 결과들은 HIF2α를 약물을 통해 억제하는 것이 NAFLD를 치료할 수 있는 적절한 타깃이 아님을 암시한다.

지방산 산화가 일어나는 peroxisome은 산소에 의존적이기 때문에 HIFs의 역할의 가능성이 있다. VHL-HIFα가 결손된 쥐에서는 HIF2α가 지속적으로 발현되며 pexophagy를 통해 peroxisome을 줄일 수 있음이 보고되었다. 이러한 메커니즘과 기능적 중요성은 앞으로 더 밝혀져야 하지만 아마도 산소가 낮은 상황에서 줄어든 peroxisome이 산소의 소비를 줄이고 아주 긴 길이의 지방산을 축적시킬 것으로 생각된다.

VEGFA를 투여할 경우, HIF2α 결손에 의한 비만 표현형과 지방의 염증을 돌이키는 것으로 관찰되었다. 그 원인으로는 지방 조직에서 HIF2α의 결손은 지방조직의 비정상적 기능을 강화하고 열을 만들어 내는 메커니즘의 일부를 망가뜨리기 때문이다.

3.2. 대식세포에서 HIF2α

HIF2α는 iNOS와 ARG1 과의 균형을 조절함으로써 M1-M2 대식세포 전환에 영향을 줄 수 있을 것이다. HIF2α는 HIF1α 대비 좀 더 항염증적 특징을 나타내며, ROS 생산을 억제함으로써 대식세포의 활성을 억제한다. 더 나아가 HIF1α와 HIF2α는 각각 NOX2와 SOD2의 발현을 높임으로써 ROS를 조절한다.

3.3. 철 이온 이동과 대사질환

HIF2α는 장에서 철 이온의 수송에 중요한 역할을 한다. HIF2α의 발현은 장에서 억제될 수 있고 이는 철 이온의 결핍을 가져오고 비만을 초래하거나 강화한다. 반대로 철 이온의 결핍은 장의 HIF2α를 활성화하여 위와는 다른 경로를 통해 비만에 영향을 줄 수 있다. 비만인의 회장(ileum)에서 HIF2α와 타깃 유전자(DMT1과 DCYTB)들의 발현도가 증가되어 있다. DMT1과 DCYTB의 mRNA 레벨은 BMI 지수와 ALT, AST 등 간 손상 지표들과 비례한다.

3.4. 장에서의 HIF2α와 대사 질환

HIF1α 발현을 확인할 수 있는 luciferase 리포터가 과발현되어 있는 transgenic 쥐에 고지방 식이를 하였을 경우 저산소증이 증가함이 관찰되었다. 장 특이적으로 HIF1α와 HIF2α가 결손된 쥐의 대사체를 분석하였을 때 HIF2α 만이 비만 상황에서 활성화됨을 알 수 있다. 장 특이적 HIF2α 결손은 고지방 식이에 의한 간 지방증을 상당히 완화하는 것으로 나타났다. 이러한 특징을 바탕으로 HIF2α가 치료제로서의 가능성을 알기 위해 HIF2α 선택적 저해제인 PT2385가 신장암 치료를 위한 임상 단계에 들어가 있다. 비만 쥐에 PT2385를 주입하였을 경우, 장의 HIF2α를 선택적으로 저해하여 대사 질환의 발생을 낮추는 것으로 보고되었다.

HIF2α의 타깃 중 하나인 NEU3는 ceramide salvage pathway에 관여하는 효소로서, 이 효소를 억제하였을 경우, 식이에 의한 대사질환에 효과가 있는 것으로 알려졌다. 더욱이, HIF2α에 의한 Neu3의 발현 증가는 낮은 산소포화도 상황을 만들고 혈장 내 ceramide 레벨을 올리는 것으로 보고되었다. 이와 반대로, 장 내 HIF2α가 knockout 되었거나 PT2385를 처리할 경우, 실험 쥐의 ceramide를 30%가량 낮추는 것으로 보고되었다. 그 외에도, HIF2α는 철의 흡수에도 관여함이 알려졌다. 하지만 장 특이적으로 HIF2α를 결손시켜도 빈혈이 발생하지 않은 것으로 보아, 부작용 없는 대사질환 치료제로서의 사용 가능성이 더욱 높아졌다.

4. 대사질환에서의 HIF1β

HIF1β의 조건 특이적 knockout 쥐가 만들어졌지만, HIF1α와 HIF2α 모두와 heterodimer를 이루는 특징 때문에 이들 쥐에서 나온 결과를 해석하는 것은 어려울 수 있다. 간 특이적으로 HIF1β 가 결손된 쥐는 공복 혈당이 높아져 있고, 당 내성이 떨어짐이 관찰되었다. 하지만, HIF1α와 HIF2α 둘 다 결손된 쥐는 wild type과 동일한 대사 특징을 보였다. 이를 통해 HIF1α의 의무적인 결합 분자인 HIF1β는 또 다른 bHLH-PAS 전사인자와의 결합을 통한 기능도 가지고 있음을 알 수 있었다.

5. HIF 억제제와 치료적 효과

HIF는 암의 성장과 유지에 중요한 역할을 함에 따라 HIF의 억제제들이 발굴되었고 치료적 가능성을 보였다. 이러한 억제제들은 암 치료의 가능성을 보여주었지만, 대사질환에서 중요한 역할을 하는 HIFs의 가능성을 고려했을 때, 좀 더 넓은 범위를 갖는 치료제로서 제시될 수 있다. Acriflavine, PX-478, LW6, KCN1, YC-1과 PT2385는 실험에서 가장 널리 사용되는 HIF 억제제이다. Acriflavine은 HIF1α-SOCS-STAT3를 통해 고지방 식이에 의한 비만과 인슐린 저항성 발생을 낮춘다. PX-478 처리는 adipoase HIF1α를 선택적으로 저해하여 부분적으로 adipose fibrosis 감소를 통해 대사 기능 이상을 개선한다. 그리고 LW6는 MDH2 단백질을 통해 간접적으로 HIF1α를 억제한다. LW6 투여는 활성화된 T cell의 분열을 감소시키고 TCA cycle을 억제한다.

KCN1은 HIF1α의 타깃 유전자를 억제하는 직접적인 억제제다. YC-1은 폐암 세포에서 HIF1α에의한 당 대사 재프로그램을 억제하고, YC-1의 세포 타입에 따라 지방 분해를 조절할 수 있다. 자세히 말하자면, 지방 세포에서는 YC-1이 지방 분해를 증가시키는 반면, RAW 534.7 세포에서 YC-1은 lipid droplet과 산화된 LDL을 증가시킨다. PT235는 HIF2α 저해제로서 신장암의 치료에 효과적이다. 더군다나 PT2385는 혈장의 ceramide 레벨을 낮추어 대사를 개선하며 이는 장 특이적 HIF2α knockout 쥐의 결과와 일치한다는 것이 주목할 만하다.

6. 결론

전사인자가 저산소 상황에서 세포의 적응을 조절한다는 1992년의 발견 이래로, FIH1과 PHD에 의해 산소 의존적으로 HIFα 단백질의 안정성을 조절한다는 독특한 메커니즘들이 제시되어 왔다. HIF의 주요 기능은 포유류의 발달과 암에서 대부분 VEGF의 발현을 통해 혈관 생성을 조절한다는 점에서 주목을 받아왔다. 하지만, HIF1α와 HIF2α 신호를 조절하는 것이 대사 질환을 개선하는 데 중요한 역할을 할 수 있다는 증거들이 제시됨에 따라 암 치료의 측면을 넘어서고 있음이 알려져 왔다. 이러한 새로운 기능들은 HIF complex의 구성 요소의 선택적 knockout 쥐와 한정된 약리학적 연구를 통해 발견되어왔다. 주목할만한 점은 지방 조직에서 HIF1α와 장에서 HIF2α를 억제하는 것이 고지방 식이에 의한 당뇨나 NAFLD 등의 대사질환을 치료하는데 도움을 준다는 점이다. 앞서 서술한 특성을 살려 새로운 콜레스테롤로 제시 되는 ceramide의 혈액 내 레벨 조절 능력이 HIF2α의 타깃인 NEU3를 직접적으로 억제하는 사실 등이 확인됨에 따라, 가능성 있는 치료제로서의 탐구 가능성은 점차 높아 질것이다.

 

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박도현(2020). 대사 질환에서의 저산소증 유도 인자들(Hypoxia-inducible factors)의 역할. BRIC View 2020-R03. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3430 (Feb 06, 2020)
* 자료열람안내 본 내용은 BRIC에서 추가적인 검증과정을 거친 정보가 아님을 밝힙니다. 내용 중 잘못된 사실 전달 또는 오역 등이 있을 시 BRIC으로 연락(member@ibric.org) 바랍니다.
 
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