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조합 면역 치료를 통한 면역학적으로 뜨겁고, 변형되고, 차가운 종양을 치료하기 위한 접근들
조합 면역 치료를 통한 면역학적으로 뜨겁고, 변형되고,  차가운 종양을 치료하기 위한 접근들 저자 이재욱 (㈜로제타엑소좀)
등록일 2020.01.30
자료번호 BRIC VIEW 2020-R02
조회 3192  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
면역 치료는 가장 급격하게 성장하고 있는 약제이며, 종양학과 보건에 중요한 영향을 주고있다. 면역 조절 전략이 기저 면역 반응의 존재와 이미 존재하는 면역을 촉발시키는 것에 필요로 한다는 것이 점차 명확해지고 있다. 따라서, 효과 T 세포(effector T cell)가 항암 작용에서 하는 중심 역할이 중요시되고 있다. 최근 면역학의 발전으로 면역 치료에 잘 반응하는 환자를 식별할 수 있게 되었다. 이 리뷰에서는 면역학적으로 뜨겁고, 변형되고, 차가운 종양을 정의하고, 종양 미세 환경의 복잡성, 면역 점수(Immunoscore), 그리고 종양의 면역 구조(immune contexture)에 집중할 것이다. 또한 면역관문 억제제를 포함하여 조합 면역 치료로 이러한 종양을 치료하기 위한 접근들에 대해 이야기할 것이다. 조합 면역 치료의 시대를 맞아, 약한 항암 면역을 강화시키기 위해, 면역학적으로 뜨겁고, 변형되고, 차가운 종양이 되는 기작을 이해하는 것이 중요해지고 있다. 면역학적으로 차가운 종양을 뜨겁게 만들기 위한 면역 작용에 조합 면역 치료가 주는 영향이 논의될 것이다.
키워드: 조합 면역 치료, 종양, 종양 미세 환경
분야: Cancer Biology/Oncology, Immunology, Medicine

본 자료는 Approaches to treat immune hot, altered and cold tumours with combination immunotherapies. Nature Reviews Drug Discovery, 18, 197–218(2019) 의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목 차

1. 도입
2. 면역학적으로 뜨겁고 차가운 종양의 정의
3. 면역학적으로 뜨겁고, 변형되고, 차가운 종양을 넘어
4. 이미 존재하는 면역의 촉발
5. 면역학적으로 뜨거운 종양의 면역 치료
   5.1. T 세포 표적 면역 치료
   5.2. 마이크로바이옴 조절
6. 면역학적으로 변형된 종양의 면역 치료
   6.1. T 세포 유입 조절
   6.2. 물리적 장벽 분쇄
   6.3. 가용성 인자 억제제
   6.4. 국소 적응 면역의 세포 조절자
   6.5. 선천 면역 작용 조절
7. 면역학적으로 차가운 종양의 면역 치료
  7.1. 방사선 치료
  7.2. 화학 치료
  7.3. 표적 치료
  7.4. DNA 복구 기반 치료
  7.5. 세포 이식 치료
  7.6. 종양 살상형 치료
  7.7. 백신 기반 치료
  7.8. T 세포 면역 조절
8. 결론


1. 도입

암 면역 치료와 면역관문 억제제의 등장으로 얻어진 최근 몇년간의 놀라운 결과들은 숙주 면역 작용을 항암 치료의 핵심 표적으로 삼으며 종양학 분야에 혁신을 일으켰다. 암 면역 치료의 원리는 세 측면이 있다: 1) 면역 결핍 생쥐 모델을 이용한 면역 감시(immunosurveillance)의 규명; 2) 인간에서 이미 존재하는 면역과 자연적으로 종양 내에 존재하는 T 세포의 중요성의 규명; 3) 인간 암에서 T 세포에 있는 면역관문 수용체 억제를 통한 이미 존재하는 면역의 촉발. 숙주 면역 체계와의 상호작용에 기반한 종양의 확립과 발달 기작에 대한 통찰은 가능한 개입 시점에 대한 보다 포괄적인 그림을 그릴 수 있게 했고, 이에 따라 새롭게 종양을 분류하고 치료하는 가이드라인이 필요해졌다. 본 리뷰에서는 종양을 네 종류로 분류하고자 한다: 면역학적으로 1) 뜨거운 종양('hot'); 2) 변형-고립된 종양('altered-excluded'), 3) 변형-면역 억제된 종양('altered-immunosuppressed'), 4) 차가운 종양('cold'). 또한 이들 종양을 표적으로 하고 면역 치료를 포함하는 최근의 가능한 전략에 대해 알아보고자 한다.

2. 면역학적으로 뜨겁고 차가운 종양의 정의

종양-면역 체계 상호작용에 대한 최근의 지식은 암 환자를 합리적으로 분류하게 했다. 종양 내 면역세포의 종류, 밀도, 위치가 대장암 환자의 생존을 고전적인 TNM 체계(세계적으로 통용되는, 종양의 해부학적 범위를 기반으로 한 종양 분류 체계. T (tumor): 원 종양(primary tumor)의 크기와 범위; N (node): 국부 림프절의 개입 정도; M (metastasis): 전이의 존재)보다 더 잘 예측한다는 것이 밝혀지면서 이러한 분류가 등장하였고, 면역 점수(Immunoscore)라는 개념을 등장시켰다. 면역 점수는 종양 중심과 가장자리에서 CD3 림프구와 CD8 림프구를 정량하는 것을 기반으로 하는, 표준화된 점수 체계이다. 면역 점수는 I0 (종양 중심과 가장자리 모두에서 두 종류의 림프구가 모두 없음-'차가운' 종양)에서 I4 (종양 중심과 가장자리 모두에서 두 종류의 림프구가 높은 밀도로 존재함-'뜨거운' 종양)까지 있고, 이는 종양을 면역 기반으로 분류하였다. 또한 면역 점수는 pT stage, pN stage, 림프절 침입도, 종양 분화도, 현미부수체 불안정성(microsatellite instability, MSI) 등에 비해 예후값이 높다.

이러한 발견들을 토대로, 면역 구조(immune contexture)라는 개념이 등장했다. 면역 구조란 면역 변수들의 조합으로, 종양 내에 존재하는 면역 세포의 분포, 본성, 밀도, 면역 기능 성향(immune functional orientation) 등과 관련 있다. 면역 구조를 기반으로, 종양을 총 네 종류로 분류할 수 있다: 면역학적으로 뜨거운 종양, 변형-고립된 종양, 변형-면역 억제된 종양, 그리고 차가운 종양 (그림 1) . 우선 면역학적으로 뜨거운 종양에서는 종양 중심과 가장자리에 T 세포와 세포독성 T 세포의 밀도가 높을 뿐만 아니라, 면역관문이 활성화되어 있고, 항암 면역반응이 이미 존재한다. 변형-고립된 종양에서는 T 세포가 종양 가장자리에만 존재하고 중심으로 침투하지 못하는 것으로 보아, T 세포 매개 면역반응은 효과적으로 일어나지만 종양이 물리적 장벽을 통해 T 세포의 침투가 막혀있다. 변형-면역 억제된 종양에서는 면역 세포의 침투가 적게 일어나 있는 것으로 보아, 물리적 장벽은 없으나 추가적인 면역 세포의 유입과 확장이 제한되어 있다. 차가운 종양에서는 종양 중심과 가장자리 모두에 T 세포가 없으며, 면역관문이 활성화되어 있지 않고 항원 제시가 잘 이뤄지지 않는다.
 

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그림 1. 면역학적으로 뜨겁고, 변형되고, 차가운 종양의 분류.
면역학적으로 뜨거운 종양은 종양 중심과 가장자리에 T 세포와 세포독성 T 세포의 밀도가 높고(높은 면역 점수), 면역학적으로 차가운 종양은 종양 중심과 가장자리 모두에 T 세포가 없다(낮은 면역 점수). 면역학적으로 변형된 종양에서는 T 세포 유입이 중간 정도인데(중간 면역 점수), 변형-고립된 종양에서는 T 세포가 종양 가장자리에는 많으나 중심으로 침투하지 못하고, 변형-면역 억제된 종양에서는 T 세포가 중심까지 침투는 하나 그 정도가 충분하지 않다. 면역관문 억제제에 대한 반응은 면역학적으로 차가운 종양-변형된 종양-뜨거운 종양으로 갈수록 강하다.


3. 면역학적으로 뜨겁고, 변형되고, 차가운 종양을 넘어

면역학적으로 뜨겁고, 변형되고, 차가운 종양은 종양 내의 세포독성 T 세포의 지형을 기반으로 분류된다. 이러한 간단하지만 강력한 분류는 종양과 면역 체계 사이의 매우 복잡한 상호작용의 결과를 반영한다. 면역 구조와 관련된 면역 기능 성향은 T 세포(TH1 세포, 세포독성 T 세포)와 관련 인자(interferon-gamma (IFNγ), granulysin, perforin, granzyme)의 중요성을 보였다. 이러한 면역학적 특징은 장기 생존율과 관계 있다.

IFNγ는 세포독성 T 세포 같이 활성화된 림프구에서 분비된다. IFNγ는 암세포에서 major histocompatibility complex class I (MHC I)와 면역프로테아좀(immunoproteasome)의 발현을 증가시키는 방법으로 항원 제시와 이에 수반되는 면역 감시를 향상시킨다. 또한 암세포의 성장을 억제하며, 세포자살을 촉진하고 세포분열을 억제한다. 다만 IFNγ은 환경에 따라 종양을 억제할 뿐만 아니라 촉진할 수도 있다. TH1 세포도 항암 면역에 기여한다. TH1 세포는 T-bet을 발현하고 IFNγ를 유도하는데, 혈관 신생을 억제하고 CD8+ T 세포의 유입을 촉진한다. 최적화는 T 세포 기능을 위해 TH1 반응을 조절하는 유전적/ 후생유전적 네트워크의 미세한 조절이 필요하다.

종양 미세 환경 내에서는 면역 억제 기작도 발생하는데, 이 기작으로 인해 자연적인 숙주 면역 반응 뿐만 아니라 암 면역 치료의 효능도 억제한다. 종양 미세 환경 내에서 발생하는 면역 억제 기작은 종양 내재적 면역 억제와 국소 적응 면역 억제가 있다. 종양 내재적 면역 억제는 종양의 유전적 변화로 유도될 수 있고, 다양한 발암 신호 전달 경로가 개입한다. 그 결과, 다양한 사이토카인과 케모카인이 발현하여 궁극적으로 종양 미세 환경에서 T 세포가 고립되거나, T 세포 유입을 촉진하는 인자가 억제된다. 경우에 따라 종양 내재적 면역 억제로 인해 면역학적으로 차갑거나 변형된(고립되거나 면역 억제된) 종양이 생성된다. 국소 적응 면역 억제는 종양으로 유입되는 T 세포를 통해 일어난다. 종양으로 유입되는 T 세포는 IFNγ를 만들어서 programmed death-ligand 1 (PD-L1)같은 면역관문 인자나 indoleamine-pyrrole 2,3-dioxygenase 1 (IDO1)같은 면역억제 인자를 유도한다. 기작에 따라서 국소 적응 면역 억제로 인해 면역학적으로 뜨겁거나 변형-면역 억제된 종양이 생성된다.

종양 미세 환경은 매우 큰 다양성을 보이는데, 암의 종류에 따라, 환자에 따라, 동일한 환자에서도 영역에 따라 종양 미세 환경이 다르다. 이러한 다양성은 특정 유발 돌연변이의 발생, 암세포 내의 종양 유전자(oncogenes)의 조절 부재, 암세포 내의 돌연변이 정도, 종양 미세 환경 내의 면역 억제 인자(transforming growth factor-β (TGF-β), programmed cell death protein-1 (PD-1), PD-L1 등)의 존재, 세포독성 CD8+ T 세포의 분열과 확산을 촉진하는 인자의 존재 등 다양한 인자들의 조합을 통해 발생한다. 이에 더해, 암의 진행과 재발에 따라 종양 미세 환경이 변하기도 해서 종양 미세 환경은 더욱 복잡해진다. 추후의 연구에서는 비슷한 특징을 보이는 환자 그룹을 분류하는 발전된 바이오마커를 찾아서 치료 계획과 치료 전략을 선택할 수 있는 모델을 만들 수 있도록 해야할 것이다.

4. 이미 존재하는 면역의 촉발

면역 조절 전략의 효용성은 종양과 연관되거나 순환하는 면역 요소들과 관련된 기저 항암 면역 반응의 존재에 따라 결정된다. Anti-PD-1을 이용한 흑색종 치료에 대한 반응은 순환하되 탈진한 CD8+ T 세포를 면역적으로 회복시키는 것과 치료 전의 종양 부하에 따라 달랐는데, 이는 혈류에 존재하더라도 이미 존재하는 항암 T 세포가 반응을 예측할 수 있게 함을 의미한다. 또한, 면역관문 억제제는 T 세포 수용체(T cell receptors, TCR)의 종류와 종양에 반응하는 특정한 T 세포들의 확산을 변화시킬 수 있다. 그리고 전임상 연구에서 PD-1 억제는 완전히 준비되지 않은 항원 특이적 T 세포 없이는 항암 T 세포 반응을 촉발할 수 없다는 것이 규명되었고, 종양 조직으로 유입되는 CD8+ T 세포 중 종양 항원에 특이적이지만 PD-1을 많이 발현하고 기능이 저하된 세포들이 존재함이 규명되었다. 이러한 결과들은 조직이나 혈류에 이미 존재하는 항암 면역이 면역관문 억제의 임상 효용을 부여함을 의미한다. 효과 T 세포가 항암 반응에서 수행하는 중요한 역할에 대한 일반적인 합의는 이뤄진 것으로 보인다. 암세포 표면에 MHC I-β2-microglobulin 복합체가 제시하는 항원 펩타이드를 인지한 CD8+ T 세포는 perforin, granulysin, granzyme 등의 세포 독성 인자를 분비하여 표적 세포를 살해한다. 이러한 세포 독성 인자를 생성하기 위해 필요한 전사 인자 또는 신호 전달 물질로 TBX21, STAT1, STAT4, IRF1 등이 있다. 원래 종양에 T 세포가 많이 유입되는 것은 낮은 전이도와 높은 생존율과 연관되며, T 세포는 현재의 면역 치료의 임상적 효용을 위해 필수적이다. 면역관문 억제제는 면역 관용을 분쇄하면서 이미 존재하는 면역을 촉발시켜 암을 제거하지만, 이러한 이미 존재하는 면역 반응이 없으면 암을 제거할 수 없다. 한편, 이미 존재하는 면역의 질도 면역관문 억제제에 대한 반응도에 영향을 준다.

단일 약제로서 면역관문 억제제는 10-35% 정도의 반응도를 보인다. 면역관문 억제제의 효용성을 높이기 위해서 다양한 면역 치료제의 조합 및 면역 치료제와 표준 치료법을 조합하는 것이 연구되고 있다. 이들 치료법들은 이미 존재하는 종양이 면역학적으로 뜨겁거나, 변형되거나, 차가운 종양이냐에 따라 반응도가 다르다.

5. 면역학적으로 뜨거운 종양의 면역 치료

5.1. T 세포 표적 면역 치료

면역학적으로 뜨거운 종양은 T 세포가 많이 유입되기 때문에 면역관문 억제제 단일 제제 또는 조합 치료의 좋은 표적이다. 종양으로 유입되는 림프구들 중 탈진하거나 제 기능을 못하는 림프구들은 cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA4), PD-1을 비롯한 다양한 억제 수용체를 발현하고 있다. CTLA4는 림프절에서 T 세포의 조기 활성과 분화를 억제하고, PD-1은 종양 조직에서 T 세포의 기능을 제어하여 T 세포를 탈진하게 한다. CTLA4와 PD-1의 기능은 중복되지 않아서, CTLA4와 PD-1을 동시에 억제하는 접근은 흑색종, 신장암, 비소세포성 폐암 등에서 높은 효능을 보인 바 있다. 이러한 접근은 T 세포 유입에 일정 부분 의존하기 때문에 면역학적으로 뜨거운 종양이나 면역 억제된 종양에서만 효과가 있을 것으로 쉽게 예상할 수 있다.

면역관문 억제제와 함께, 다른 억제 수용체도 제어하는 접근이 가능하다. 가능한 표적으로lymphocyte activation gene 3 (LAG 3), T cell immunoglobulin mucin receptor 3 (TIM 3), T cell immunoglobulin and ITIM domain (TIGIT) 등이 있다. LAG 3는 조절 T 세포(regulatory T cell)의 기능을 향상시키며 T 세포의 분열, 분화, 기능을 제어한다. TIM 3는 탈진한 T 세포의 표지 분자이며, TIGIT은 T 세포가 활성화된 뒤 유도되는 CD226의 동시 자극 기능(co-stimulatory function)을 제어한다. 이외에도 B and T lymphocyte attenuator (BTLA=CD272), V-domain Ig suppressor of T cell activation (VISTA), sialic acid-binding Ig-like lectin 9 (SIGLEC 9) 등도 표적으로 사용할 수 있다.

또한, 면역관문 억제제는 동시 자극 관문 분자(co-stimulatory checkpoint molecule)들을 활성화시키는 접근과 병행하여 사용할 수 있다. 동시 자극 관문 분자로는 OX40 antigen (=TNFRSF4 =CD134), CD28, TNFRSF9 (=CD137), glucocorticoid-induced TNFR-related protein (GITR) 등이 있으며, 모두 T 세포 확산과 기능을 활성화시키면서 조절 T 세포의 조절 기능을 제어한다. 하지만, 동시 자극 관문 분자를 활성화시키는 접근은 전신 독성으로 인해 임상적으로는 제한될 수 있다.

5.2. 마이크로바이옴 조절

장내 공생균을 조절하면 면역관문 억제제에 대한 치료 저항성을 극복할 수 있다. Faecalibacterium 속의 유용한 공생균들이 많으면 효과 CD4+ 및 CD8+ T 세포가 혈류에 많고, 흑색종 환자에서 anti-PD1 요법을 했을 때 효능이 높다. 반면, 치료가 듣지 않는 환자에서는 Bacteroidales 목의 공생균이 많은데, 이는 조절 T 세포와 골수성 억제 세포(myeloid-derived suppressor cells, MDSCs)의 전신에서의 높은 빈도와 관련 있다. 치료 효과가 있는 환자의 대변에서 얻은 마이크로바이옴을 이식한 생쥐에서는 PD-L1의 발현이 증가하는데, 이는 ‘올바른’ 마이크로바이옴이 면역학적으로 뜨거운 종양 미세 환경을 만드는 데 도움을 줄 수 있음을 의미한다. 마이크로바이옴을 조절하는 것만으로 면역학적으로 변형되거나 차가운 종양을 치료할 수는 없겠지만, 간단한 생활습관 변화와 ‘좋은’ 박테리아를 보충해주는 방법으로 면역 치료를 위한 좋은 무대를 만들 수는 있을 것이다.

6. 면역학적으로 변형된 종양의 면역 치료

6.1. T 세포 유입 조절

면역학적으로 변형-고립된 종양에서는 CD8+ T 세포가 종양 경계에서만 축적된다. 이러한 현상은 숙주가 T 세포 매개 면역 반응을 일으킬 수는 있으나, 해당 T 세포들이 종양 내부로 유입되지 못함을 의미한다. T 세포가 유입되지 못하는 이유 중 하나는 T 세포가 유입하도록 하는 신호가 부족해서인데, T 세포를 유입하도록 하는 신호로는 CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL13, CX3CL1, CCL2, CCL5 등의 케모카인이 있다. 이러한 케모카인이 부족한 이유는 종양원성, 유전적, 후생 유전적 경로의 조절로 인한 것이며, 대표적으로 β-catenin signaling이 활성화되면 T 세포 유입이 억제된다. 따라서, 이러한 케모카인을 후생유전적으로 조절하거나, β-catenin signaling을 억제하는 방법으로 면역학적으로 변형-고립된 종양을 면역학적으로 뜨거운 종양으로 바꾸어 면역 치료의 효용성을 증가시킬 수 있다.

6.2. 물리적 장벽 분쇄

T 세포가 종양 내부로 유입되지 못하는 또다른 이유는 물리적 장벽이 존재하기 때문이다. 암 진행의 특징 중 하나는 비정상적인 구조물이 발달하는 것이다. 암 진행 과정에서 많은 세포 외 기질(extracellular matrix)의 발현이 조절되지 않기에 생화학적/ 생체역학적 변화를 가져와 면역을 억제하고 전이를 촉진할 수 있다. 종양과 관련된 혈관 조직의 변화와 이에 따르는 저산소증(hypoxia)도 중요한 변화이다. 종양 조직 내 혈관 조직은 T 세포가 혈관에서 빠져나오는데 필요한 intercellular adhesion molecule 1 (ICAM1), vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM1), mucosal addressin cell adhesion molecule 1 (MAdCAM1) 등의 접합 분자(adhesion molecules)의 발현을 조절하는 방법으로 T 세포에 대한 장벽으로 작용한다. 저산소증은 면역 억제성 종양 미세 환경을 조성하고, hypoxia-inducible factor (HIF) 군의 전사 인자를 통해 암 진행과 치료 저항성을 갖게 한다. HIF군의 전사 인자 중에서 HIF1α는 PD-L1의 발현을 촉진하고, 아데노신(adenosine)의 생성과 신호 전달을 촉진한다. 세포 외 ATP를 아데노신으로 바꾸는데 CD39와 CD73이 관여하고, 종양 미세 환경에서 아데노신이 축적되면 종양 친화적 효과가 많이 일어난다. 따라서, HIF, CD39, CD73, 아데노신 수용체를 억제하는 것은 항암 치료를 위한 접근이 될 수 있다.

저산소증은 면역 세포의 분열, 분화, 기능에 영향을 주는 성장 인자와 사이토카인의 분비를 통해 전신적으로도 영향을 줄 수 있다. 이러한 인자 중 vascular endothelial growth factor (VEGF)는 혈관 신생에 관여할 뿐만 아니라, 수지상세포(dendritic cells)의 성숙을 억제하고 T 세포 수용체 신호 전달을 제어하여 IRF1과 granulyosin의 발현을 조절하여 TH1 세포와 세포독성 T 세포의 기능을 저해한다. VEGF나 혈관 신생을 억제하여 혈관을 정상화하는 것은 종양 내 혈관의 침투를 쉽게 만든다. 이는 혈관의 투과성(vascular permeability)을 줄이고, 저산소증을 억제할 수 있어 TH1 세포가 종양 내로 침투하여 기능하는 것과 관련 있다.

6.3. 가용성 인자(soluble factor) 억제제

면역학적으로 변형-면역 억제된 종양에서는 종양 내부로 면역 세포의 침투가 불충분하게 일어나 있는 것으로 보아, 물리적 장벽보다는 면역 억제 환경이 추가적인 T 세포 유입과 확산을 억제함을 알 수 있다. 항암 면역 반응의 발달을 저해하는 종양 유래 가용성 인자로 IL-10과 TGF-β이 가장 잘 알려져 있다. IL-10과 TGF-β는 수지상세포의 분화, 이동, 항원 제시를 억제하여 효과적인 항암 T 세포 반응이 일어나기 어렵게 한다. 이러한 상황에서는, IL-10과 TGF-β에 저항성이 있는 CD40으로 자극한 B세포가 수지상세포을 대신한 항원 제시 세포로 작용한다는 것이 제안된 바 있다.

T 세포의 기능을 회복시키는 방법 중 하나로 종양 특이적 T 세포 내부의 이온 농도를 조절하는 방법이 있다. 고형 종양에서 흔히 일어나는 조직 괴사는 세포 내부에서 외부로 포타슘(potassium) 이온을 내뿜게 하는 데, 그 결과, T 세포 내부의 포타슘 이온 농도가 증가하여 T 세포 수용체가 촉발하는 AKT-mTOR 경로를 억제하여 T 세포의 기능을 억제한다. 포타슘 이온 채널 Kv1.3을 과발현시키는 방법으로 T 세포 내부의 포타슘 이온 농도를 낮추면 T 세포의 기능이 회복되고, 종양이 제거되어 생쥐 흑색종 모델에서 생존율이 증가됨이 규명된 바 있다.

6.4. 국소 적응 면역의 세포 조절자

종양 미세 환경에서 국소 적응 면역 억제를 유발하는 세포는 골수성 억제 세포와 조절 T 세포다. 이들은 모두 암 진행을 유발하기 때문에 이들의 숫자를 줄이기 위한 접근이 이뤄지고 있다. 특히 골수성 세포 형성(myelopoiesis)을 조절하거나, 골수성 억제 세포의 유입을 막는 방법으로 골수성 억제 세포의 주요 억제 경로(IDO, 아르기닌, 트립토판, 산화질소 관련 경로)를 제어하는 접근이 이뤄지고 있다. 한편, 종양과 관련된 조절 T 세포의 숫자를 줄이는 접근은 성공적이지 못했다. 또한 조절 T 세포는 자가 면역을 제어하는데 중요한 역할을 하기 때문에, 이를 조절하는 방향으로 접근하는 것은 곤란하다.

6.5. 선천 면역 작용 조절

적절한 선천 면역 작용이 없으면, 효과적인 항암 적응 면역 반응이 일어날 수 없다. 그 결과로 면역학적으로 변형-면역 억제된 종양이나 차가운 종양이 형성될 수 있다. Type I interferon은 암 백신 및 화학 치료 후의 유방암의 임상적 호전과 관련 있었다. 종양 내의 type I interferon은 세포질에 있는, 종양 유래 DNA가 stimulator of interferon genes (STING) 경로를 수지상 세포 내에서 활성화시키면서 분비된다. 세포질 내 종양 유래 DNA를 패턴 인식 수용체(pattern recognition receptors, PRRs) 중 하나인 cyclic GMP-AMP synthase (cGAS)가 인지하고, STING 리간드인 cyclic GMP-AMP의 형성을 촉진된다. 그 결과, STING 경로가 활성화되는데, 이는 해당 수지상세포에서 종양 특이적 항원의 교차 제시(cross-presentation)와 T 세포 교차 활성화(cross-priming)을 촉진한다. 따라서, STING agonist의 치료 효능을 입증하기 위해 임상시험을 거치는 중이다. 종양 미세 환경 내에서 선천 면역 지형을 조절하는 것은 면역학적으로 변형-면역 억제된 종양처럼 T 세포가 유입되었지만 면역관문 억제제 치료가 듣지 않는 경우에 사용할 수 있다. 생쥐 두경부 편평세포암(head and neck squamous cell carcinoma) 모델에서 STING 활성화는 type I interferon의 생성을 촉진하고, 종양에서 나오는 림프절에 수지상세포가 축적되게 하여 T 세포 매개 반응을 촉진시켰다. STING이 종양 항원 특이적 CD8+ T 세포를 활성화시키는 면역 증강제로 활용될 수 있음은 생쥐 유방암 모델에서도 보인 바 있다.

패턴 인식 수용체 중 cGAS를 제외하고도 Toll-like receptors (TLRs), RNA helicase RIG-I-like receptors, NOD-like receptors도 종양 내부에서 내재적 스트레스 신호 인지에 관여하기 때문에, 이들의 항암 활성에 대해서도 연구되고 있다. TLR은 종양으로 유입되는 면역 세포, 특이 항원 제시 세포에서 많이 발현하고 있기 때문에 TLR ligand로 이들 면역 세포를 자극하면 활성화시킬 수 있다. TLR ligand가 TLR을 통해 항원 제시 세포를 자극시키면 MHC II, CD80, CD86의 발현이 증가하고, 이들 세포가 생쥐와 인간 종양 미세 환경에서 관용성에서 면역성으로 바뀐다는 것이 규명된 바 있다. TLR ligand을 이용한 임상 시험 결과, 단일 제제로 쓸 때는 치료 효능에 의문이 있지만, 다른 제제와 조합할 경우 치료 효능을 보였다. 한편, 항원 제시 세포를 agonist anti-CD40을 이용하여 활성화시킬 수도 있다. CD40은 항원 제시 세포에 많이 발현되는데, 활성화된 TH 세포에 존재하는 CD40L과 상호 작용하여 항원 제시 세포를 활성화시켜 적응 면역을 유도한다.

7. 면역학적으로 차가운 종양의 면역 치료

면역학적으로 차가운 종양은 낮은 면역 점수를 가지며, 가장 제거하기 어렵기 때문에 나쁜 예후와 연관된다. 이미 존재하는 면역의 부재를 극복하여, 면역학적으로 차가운 종양을 뜨거운 종양으로 전환시키는 접근은 T 세포 반응을 증강시키는 자극 치료(백신, T 세포 이식, 또는 종양을 백신으로 바꾸는 전략)을 공저해 신호 제거(면역관문 억제제 또는 골수성 억제 세포를 통해) 또는 공자극 신호 공급(anti-OX40 또는 anti-GITR)을 조합하는 것이다. 이러한 종류의 접근의 문제점은 원치 않는 부작용이 동시에 증가한다는 것이므로, 주의 깊은 평가가 필요하다.

이론적으로, 자극 치료는 면역 세포 유입이 일어나지 않는 면역학적으로 차가운 종양의 치료에 유용하고, 종양 유도성 T 세포 기능 장애를 회복시키는 면역 치료는 면역 세포 유입이 일어나는 면역학적으로 뜨거운 종양의 치료에 유용할 것이다. 하지만, 면역학적으로 뜨겁고 차가운 종양으로만 분류하는 건 매우 복잡한 시나리오를 지나치게 간략하게 하는 것이고, 면역학적으로 변형된(고립되거나 면역이 억제된) 종양을 추가로 분류에 넣는 것이 중간 정도의 표현형을 분류할 때 유용하다. 따라서 이 문단에서 제안된 접근 중 일부는 실제로는 면역학적으로 변형된 종양의 치료에만 유용할 수도 있다. 면역학적으로 차가운 종양은 여러 종양 친화적 기작이 병행되어 나타나서 생기기 때문에, 조합 치료를 통한 접근이 필요하다.

7.1. 방사선 치료

후속 면역 치료와 연관된 유망한 자극 치료는 이온화 방사선 치료이다. 현재 달성 가능한 정확한 방사선 치료는 면역성 세포 사멸로 이어지고, 이는 종양을 조직 내 백신으로 만들 수 있다. 이러한 접근은 방사선이 조사된 종양 부분과 관련될 뿐만 아니라, 압스코팔 효과(abscopal effect, 한 종양 부분에 방사선을 조사하고, 조사되지 않은 영역 밖에서 전이 암이 줄어드는 것으로 특성화되는 현상)를 통해 전신적으로 종양을 조절할 수 있다. 방사선 조사를 통해 세포가 사멸되어 나오는 DNA는 STING 매개 type I interferon의 생성을 유도하는데, 생쥐에서는 종양으로 유입되는 CD8a+ CD103+ 수지상세포(인간에서는 CD141+ 수지상세포; 항원 교차 제시에 특성화된 수지상세포)에서 일어난다. 이들 수지상세포는 T 세포 매개 항암 면역 반응을 촉진시킨다. 방사선 치료와 추후의 항-면역 억제 전략은 압스코팔 효과의 빈도를 증가시킬 수 있다. 실제로 방사선 치료와 anti-CTLA4를 조합하면, 일반적으로는 anti-CTLA4 치료가 듣지 않는 흑색종과 비소세포성 폐암에 대한 치료 효과를 유의미하게 향상시킬 수 있다. 추가로, 생쥐 흑색종 모델에서 anti-CTLA4 치료 매개 압스코팔 효과를 최대화하는 건 STING 신호에 의존하는데, 이러한 맥락에서 STING과 type I interferon의 중요성을 뒷받침한다.

방사선 치료는 쉽게 사용할 수 있고, 특허권이 없어 용량, 분획, 순서, 사용 시점 등에 대한 고려 없이 모든 면역 치료에 간단한 추가 요법으로 사용될 위험이 있다. 효과적인 치료 계획을 주의 깊게 디자인하려면 종양 미세 환경 내에서 방사선 치료의 다양한 요법이 촉발하는 분자 기작에 대한 더 깊은 지식이 필요하다. 또한, 종양은 다양한 면역 회피 전략을 통해 발달할 수 있으므로, 케이스의 특성에 따라 방사선 치료 요법을 달리 할 필요가 있다.

면역학적으로 차가운 종양으로 T 세포 유입을 촉진시켜 뜨거운 종양으로 전환하는 연구는 생쥐 췌장암 모델에 대한 연구에서 나왔다. CD8+ Tlo PD-L1hi 췌장암 환자는 면역관문 억제제, 백신 또는 이들의 조합 뿐만 아니라 방사선 치료에서도 잘 반응하지 않았다. 하지만, CD8+ Tlo PD-L1hi 췌장암을 모사한 생쥐 모델에서 방사선 치료-백신(면역적으로 우월한 모델 항원을 발현하도록 한 살아 있는 세포로 만듦)-면역관문 억제제(anti-PD-L1)를 순서대로 처리한 경우 종양이 위축되고, 개별 치료나 방사선 치료와 백신을 조합한 경우에 비해 생존율이 증가하였다. 방사선 치료가 백신으로 자극 받은 T 세포를 종양 미세 환경으로 유입시켜, 더 이상 면역 억제되지 않은 종양 미세 환경에서 항암 효과를 보이게 한 것으로 보인다. 방사선 생물학을 종양 면역학과 적절하게 조합하면 잠재적으로 뛰어난 임상 효과를 보일 것이다.

7.2. 화학 치료

항암제는 암세포의 면역원성을 항원성(antigenicity)과 면역증강성(adjuvanticity)의 두 가지 경로로 증대시킬 수 있다. 유전 독성 화학 치료는 돌연변이를 유발하여 신생 항원결정부(neo-epitope)가 생성되게 하여 항원성을 증가시킨다. 하지만, 이러한 신생 항원은 암세포에서 적게 발현될 수 있어 면역 반응에 미미한 영향만을 줄 수 있다. 하지만, 면역성 세포 사멸을 유발하는 화학 치료(anthracyclines, cyclophosphamide, oxaliplatin, taxanes)는 손상 관련 분자 패턴(damage-associated molecular patterns, DAMPs)의 방출과 세포 사멸(apoptotic/ necroptotic) 경로를 활성화시켜 면역증강성을 증가시킨다. 막에서 calreticulin이 노출되는 것은 ‘eat-me’ 신호를 제공하여 수지상세포로 종양 관련 항원이 전달되게 한다. 또한, 죽어가는 암세포는 TLR3 의존적, 암세포 자율적 type I interferon 반응을 일으켜 국소적으로 CXCL10이 생성되게 하여 종양 조직으로 T 세포가 유입되게 한다. 실제로 화학 치료는 유방암 환자에서 국소 면역 미세 환경을 변화시킨 연구 결과가 있다. 신보강 화학요법(neoadjuvant chemotherapy, NAC)를 거친 유방암 환자들은 종양 내의 CD8+ T 세포/ Foxp3+ 세포의 비율이 증가하였고, 항암 T 세포의 클론 증식도 일어나 완전한 치료 반응이 일어났다. 대장암에서는 신보강 화학요법이 적응 면역 반응을 증가시켜, 높은 면역점수를 보이는 전이가 나타날 빈도를 유의미하게 증가시켰다. 또한, 화학 치료는 비표적 효과(off-target effects)를 통해 면역 인자를 활성화시켜, 전반적으로 면역을 자극한다. 예를 들어, 5-fluorouracil은 종양 내부의 골수성 억제세포를 없애고, cyclophosphamide는 조절 T 세포를 없앤다. 종합해보면, 화학 치료는 단순히 종양 억제성만 가질 뿐만 아니라, 면역계를 양성적으로 조절하는데 관여한다. 화학 치료의 효과는 이미 존재하는 적응 면역에 의존한다고 생각할 수 있는데, 이 경우 높은 면역점수를 갖는, 면역학적으로 뜨겁거나 변형된 종양이 면역학적으로 차가운 종양에 비해 화학 치료에 더 민감할 것이다. 이는 화학 치료와 면역관문 억제제를 병용할 근거로 사용될 수 있다.

7.3. 표적 치료

이론적으로 종양 연관 항원이 불충분하면, T 세포 매개 면역 반응이 효율적으로 일어나기 어렵다. 그렇기 때문에 항원성을 높이는 치료는 T 세포를 종양으로 유입되는 것을 촉진하여 암세포를 제거할 수 있을 것이다. 종양 항원성은 종양 연관 항원의 재발현을 촉진하는 치료를 통해 높일 수 있는데, 5-azacytidine (AZA)와 같은 DNA-demethylating agents, epidermal growth factor receptor (EGFR) 저해재, 또는 mitogen-activated protein kinase (MEK) 저해재를 이용할 수 있다. AZA는 사이토신 유사체로서 MHC I, β2-microglobulin, IFNγ 신호에 관여하는 유전자의 발현을 증가시킨다. EGFR, MEK 등은 다양한 종양에서 MHC I 발현과 항원 제시를 저해하기 이들을 억제하는 것은 유용할 수 있다.

한편, 암세포 자살을 막는 단백질 또한 표적 치료에 활용할 수 있다. 종양 항원성을 증가시키는 치료는 환자들이 추후의 면역 치료에 대해 더 잘 반응하게 할 수 있다. 다만, 이러한 접근은 면역학적으로 변형-면역 억제된 종양의 치료에는 유용할 수 있으나, 면역학적으로 차가운 종양의 치료에는 유용하지 않을 수도 있다.

7.4. DNA 복구 기반 치료

신생 항원이 많은 것은 폐암과 흑색종에서 면역관문 억제제를 이용한 치료가 효능을 보이는 것과 연관된다. 따라서, 이론적으로 암세포에서 신생 항원을 증가시키는 전략은 추후의 면역관문 억제제와 조합할 수 있다. 세포의 DNA 불일치 복구 기작을 억제하는 것은 유전적 불안정성을 유도하고 면역 감지를 촉발한다. DNA 불일치 복구 기작을 구성하는 다양한 요소들(ATR serine/ threonine kinase, ataxia telangiectasia mutated (ATM), checkpoint kinase 1 (CHK1) 등을 억제하는 것이 현재 전임상/ 임상적으로 평가되고 있다.

7.5. 세포 이식 치료

암세포 표면 분자를 표적으로 하는 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor, CAR)를 발현하는 T 세포는 1993년에 처음 개발되었으나, 2010년에서야 항암 기능을 보일 수 있음이 규명되었다. CAR-T 세포 기반 치료는 항원 특이적 T 세포를 분리하고 체외에서 조작하여 분열시키고 같은 환자에 주입하는 방식으로 이뤄진다. CAR-T 세포 기반 치료는 일반적인 치료에 비해 특이도가 높고, 빠르며, 성공률도 높고, 치료 효과가 오래 지속되는 등의 장점이 있다. CAR-T 세포 기반 치료 중 허가를 받은 것은 CD19를 표적으로 한 것으로, 이는 B세포 종양과 관련 있다.

일반적으로 CAR은 무작위로 끼어드는 벡터를 이용하여 환자에서 얻은 T 세포로 들어가기 때문에 종양원성, 가변적 발현도 등 원치 않는 결과로 이어질 수 있다. 이러한 한계를 극복하기 위해 CRISPR-Cas9 매개 게놈 수정을 이용하여 인간 T 세포에서 일정한 CAR 발현을 일으키는 접근이 있었다. 또한, T 세포 이식 치료의 효능을 증강시키기 위해 naïve CD8+ T 세포를 type I interferon으로 자극시킬 수도 있다. IFNα로 자극한 CD8+ T 세포는 낮은 분화도를 보이면서도 naïve CD8+ T 세포에 비해 더 오래 지속하면서 더 강하게 기억 반응을 일으킬 수 있다. 또한 이들은 T 세포의 확산과 활성에 관여하는 IL-15와 IL-7에 대해 반응성이 더 높다. 현재 대부분의 CAR-T 세포 기반 치료는 CD19 (B세포 종양과 관련)를 표적으로 하고 있지만, 고형 암을 치료하기 위해 다른 표적을 찾기 위한 노력이 이뤄지고 있다. 종양 특이적 항원은 이들을 인지하는 T 세포가 원치 않는 자가면역 반응을 일으키지 않기 때문에 종양 관련 항원보다 좋은 표적이다. 체세포 돌연변이를 유발인자를 갖는 항원결정부는 종양 특이적 항원이며 악성 변형의 과정에 중요하게 관여하기 때문에 가장 좋은 표적이다. 하지만 제한된 변이율, 그리고 항원 제시 경로의 모든 과정에 있는 제약이 이들 종양 특이적 항원결정부를 표적으로 하는 것을 어렵게 한다.

여기서 중요한 질문은 세포 이식 치료가 자발적인 T 세포 자극의 실패를 극복하면서 면역학적으로 차가운 종양을 뜨거운 종양으로 바꿀 수 있는지 여부이다. T 세포가 유입되지 않고 β-catenin을 발현하는 생쥐 흑색종 모델에서는 이식된 종양 특이적 효과 T 세포가 T 세포 유도 케모카인인 CXCL9과 CXCL10의 부재로 인해 종양으로 유입되지 못하였다. 또한, anti-CD19 CAR-T 세포 치료를 받는 비호지킨성 림프종 환자에서 더 강한 면역 구조가 반응 가능성이 높았다는 점에서, CAR-T 세포 치료는 그것만으로는 면역학적으로 차가운 종양을 갖는 환자를 치료하기 어려울 수 있다. 종합해보면, 이러한 결과들은 치료적 개입 이전과 도중에 종양 미세 환경과 이에 따른 종양의 분류에 대한 보다 심도 있는 분석이 필요함을 강조한다.

7.6. 종양 살상형 치료

바이러스가 암세포를 죽일 수 있다는 것은 약 100여년 전에 알려졌지만, 바이러스를 이용해 암을 치료하는 임상시험은 최근에서야 이뤄졌다. 종양 살상형 바이러스는 자연적이거나 유전자 조작을 통해 선택적으로 암세포를 감염시켜, 암세포 내부에서 증식하여 암세포를 죽인다. 종양 살상형 바이러스는 직접적이고 국소적인 항암 활성을 보일 뿐만 아니라, 강력하면서 전신적인 항암 면역을 잠재적이면서 지속적으로 유도할 수 있다. 죽어가는 암세포는 종양 연관 항원과 DAMP를 방출하여 효과적인 항암 면역 반응을 유도한다. 실제로 이러한 접근의 힘은 궁극적으로 전신 면역이 관여하는 것에 있는 데, 결과적으로 주입 부분 뿐만 아니라 멀리 떨어진 종양에서도 치료 반응을 보이게 된다.

암세포는 세포 스트레스, 항상성, 항바이러스 기작에 관여하는 신호 전달 경로가 비정상적이기 때문에 바이러스가 증식하기 좋은 환경이다. 항바이러스 기작 이상은 개별 환자에게 주의 깊게 고려되어야 하는 데, 종양 살상형 바이러스의 치료 효과에 영향을 줄 수 있기 때문이다.

종양 살상형 바이러스를 치료에 활용하려면 면역 자극을 할 수 있으면서도 독성 인자를 제거해야 한다. Adenovirus, poxvirus, herpes simplex virus type 1, coxsackievirus, poliovirus, measles virus, Newcastle disease virus, reovirus 등 많은 바이러스들이 이러한 방법으로 유전자 조작되었고 임상시험에서 평가되고 있다. 최근 평가된 종양 살상형 바이러스들은 암세포에서 과발현된 세포 표면 단백질들을 선호하여 해당 암세포를 감염시키는 경향이 있다.

Talimogene laherparepvec (T-VEC)는 수술로 제거할 수 없는 흑색종을 국소적으로 치료하기 위해 최초로 FDA 승인을 받은 바이러스 치료제이다. 면역학적으로 차가운 종양을 잠재적으로 면역학적으로 뜨거운 종양으로 바꾸기 위해 종양 살상형 바이러스를 이용하여 종양을 자극시키고, 공저해 신호를 제거하는 것과 조합할 수 있다. 실제로 T-VEC과 면역관문 억제제를 병행 처리하는 것은 면역관문 억제제만 쓰는 것에 비해 더 효과적이다. 하지만 조합 치료에 반응하는 환자의 비율은 아직 낮아서 추가적으로 연구될 필요가 있다. 이는 면역학적으로 차가운 종양에서는 낮은 항원성을 가지기 때문일 수 있다. 이 경우, 바이러스가 암세포를 죽여도 항암 T 세포 반응을 자극하기 충분한 종양 연관 항원이 방출되지 않을 수 있다.

압스코팔 효과를 달성하기 위한 또 다른 접근은 종양 살상형 펩타이드를 쓰는 것이다. 아홉 개의 아미노산으로 구성된 종양 살상형 펩타이드인 LTX-315는 건강한 세포보다 암세포에 작용한다. 그 결과, 암세포를 죽이고, 선천 면역 반응을 촉발하여 결과적으로 전신 적응 면역 반응으로 이어진다.

물리적인 장벽(세포 사멸, 석회화, 저산소증, 산과다증(acidosis), 빽빽한 세포외기질 등)은 종양 살상형 바이러스의 전파를 저해하여 치료 효능을 제한할 수 있다. 이러한 한계는 종양으로 직접 주입하는 방법으로 해결할 수 있지만, 물리적인 장벽은 T 세포 유입과 성공적인 면역 반응을 일으키는 것도 제한할 수 있다. 다르게 말하면, 자극 치료는 종양을 면역학적으로 변형된(이 경우는 고립된) 종양으로 전환되는 것을 촉진할 뿐이고, 면역학적으로 뜨거운 종양이 되기 위해 추가적으로 면역관문 억제제 뿐만 아니라 추가적인 전략이 필요함을 의미한다.

7.7. 백신 기반 치료

암세포로부터 신생 항원을 처음으로 발견한 후, 잠재적인 항원 또는 항원결정부는 MHC-특이적 펩타이드, RNA나 DNA가 암호화하는 전체/ 부분 단백질, 또는 수지상세포 내에서 발현하는 조합 바이러스/ 박테리아 벡터 등 다양한 방법을 통해 제시된다. TLR agonist와 같은 추가적인 백신 증강제를 쓰면 종양 관련 항원에 대한 면역 반응을 증강시킬 수 있다. 하지만, 항암 백신은 많은 임상 시험에서 전체적으로 낮은 반응도를 보였다. 항암 백신을 시험한 환자들에서는 종양이 이미 자리 잡았기 때문에, 면역 억제 기작이 이미 자리잡았다는 점을 고려해야 한다. 면역관문 억제제는 백신 증강제의 일부로 사용할 수 있고, 앞으로의 연구에서는 T 세포를 활성화시키는 암 백신과 T 세포 억제를 막는 면역관문 억제제의 조합이 면역학적으로 차가운 종양을 치료하는 효과를 보일 수도 있을 것이다.

항암 백신에서 어려운 점은 백신에 최적화된 항원을 찾는 것이다. 가능한 후보로는 과발현되는 자기 단백질(prostate-specific antigen 등), 분화 항원(Melan-A, gp100 등), 변이 항원(신생 항원)들이 있다. 현재까지 FDA 허가를 받은 백신은 무증상 또는 최소 증상의 호르몬-난치성 전립선암을 치료하기 위한 sipuleucel-T가 있다. Sipuleucel-T는 재조합 인간 융합 단백질이 로딩된 자가 수지상세포로 구성되어 있는데, 해당 융합 단백질은 prostatic acid phosphatase (전립선암 진행에 따라 발현이 증가하는 항원)와 granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF; 수지상세포 성숙 유지)로 구성되어 있다.

Cytomegalovirus (CMV) 항원이 정상 조직에서는 검출되지 않고, 교모세포종(glioblastoma) 등의 특정 종양 조직에서만 발견되었다는 것은 이러한 바이러스 단백질을 표적으로 한 면역학적 개입이 가능하다는 것을 의미한다. CMV pp65 RNA로 자극한 수지상세포를 이용해서 교모세포종을 치료하기 위한 백신을 만들어 접종한 경우 효과가 크지 않았지만, 접종할 곳을 미리 tetanus-diphtheria 변성 독소로 자극해 둘 경우 효과가 명확했다. 또한, 자가 종양 용해물로 자극한 수지상세포를 교모세포종을 새롭게 진단받은 환자에게 주입하여 생존 기간을 늘렸다는 보고가 있다. 명확한 종양이나 종양 관련 항원을 표적으로 하는 백신은 대량 생산이 가능하며, 면역 반응을 쉽게 모니터링할 수 있고, 안전성이 높기 때문에 최근 평가 중이다.

신생 항원은 종류가 많고, 향상된 임상 반응과 양의 상관관계를 갖기 때문에 백신으로 활용할 수 있다. 암이 진행됨에 따라 새로운 항원인지부가 지속적으로 나타나기 때문에 시간이 필요한 면역 수정과 T 세포 억제는 일어나는 거 같지 않다. 새롭게 발견한 낮은 적합도(신생 항원 적합도(neoantigen fitness)란 펩타이드가 면역원성을 가질 가능성으로, MHC에 의해 제시되고 이어서 T 세포가 인지하는 정도로 측정된다.)의 신생 항원은 새로운 암 백신을 개발할 때 이상적인 표적일 것이다. 이러한 접근은 개인별로 다른 속성을 가지고 있다. 그래서 실제 개발하여 적용하는 데까지 시간이 많이 소요된다. 하지만 고속 처리 탐색 기술과 항원결정부 예측 알고리즘의 개발과 최적화를 통해 이러한 접근을 가능하게 할 수 있다. 또 다른 연구에서는 개인별로 예측된 종양 신생 항원을 표적으로 한 백신의 안전성과 면역원성을 입증하였다. 백신을 접종한 6명의 환자 중 4명의 환자는 백신 접종 후 25개월간 암이 재발하지 않았다. 암이 재발한 2명도 anti-PD-1 치료를 통해 암을 완전히 제거하였고, 신생 항원 특이적 T 세포의 종류가 확대되었다. 개인화된 백신 기반 면역 치료의 길을 개척한 것 이외에도, 이 연구에서 현재의 면역 치료들을 이용한 조합 치료법의 가능성에 대한 증거를 제공했다.

7.8. T 세포 면역 조절

T 세포의 확산, 생존 또는 기능을 조절하는 여러 사이토카인(IL-2, IL-7, IL-15, IL-21, IL-12, GM-CSF, IFNα)이 알려져 있고, 이들은 단독이나 조합으로 항암 약제로 사용될 가능성이 있다. IL-2는 1976년에 T 세포 성장 인자로서 처음 규명된 사이토카인이다. IL-2는 암 면역 치료의 초기 후보 치료제였고, 단독으로 사용되었을 때 악성 신장암과 흑색종에서 유망한 결과를 보였다. 하지만, 조절 T 세포에도 작용할 수 있는 등 면역계에서 다양한 기능을 수행하고, 심각한 부작용을 수반할 수 있어서 단독 제제로 사용하는데 한계가 있었다. 심지어, 조합 제제로 사용할 경우에도 비슷한 문제가 있었다. 하지만, 돌연변이 IL-2와 IL-2 수용체 쌍을 사용하는 방법으로 이식한 T 세포에 대한 IL-2의 특이성을 재설정하는 전략으로 원하는 T 세포를 선택적으로 확산시켜 비표적 효과와 독성은 미미하게 할 수 있다.

IL-15는 IL-2와 연관 있지만, 조절 T 세포에는 작용하지 않으면서 NK세포에 작용하고, IL-2의 다른 원하지 않는 특성을 보이지 않아 암 면역 치료에서 활용될 수 있는 사이토카인으로 주목받고 있다. IL-15의 발현이 줄면 종양 내부의 T 세포와 B세포의 분열이 억제되어 암의 재발 위험성이 높아지기에, 이는 대장암 환자의 생존율이 낮아지는 것과 관련 있다. IL-15는 신장에서 빠르게 제거되기 때문에, 최근에는 이들의 반감기를 늘리려는 노력이 이뤄지고 있다. ALT-803은 IL-15-IL-15α 복합체의 super-agonist로서 향상된 면역 활성을 촉진하였고, 골수 이식 후 백혈병이 재발한 환자에서 임상적 반응을 보였다.

IL-7은 CD8+ T 세포의 성장, 활성, 생존에 관여하는 인자로 항암 CD8+ T 세포 반응을 향상시킬 수 있다. 이를 근거로 재조합 IL-7은 세포 이식 치료를 향상시키는 방법으로 사용할 수 있고, 실제로 재조합 IL-7은 생쥐 세포 이식 모델에서 CD8+ T 세포의 분열, 분화 그리고 종양 제거를 유도했다. 이를 통해 T 세포 조절 사이토카인과 다른 접근을 조합하면 치료 효율을 높일 수 있음이 입증되었다.

IL-21은 T 세포 반응의 촉진자이고, 잠재적인 항암 효능이 있다. IL-21은 여러 암에서 조절 T 세포 매개 면역 억제를 경감시킬 수 있다. 또한 여포 보조 T 세포(Follicular helper T cell)와 B세포를 조절하는 역할도 한다. IL-21은 CXCL13과 함께 대장암 종양 미세 환경에서 여포 보조 T 세포-B세포 축을 조절하는 인자이며, 이들의 존재는 증가된 환자 생존율과 관련 있다. 또한, anti-CTLA4 또는 anti-PD-1을 IL-21과 조합하면 여러 암에서 치료 효과가 증폭됨이 규명되었다.

8. 결론

개인 맞춤형 암 면역 치료의 개념은 최근 몇 년간 지속적으로 주장되었다. 이러한 접근을 방해하는 가장 큰 문제는 암-면역 상호 작용 변수에 대한 포괄적인 지식이 없고, 이러한 지식이 있어도 대부분의 변수를 정량화하는 표준 방법이 없다는 것이다. 환자마다 변수들의 상대적인 값이 다르기 때문에, 변수들을 정확하게 정량화하는 방법이 매우 중요하다. 진단 시점에 면역 관련 또는 종양 관련 중요 특성을 규명하는 것은 추후 치료를 돕기 위한 분류 전략을 위해 필요하다. 여기서 우리는 면역학적으로 뜨겁고, 변형되고, 차가운 종양을 치료하기 위해 개발되었거나 개발되고 있는 치료 전략에 대해 논의하였다. 흥미롭게도, 모든 제안된 치료 전략은 궁극적으로 면역 치료와의 조합을 통해 최대 효용을 내고자 한다. T 세포가 암에서 중요한 만큼, 이미 존재하는 T 세포 지형과 면역 미세 환경에 대해 면밀하게 분석하는 것은 여러 특수 케이스를 분류하기 위해 필요할 것이다. 이러한 정보들은 연구에서 발견한 것을 임상에 적용하는데 도움을 줄 수 있을 것이다.

 

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이재욱(2020). 조합 면역 치료를 통한 면역학적으로 뜨겁고, 변형되고, 차가운 종양을 치료하기 위한 접근들. BRIC View 2020-R02. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3426 (Jan 30, 2020)
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