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암대사에 관한 연구동향
암대사에 관한 연구동향 저자 김경화 (경북대학교 의과대학)
등록일 2020.01.07
자료번호 BRIC VIEW 2020-T02
조회 2610  인쇄하기 주소복사 트위터 공유 페이스북 공유 
요약문
암대사(Cancer metabolism)는 종양 생물학에서 연구가 가장 오래된 연구 분야 중 하나로, 정상 세포에서 재프로그래밍이 일어난 암세포의 변화된 기능 또는 변화된 대사 기전에 대해 연구하는 광범위한 연구 분야이다. 암대사 연구의 주된 목적은 궁극적으로 어떻게 암을 치료할 수 있는지를 밝히는 것이다. 이제까지의 암대사에 대한 연구가 암의 특징에 기반하여 암의 발생 과정 및 종양의 특징 및 진행 단계를 정확히 이해하는 것이 중요한 연구였다면, 최근에는 암을 조기 진단할 수 있는 바이오마커(biomarker)의 발굴 및 종양 미세환경(tumor micro environment)의 변화, 면역 치료(immunotherapy)와 같은 암대사 관련 연구 분야들이 떠오르고 있다. 따라서 암대사의 특징을 살펴보고, 최근 떠오르는 몇 가지의 암대사 기전에 대한 연구 동향을 정리하여 최신 트렌드에 따른 암대사 연구의 방향성을 제시하고자 한다.
키워드: Cancer Metabolism, Cancer Heterogeneity, Biomarker, Tumor Microenvironment, Immunotherapy
분야: Cancer Biology/Oncology, Cell_Biology

목 차

1. 서론
2. 본론
  2.1 암대사의 특징
  2.2 암의 대사 이질성(metabolic heterogeneity)
  2.3 암 특이적 대사 바이오마커(biomarker)
  2.4 암 미세환경(microenvironment)과 면역 치료법(immunotherapy)
  2.5 항암제의 치료 전략과 미래
3. 결론
4. 참고문헌


1. 서론

암대사(Cancer metabolism)는 약 50년 전부터 종양 유전자(oncogene) 및 종양 억제 인자(tumor suppressor)들을 발견한 것을 시작으로 종양 생물학에서 연구가 가장 오래된 연구 분야 중 하나이다 [1]. 암대사는 정상 세포에서 대사 활성이 변화하여 암세포가 발생하고 이러한 암세포로의 변화가 악성(malignant) 성질을 가질 뿐만 아니라 변화한 악성의 성질을 유지하게 되는 것을 의미하며, 간단하게는 전반적인 암 발생 과정(tumorigenesis)에 걸쳐 암과 관련한 대사 변화가 일어난다는 것에 기초하고 있다.

따라서 암대사에 대한 연구는 정상 세포에서 대사 경로의 변화로 재프로그래밍이 일어난 암세포의 변화된 기능 또는 어떤 기전으로 대사의 변화가 일어나는지, 대사의 변화가 어떤 결과를 가져오는지에 대하여 연구함으로써, 궁극적으로는 어떻게 암을 치료할 수 있는지를 연구하는 것이 암대사를 연구하는 주된 목적이다. 이제까지의 암대사에 대한 연구는 암의 발생 과정 및 종양의 특징 및 진행 단계를 정확히 이해하는 것이 중요한 연구였다면, 최근에는 암대사의 기전 연구뿐만 아니라, 암을 조기 진단하고자 하는 바이오마커(biomarker)를 찾는 연구가 떠오르고 있다. 따라서 이 보고서에서는 기존에 잘 알려진 암의 특징에 더 나아가 암대사에 초점을 맞춘 새로운 암대사의 특징을 살펴보고, 최근에 연구되는 몇 가지 중요한 암대사 기전에 대한 연구 및 암 바이오마커에 대한 연구 동향을 정리하여 보고자 한다.

2. 본론

2.1 암대사의 특징

대사의 두드러진 특징은 매우 다른 종(species)들 사이에도 유사한 대사 경로를 가진다는 것이다. 그리고 암대사는 특히 종양의 형성과 관련된 대사 변화들이 세포-대사산물 상호작용의 모든 단계에 포함된다는 것이 명백하기 때문에 중요하게 여겨진다. 암의 특징은 간단하게 말해 정상 세포에서 암세포로 변하여 획득한 성질이므로 암의 특징이 즉, 암대사의 특징으로 간주된다. 대표적인 암의 특징은 일반적으로 6가지로 잘 알려져 있다 [2]. (1) 지속적인 증식 신호를 유지함으로써 성장 신호를 자급자족(self-sufficiency)하며, (2) 성장 억제기를 회피함으로써 성장하지 말라는 증식 억제 신호에 대하여 무감각해진다. (3) 조직에 침습하거나 전이될 수 있는 잠재력을 가지며, (4) 무한한 복제를 할 수 있는 능력이 있다. (5) 혈관 신생을 유도하여 지속적인 혈관이 형성되며 (6) 세포사멸에 저항하여 즉, 세포자멸사(apoptosis)를 회피하는 성질을 가진다. 이와 같이 암의 특징으로 널리 알려진 6가지 성질 외에도 암세포가 가지는 성질 4가지를 더하여 새로운 암의 특징으로 여겨지고 있다. (1) 세포 에너지의 감소, (2) 면역 파괴 회피, (3) 유전체 불안정성과 돌연변이, (4) 종양을 촉진하는 염증이 암의 특징으로서6가지 암의 특징과 더불어 알려져 있다 (그림 1).
 

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그림 1. 암의 대표적 특징
[참고: Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74, Cancer as a Metabolic Disease. 1st Edition, 2012, John Wiley & Sons]


최근에는 기존에 알려져 있던 이러한 암의 특징을 암과 관련한 대사 변화를 초점으로 맞추어 새롭게 다음과 같은 6가지 특징 (그림 2)으로 분류하기도 하였다: (1) 포도당과 아미노산의 완화된 섭취, (2) 기회주의적 영양소 획득 방식의 사용, (3) 생합성 및 NADPH 생산을 위한 당 분해/ TCA cycle 중간 산물의 사용, (4) 질소 수요의 증가, (5) 대사산물에 의한 유전자 조절의 변화, (6) 미세 환경과의 대사 상호작용 [3].
 

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그림 2. 암대사에 초점을 둔 암대사의 새로운 대표적 특징
[참고: Cell Metab. 2016 Jan 12;23(1):27-47]


2.2 암의 대사 이질성(metabolic heterogeneity)

암에서 대사 재프로그래밍(reprogramming)은 암세포에 내재한 세포의 계통, 분화 진행 상태, 종양 유전자(PIK3CA, NRF2, Ras, p53, Rb, VHL 등)의 돌연변이 또는 후성적(epigenetic) 요인들과 영양분의 환경 및 세포 외 기질, 기질과 세포와의 상호작용 및 저산소증(hypoxia)이나 조직 특이적 신호전달 등을 전체적으로 아우르는 매우 다양한 대사 경로의 변화에 따라 암대사는 다양한 이질성을 가지게 된다. 다시 말하자면, 그림 3에서와 같이 암대사를 조절하는 다양한 인자들과 신호들에 의하여 에너지 형성 방법이나 생합성 경로, 산화·환원 조절 기작과 같은 대사 표현형이 공통으로 나타나기도 하고, 다양한 대사 표현형을 띄기도 하는데 이를 대사의 이질성이라고 한다 [4]. 최근에는 이러한 암세포의 이질성에 대한 연구는 다양한 종류의 이질성에 대해 이해하고, 이를 분류하거나 밝혀내고자 하는 대사 프로파일링(profiling)이 암대사의 한 연구 분야로서 떠오르고 있다.
 

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그림 3. 암대사의 동일성과 이질성
[참고: Cell Metab. 2019 Sep 3;30(3):434-446]


먼저, 암 유전학과 대사에 대한 분석이 동시에 가능해지게 됨에 따라서 종양 유전자(oncogene)와 종양 억제 유전자(tumor suppressor gene)의 돌연변이(mutation) 세포의 자율적인 대사 과정을 재프로그래밍되도록 자극하는 요인이 될 수도 있다는 사실이 분명해졌다. 폐암(lung adenocarcinoma)에 대한 연구에서 유전적 돌연변이가 대사를 교란시켜서 폐암의 발병이 됨을 보여준 바 있으며 [5], 종양에서 가장 많이 관찰되는 돌연변이를 일으키는 7개의 유전자(TP53, KRAS, KEAP1, STK11, EGFR, NF1, BRAF) 모두 직간접적으로 대사를 조절하여 암을 유발하는 것으로 보고되었다. 또한 KEAP 1 돌연변이의 경우에 글루타민 이화 작용(catabolism)이 필요하며 산화적 스트레스(oxidative stress)에 저항성을 가지는데, 이는 종양의 특정 돌연변이가 세포 자율 대사 효과를 다양하게 만들어냄으로써 대사 이질성을 가지게 된다고 보고된 바 있다. 이처럼 다양한 유전적 돌연변이가 대사의 이질성에 기여한다는 사실은 오래전부터 밝혀져 있다. 따라서 암의 유전형은 동일한 조직에서 발생하는 종양에 있어서 특정 암대사의 특징을 유도하여 이질성을 유발한다 [그림 4].
 

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그림 4. 암대사의 이질성이 발생하는 원인
[참고: Cell Metab. 2019 Sep 3;30(3):434-446]


또한 포유류에 있어서 항상성(homeostasis)은 다양한 여러 장기들이 대사 기능을 분산하여 담당하기 때문에 유전적 돌연변이뿐만 아니라 다양한 대사 경로에서 발생하는 하나의 중간 산물(intermediate)이나 효소(enzyme) 등 암을 발생시키는 하나의 인자가 발생하면 전체적인 항상성을 유지하는 네트워크가 무너지게 된다. 따라서 하나의 종양 유발 인자가 다른 장기에서 발생한 종양에 대하여 다양한 대사 표현형을 유도하여 더 다양한 암대사 이질성이 나타날 수 있다. 하나의 예로, MYC 유전자가 간암에서는 글루타민 이화작용을 자극하지만, 폐암에서는 글루타민의 생합성을 자극한다는 연구 내용이 마우스에서 밝혀진 바 있다 [7]. 유사하게, 최근에는 발암 유전자로 알려진 KRAS 유전자가 폐암과 췌장암에서 BCAA (branched-chin amino acid) 대사에 다른 영향을 미친다는 연구 결과가 보고되었다 [8].

최근에 일부 연구자들은 암의 이질성에 대하여 분석하고자 다양한 분석 방법을 고안해 냈다. 암대사를 프로파일링하기 위한 노력으로 1) 질량분석기를 결합한 크로마토그래피, 2) 산화-환원 (redox) 결합 분석, 3) one carbon 대사 분석, 4) 대사산물의 절대적 정량화, 5) 동위원소로 표지한 대사산물의 추적 분석, 6) 형광 바이오센서와 같은 다양한 대사 분석 기법도 함께 발전하고 있다. 이처럼 다양한 기술을 이용하여 단일 유전자 또는 발암 인자, 다양한 대사 표현형 및 유전형에 대하여, 같은 또는 다른 종류의 종양 및 세포주를 이용하여 다방면으로 대사 프로파일링 시도하는 연구들이 많이 이루어지고 있다. 대사 프로파일링 결과를 많은 연구자들과 임상적으로 적용하여 사용할 수 있도록 하고자 빅 데이터를 구축하는 데 힘쓰고 있다.

2.3 암 특이적 대사 바이오마커(biomarker)

에너지 대사의 재프로그래밍은 유전체의 불안정성으로 나타나는 암의 특징으로, 종양의 진행에 있어서 통제가 해제된 대사(deregulation metabolism)는 암세포의 성장과 분열을 위하여 필수적인 요인으로 꼽을 수 있다 [1]. 정상 조직과 비교했을 때, 탄수화물, 지질, 아미노산 대사에 극적인 변형 변화가 일어남으로써 암이 일어난다. 따라서 암의 효과적인 치료법을 개발하기 위해서는 암의 비정상적인 대사 기전을 이해하는 것이 중요하다. 이러한 에너지 대사의 변화는 단백질과 비암호화 RNA (non-coding RNA, ncRNA)에 의하여 조절된다.

ncRNA는 암대사를 조절하는 것으로 최근에 많은 논문으로부터 검증되어 왔다 (표 1) [9, 10]. 예를 들어, circulating microRNA-203 이 대장암 환자에게서 높을수록 전이가 잘 되고, 예후가 좋지 않아서 전이와 예후 예측이 가능한 바이오마커로 밝혀진 바 있으며 [11], circulating mi-croRNA-21 및 lncRNA (long non-coding RNA)-ATB가 간암에서 높게 발현하여 간암의 진행에 따라 더 높은 발현으로 예후 예측 또한 가능하다고 밝혀졌다 [12, 13]. lncRNA-PCGEM1은 전립선 암세포에서 호기성 당 분해에 대한 포도당의 섭취를 촉진하여 암대사를 조절한다고 보고되었다 [14].
 

표 1. MiRNAs 및 lncRNAs의 암대사 조절 연구
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[참고: Cancer lett. 2015 Jan 28;356(2 Pt A):301-308, Cell Mol Immunol. 2019 Jan;16(1):1-5.]


또한, 최근에는 새로운 ncRNA로서 일명 circRNA (circular RNA)도 암대사와 관련이 있다고 알려지며 새로운 암대사의 유전체 불안정성의 요인 중 하나로 밝혀졌다. CircRNA가 암대사에 있어 다른 ncRNA들 못지않게 다양한 대사 과정에 영향을 주는데, 수송 물질(transporter)과 효소(enzyme) 또는 전사 인자(transcription factor)들을 조절하거나 해당과정의 신호 전달 경로를 조절하는 등 해당과정에서 중요한 역할을 할 수 있다 (표 2) [15]. 한 예로, circHIPK3는 miR-124의 스폰지 역할을 하여 해당과정의 몇몇 효소들과 수송 물질을 억제 하거나 대장암에서 circRNA_001569는 miR-145 뿐만 아니라 다른 circRNA인 circBIRC6의 스폰지 역할을 한다 [16-19]. 또, circ-DB는 지방 세포의 세포 외 소포체(extracellular vesicle)로 불리는 일명 엑소좀(exosome)에 의해 방출되어 miR-34의 스폰지 역할을 통해 간세포암 환자에서 체지방률을 증가시키며, 결과적으로 체지방률이 높은 간세포암 환자는 암의 진행이 빠르게 진행되어 예후가 좋지 않으므로 circ-DB는 지질 대사를 조절하여 간세포 암의 진행을 촉진시킨다고 한다 [20, 21].
 

표 2. CircRNA의 암대사 관련 연구
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[참고: J Hematol Oncol. 2019 Sep 5;38(1):90.]


지금까지 밝혀진 바로는 circRNA가 해당과정과 지질 대사 외에도 아미노산 대사와 산화 호흡과정에도 영향을 미쳐 광범위한 암대사에 영항을 주고, 더 나아가 암대사 조절 기전에 영향을 주는 새로운 대사 인자로서 암을 진단하는 잠재적인 바이오마커로 떠오르고 있는 차세대 연구 분야이다.

암대사 바이오마커에 대한 연구는 최근 몇 년간 암대사 연구에 있어 가장 다양하게 연구되었다고 해도 과언이 아닐 정도로 많은 논문이 발표되었다. 하지만 지금까지 임상에 적용 가능한 많은 바이오마커들은 대부분이 암대사 기전이 명확하게 밝혀지지도 않았고, 실질적으로 하나의 바이오마커로는 암을 진단하기 힘들어 영상 판독이나 조직 검사 등으로 동시에 고려하여 암을 진단하는 것이 현재 실정이다.

또한 바이오마커 연구 중에서도 액체 생검을 통한 바이오마커의 발굴은 기존의 조직 검사와 같은 침습적인 방법보다 비침습적이라는 장점 때문에 최근에 많이 연구되고 있는 분야이다. 하지만, 액체 시료를 이용한 바이오마커를 발굴하고자 하는 많은 연구에도 불구하고 종양으로부터 유래한 특정 암대사 물질이 다른 세포들에서 나오는 대사 물질들에 의해 혼동될 수 있다는 한계점이 있다. 앞으로도 이 문제점을 극복하기 위해서 암 환자의 혈액 시료에서부터 종양 유래의 특정 대사물질을 발굴하고, 이를 단독적으로 사용할만한 바이오마커를 개발하기 위한 연구들이 많이 필요하다.

2.4 암 미세환경(microenvironment)과 면역 치료법(immunotherapy)

2.4.1. 암세포와 면역세포

암조직은 암세포뿐만 아니라 내피세포(endothelial cells), T cells, 자연 살해 세포(natural killer cells), 대식세포(macrophages), 섬유아세포(fibroblasts), 수지상 세포(dendritic cells), 지방세포(adipocytes)를 포함한 다양한 세포들로 구성되어 있다 (그림 5) [22]. 앞에서 살펴보았던 암의 이질성 때문에, 다양한 세포들이 암세포의 증식과 전이에 따라 주변에 다양한 대사적 변이를 나타내게 되는데 이를 “암 미세환경” 또는 “종양 미세환경”이라고 한다. 면역체계의 세포 및 분자는 암대사에 있어 대표적인 종양 미세환경으로서 암세포와 면역 체계 사이에 직접적인 상호작용을 하므로 면역 치료 연구는 종양 미세환경을 기반으로 이해하는 것이 중요하다.

암세포는 돌연변이가 일어나거나 비정상적인 조절이 일어나는 데 반해, 면역세포는 병원균의 침입으로부터 특정 기전에 따라 변화한다. 그리고 암세포는 충분한 영양소의 섭취와 대사를 유지하여 세포의 성장을 조절하는데, 면역세포는 다양한 대사 프로그램의 균형으로부터 기능을 유지할 수 있어서 암세포보다는 비교적 유연성이 있다고 할 수 있다. 따라서 면역 세포와 암세포의 상호작용에 대한 연구들을 통하여 면역세포 또는 면역 신호를 조절하여 암대사를 중단하거나 억제하고자 하는 연구가 최근에 각광받고 있다.

암세포는 다양한 방법으로 T cells의 대사에 영향을 미치는데, 면역세포들의 활성화와 증식의 감소를 통하여 glucose와 아미노산의 고갈, 높은 산도와 젖산 상태, 면역 검사점(immune checkpoint)이 상향 조절되며 결과적으로 당분해를 억제함으로써 T cell의 대사에 영향을 준다. 종합적으로 암세포와 면역 세포 간 상호작용을 정리하면, M1 대식세포(macrophages), T effector cells, 암세포는 단백질, 핵산, 아미노산을 합성하기 위하여 높은 비율의 해당과정과 글루타민 분해과정(glutaminolysis)으로 증식과 동화작용(anabolism)을 하며, T regulatory cells, M2 macrophages, memory T cells 및 정지된 상태의 암세포는 주로 ATP 합성을 위하여 지방산의 산화를 이용하여 이화적 대사작용을 한다는 것이 큰 특징이다 [22, 23].

그중에서도 종양 관련 대식세포(tumor-associated macrophage)는 암 미세 환경의 세포군 중에서도 50%를 차지할 정도로 가장 많이 존재하며, 주로 악성 암세포에 영양을 공급하거나 영양분을 지원함으로써 암의 진행 과정과 내성에 영향을 미친다. 그리고 종양 관련 대식세포는 식균 작용 및 산화 기능을 향상시키는 약리학적 제제에 반응성을 가진다는 특성 때문에, 대식세포의 대사를 조절하여 그 기전을 밝히고 새로운 암 치료법으로서 하나의 타겟이 될 잠재적 가능성이 크다. 따라서 최근에는 암 미세 환경의 전반적인 대사에 관여하는 종양 관련 대식세포가 작용하는 기전에 대한 연구와 새로운 항암제 개발의 타깃으로서 이를 실제 암의 치료에 적용하기 위한 연구가 활발하게 이루어지고 있다 [24].
 

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그림5. 암 미세환경과 주요 세포들
[참고: Nat Rev Cancer. 2018 Oct;18(10):601-618.]


2.4.2. 암과 면역치료

최근에는 특정 사이토카인(cytokine)의 투여나 T 세포 기능의 억제를 위한 immune checkpoint 및 세포 치료와 종양성 바이러스에 대한 항체 차단 등을 포함한 다양한 면역 기반 치료의 개발이 암 치료에 새로운 패러다임으로 급부상함으로써 암 면역요법은 최근 몇 년간 대단히 많은 발전을 하였다. 면역 치료의 전체적인 원리는 adoptive 세포 전달, 단일클론(monoclonal) 항체 등을 사용하여 주로 T 세포의 조절을 통한 면역 세포 활성으로 요약할 수 있다 [23]. T 세포와 암세포의 막 표면에 각각 위치하는 항세포독성의 T 림프구 관련 항원(anti-CTLA4)과 항프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1 항체(anti-PD-1)와 같이 단일 클론 항체를 이용하여 면역 반응을 하향 조절하는 약들을 일명 “immune checkpoint 억제제”로 정의하고 있다. 현재까지 이런 면역 기반 치료 중에서도 im-mune checkpoint 억제제가 가장 광범위하게 다양한 고체 종양과 혈액학적 악성 종양에 걸쳐 효과적인 면역치료로서 사용되고 있다.

현재 immune checkpoint 억제제를 사용한 면역치료법이 밝혀진 후로 그 기전과 활용에 대하여 많이 연구되고 있음에도 불구하고, 이런 단일 항원만을 투여하는 면역 치료법은 암 미세환경의 높은 면역 억제성과 암세포의 낮은 면역원성에 따른 한계점을 가진다. 최근에 한 연구에서는 전이성 흑색종 및 NSCLC (non-small cell lung carcinoma)와 같은 난치성 종양에 anti-PD-1과 anti-CTLA4 억제제를 조합하여 사용하였고, 환자의 기대 수명을 늘리고 새로운 전이를 억제하는 결과를 얻어 기존의 단일 항체 면역 요법과 비교하여 더 나은 반응을 보였다고 밝혔다 [25]. 따라서 기존의 단일 면역치료법의 한계를 넘어서는 효과적인 암 치료법을 위하여 immune checkpoint 억제제를 서로 조합하거나, 표적 요법 등의 다른 화학요법제와 조합하여 투여하는 이른바 “면역 치료법의 조합(combination)”이 최근 항암 치료의 새로운 전략으로서 주목받고 있다 [26 - 29].
 

표 3. Immune checkpoint 억제제와 암대사 관련 연구 현황
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[참고: Nat Rev Cancer. 2017 May;17(5):286-301. Int J Mol Sci. ]


2.5 항암제의 치료 전략과 미래

2.5.1. 기존의 항암제와 새로운 항암제의 전망

현재 기존에 사용되고 있는 항암제는 해당과정을 타겟으로 한 항암제가 대부분이다. 그 중 가장 잘 연구된 억제제는 해당과정의 경쟁적 억제제 역할을 하는 2-DG (2-deoxyglucose)이다. 그 외에도 암세포에서 호기성 당분해가 증가하면 젖산이 형성되는데 이를 억제하는 AZD-3965, 핵산 생합성을 위해 필요한 엽산의 억제제로 사용되는 5-FU (5-Fluorouracil), 단백질 합성에 필요한 아스파라긴을 없애는 L-Asparaginase 등이 잘 알려져 있다 (그림 6) [30].
 

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그림6. 암대사에 작용하는 대표적 항암제와 치료 전략
[참고: Front Immunol. 2018 Feb;23(9):353. Int J Mol Sci. 2019 Mar 19;20(6). pil: E1385.]


암을 치료하고자 하는 항암제의 개발은 끊임없이 진화하는 분야라는 것은 틀림없다. 항암제의 발전으로 약물 사용 가능 횟수의 증가와 더불어 항암 치료의 효과도 증가하여 환자의 생존과 삶의 질이 크게 향상되고 있다. 혈액 종양 및 고형 종양의 치료를 위한 새로운 약물 개발 및 치료 방법을 개발하기 위한 많은 임상 시험이 현재에도 다양하게 진행 중이며, 많은 연구자가 새로운 것을 개발하려고 노력하고 있다. 매년 몇 가지 새로운 접근법이 제시되는 것으로 보아, 암 약물치료가 지속해서 진화하고 있다는 것은 분명하다. 결론적으로, 향후 몇 년 동안에 새로운 화학, 생물학적 및 생명 공학 약물의 개발과 승인도 많이 이루어질 것이라 기대된다. 환자 개개인에 대한 특정 개별적인 항암 치료 접근법으로 맞춤 의학이 더욱 발전하여 보다 효과적인 맞춤 의학이 될 것이다.

2.5.2. 약물 재이용(Drug repurposing)

한편, 약물의 개발은 후보 물질의 발견부터 FDA 승인에 이르기까지 아주 높은 비용과 시간이 소요된다. 따라서 요즘은 이미 승인이 완료된 화합물에 대하여 새롭게 재이용함으로써 경제적 측면으로도 훨씬 저렴할 뿐만 아니라 부작용도 최소화하고, FDA 승인 과정을 가속화하기 위한 방법으로 약물의 재이용에 대한 연구가 떠오르기 시작했다 [31]. 약물의 재이용을 위한 이상적인 후보는 비교적 양호한 독성 프로파일을 가진 분자이거나 효능에 대한 전임상적인 증거가 있으며, 약동학적으로 입증되었거나 승인된 항암 치료와의 시너지 효과가 있는지, 비용은 더 저렴한 지를 복합적으로 고려하여야 한다.

약물 재이용에 대한 한 예로서 mebendazole을 들 수 있다. Mebendazole은 장내 광범위한 범위의 많은 기생충에 효과적인 benzimidazole 화합물로서, 사람에게는 “Albendazole”, 수의학적 용도로는 “Fenbendazole” 및 “Flubendazole”로 일반적인 구충제로 처방되어 광범위하게 이용되어 왔다 (그림 7) [32].
 

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그림 7. Benzimidazole 계 화합물의 종류와 용도
[참고: Cancers (Basel). 2019 Aug 31;11(9). pii: E1284.]


이미 mebendazole은 in vitro 및 in vivo 연구들에서 여러 가지 기능이 밝혀져 항암 효과의 가능성을 제시한 바 있다 [32]. Mebendazole과 암대사 간의 상관관계와 기능을 간단하게 정리하면 다음과 같다 (아래 참고).

    √ 튜불린 해중합(Tubulin depolymerization)
    √ 신생혈관형성 억제
    √ 암 진행에 관여하는 신호전달 경로의 억제
    √ 항암 화학요법 및 방사선요법의 민감성
    √ 세포자멸사 및 세포 독성 유도
    √ 인산화효소(Kinases)들의 억제
    √ 항암 면역반응의 유도

전임상 연구에서도 mebendazole의 항암 효과가 입증되고 있다. 뇌종양의 치료에 사용되고 있는 vincristine과 함께 병용 치료제로서, 또는 대체할 수 있는 사용 가능성을 제시한 바 있고 [33], in vitro 연구들과 마찬가지로 신생혈관 형성이 억제된다거나 [34], pro-survival 경로 및 단백질 인산화효소의 활성화 및 발현 조절 및 다중-약물 내성 단백질 수송체의 조절, 항암 면역 반응을 자극하는 등 다양한 항암 효과가 밝혀져 왔다 [35-37]. 그리고 임상에서 cysplatin, temozolomide, anti-HER2 같은 다른 화학 요법제와 시너지 효과를 나타내서 anthracycline 이나 gemcitabine에 대한 기존의 화학 요법을 극복할 수 있을 것으로 예측된다 [38-40]. 또한, mebendazole이 암세포에서 방사선에 의한 DNA의 손상을 증가시킴으로써 방사선 감지제(sensitizer)로서 강력한 활성을 확인한 연구도 있었고 [41, 42], 실제 전이성 환자에게 항암제로서의 mebendazole의 효과를 보았던 임상 사례 보고서도 밝혀져 있다 [43, 44]. 따라서, 앞으로 mebendazole이 새로운 항암 치료의 요법으로서 큰 주목을 받는 만큼 추가적인 임상 적용에의 안전성 확보를 위한 많은 연구와 임상 시험도 이루어질 것이며, 임상에 상당히 이른 시일 내로 적용 가능할 것으로 기대를 받고 있다.

3. 결론

앞의 본론에서부터 암대사에 관한 연구 동향을 몇 가지 주요 주제에 따라 살펴보았다. 결론을 내리기에 앞서, 본론에서 언급한 주요 암대사 연구 분야에 대한 몇 가지 문제점 또는 한계점에 대하여 생각해보고 그에 대해 우리가 유념해야 할 사항에 대해 다음과 같이 고찰해 보았다.

<암 바이오마커>

암의 대사 바이오마커에 대한 연구는 최근 10년 동안 급부상한 분야이다. 실제 암 환자의 혈액 시료에서 직접적인 대사 바이오마커를 식별하는 것이 어려운 것은 분명하다. 그 이유로서 첫째는 전체 혈액 양에 비해 대사 바이오마커가 차지하는 비중이 작기 때문이며, 둘째는 종양이 신체의 나머지 부분에 비해 작은 데다가 혈액으로 새어 나오는 독특한 암대사 프로파일을 가지기 때문에, 마지막으로 셋째는 종양에서 유래한 특정 프로파일이 혈액 속에 섞여서 정상 세포에서 누출되는 동일한 대사 산물에 의해 쉽게 식별하기 어렵다는 문제점이 있다. 그리고 선천적인 면역 반응 또한 다양한 종양의 특이성을 더 특징짓기 힘들게 하는 요인이 될 수도 있다.

결과적으로, 지금까지 제시되어 온 바이오마커 중 많은 것들이 암대사 기전에 대하여 명확하게 입증된 바가 없기 때문에 바이오마커 연구만으로는 한계가 있다. 하지만 임상 시험에서 평가되고 있거나 혹은 현재 임상에서 사용되고 있는 대사 바이오마커 패널이 여전히 부족하기 때문에 바이오마커가 암대사 기전에 미치는 영향에 대한 연구가 요구되는 실정이다. 암 이외에 다른 질병에 대한 대사 바이오마커가 어떻게 개발되었는지를 참고하면, 새로운 바이오마커의 발굴에서 더 나아가 암대사에 영향을 주는 기전 또한 밝히는 데 도움이 될 것이다.

<암 면역치료>

최근에 성공적이고 강력한 암 치료의 기회로서 암 면역 요법이 제시되고 있다. 그러나 적대적인 종양 미세환경 하에서 항암 면역을 감소시키는 메커니즘에 대한 포괄적인 이해를 하는 것이 중요하다. 그리고 중요한 점은 종양 침투 림프구(tumor-infiltrating lymphocytes, TIL)가 immune check-point 뿐만 아니라 현재까지 밝혀진 그들의 기능을 약화시키는 광범위한 metabolic checkpoint들을 능가해야 한다는 한계가 있다 [23]. 사실 암세포는 영양소 섭취와 폐대사산물 생산을 상향 조절하고, 암세포의 면역 억제성을 회피하게 하거나 암세포의 성장을 촉진하게하는 면역억제성 종양 미세환경을 만듬으로써 면역세포 운명을 좌우한다. 하지만 최근 몇몇 연구들은 immune checkpoint 차단 (그림 1B)과 대사를 방해하는 물질을 함께 조합하는 접근을 시도하여 세포 대사의 조절을 더 효과적으로 할 수 있다고 제시하고 있다. 그러나 전신 독성과 같은 다른 수 많은 부작용을 예방하기 위해서는 특정 종양 부위만을 표적으로 삼는 데 주의를 기울여 연구되어야 할 것이다.

암대사가 암의 기본 원리로 여겨질 만큼 오래 전부터 연구된 분야이지만 현재에도 활발하게 연구되고 있으며 아직 밝혀져야 할 기전 및 원리도 여전히 많다는 것은 사실이다. 이제껏 연구된 소분야에서 더 나아가 새롭게 펼쳐질 암대사의 분야는 더욱 더 무한한 분야임이 틀림없다. 그러므로 우리는 암대사에 관한 연구를 할 때 한 분야에 그치지 않고 다양한 암대사 분야 또한 눈여겨 보아야 한다. 따라서, 앞서 살펴본 다양한 연구 동향들뿐만 아니라 앞으로도 계속 활발히 이루어질 무궁무진한 암대사에 관한 연구 동향을 연구에 참고한다면 결과적으로 암 정복이라는 궁극적인 목표에 한 걸음 더 다가갈 수 있을 것으로 기대된다.

4. 참고문헌

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김경화(2020). 암대사에 관한 연구동향. BRIC View 2020-T02. Available from https://www.ibric.org/myboard/read.php?Board=report&id=3402 (Jan 07, 2020)
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